GPR37

12月27日，中国科学技术大学/安徽医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“GPR37-enhanced ubiquitination of ATP1A1 inhibits tumor progression and radiation resistance in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，本研究中，GPR37 被确定为促进食管鳞状细胞癌（ESCC）放射增敏的关键因素。研究人员发现 GPR37 在 ESCC 中低表达，尤其是在对放疗有耐药的肿瘤中。从功能上看，GPR37 不仅能够克服 ESCC 的放疗耐药，还能抑制其增殖、迁移和侵袭。从机制上讲，GPR37 与 ATP1A1 蛋白相互作用，有效促进其泛素化诱导的降解，从而限制 AKT/mTOR 信号通路的激活。此外，GPR37 可通过外泌体转运至受体细胞，并抑制受体细胞的恶性行为。总体而言，这些研究结果表明，GPR37-ATP1A1 轴有可能成为治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗靶点，尤其是用于克服放射耐药。 12月27日，中国科学技术大学/安徽医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“GPR37-enhanced ubiquitination of ATP1A1 inhibits tumor progression and radiation resistance in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，本研究中，GPR37 被确定为促进食管鳞状细胞癌（ESCC）放射增敏的关键因素。研究人员发现 GPR37 在 ESCC 中低表达，尤其是在对放疗有耐药的肿瘤中。从功能上看，GPR37 不仅能够克服 ESCC 的放疗耐药，还能抑制其增殖、迁移和侵袭。从机制上讲，GPR37 与 ATP1A1 蛋白相互作用，有效促进其泛素化诱导的降解，从而限制 AKT/mTOR 信号通路的激活。此外，GPR37 可通过外泌体转运至受体细胞，并抑制受体细胞的恶性行为。 总体而言，这些研究结果表明，GPR37-ATP1A1 轴有可能成为治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗靶点，尤其是用于克服放射耐药。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07240-1#Sec34 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07240-1#Sec34 背景信息 背景信息 01 01 食管癌在全球癌症死亡率中排名第六，是世界上最常见的胃肠道癌症之一。它主要分为两种类型：食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），后者约占所有病例的 90%。通常，局部晚期 ESCC 采用放疗（RT）、放化疗（CRT）或新辅助 CRT 后手术治疗。因此，放疗在治疗方案中起着核心作用，尤其是对于那些无法或不愿接受手术的 ESCC 患者。然而，接受放疗的患者中多达 80% 因肿瘤复发或放射场内的远处转移而治疗失败。这种失败部分归因于存在放疗耐药细胞，无论是固有的还是由放疗诱导的。因此，放疗在 ESCC 患者中的疗效对其预后至关重要，这凸显了更深入地了解 ESCC 进展和放疗耐药的分子基础及靶点的必要性。 食管癌在全球癌症死亡率中排名第六，是世界上最常见的胃肠道癌症之一。它主要分为两种类型：食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），后者约占所有病例的 90%。通常，局部晚期 ESCC 采用放疗（RT）、放化疗（CRT）或新辅助 CRT 后手术治疗。因此，放疗在治疗方案中起着核心作用，尤其是对于那些无法或不愿接受手术的 ESCC 患者。然而，接受放疗的患者中多达 80% 因肿瘤复发或放射场内的远处转移而治疗失败。这种失败部分归因于存在放疗耐药细胞，无论是固有的还是由放疗诱导的。因此，放疗在 ESCC 患者中的疗效对其预后至关重要，这凸显了更深入地了解 ESCC 进展和放疗耐药的分子基础及靶点的必要性。 GPR37 属于 GPCRs家族，也被称为Pael-R。GPR37 在中枢神经系统中高度表达，迄今为止的大多数研究都集中在它与神经疾病的关系上，包括帕金森病、炎症、疼痛、自闭症和脑瘤。在肿瘤学领域，已有证据表明 GPR37 在某些类型肿瘤的恶性进展中发挥着关键作用。值得注意的是，它已被观察到能增强肺癌和结肠癌的增殖和转移。相反，在肝细胞癌和多发性骨髓瘤细胞黏附模型中，GPR37 的表达降低，其下调与这些肿瘤的进展和不良预后有关。因此，GPR37 的确切功能取决于肿瘤类型。尤其是，在之前的一项研究中，研究人员发现 GPR37 是在放疗耐药性衍生的食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞系中表达下调最显著的基因。然而，GPR37 的表达及其调控机制、确切的生物学功能，尤其是其在 ESCC 放疗耐药中的作用和机制仍不清楚。 GPR37 属于 GPCRs家族，也被称为Pael-R。GPR37 在中枢神经系统中高度表达，迄今为止的大多数研究都集中在它与神经疾病的关系上，包括帕金森病、炎症、疼痛、自闭症和脑瘤。在肿瘤学领域，已有证据表明 GPR37 在某些类型肿瘤的恶性进展中发挥着关键作用。值得注意的是，它已被观察到能增强肺癌和结肠癌的增殖和转移。相反，在肝细胞癌和多发性骨髓瘤细胞黏附模型中，GPR37 的表达降低，其下调与这些肿瘤的进展和不良预后有关。因此，GPR37 的确切功能取决于肿瘤类型。尤其是，在之前的一项研究中，研究人员发现 GPR37 是在放疗耐药性衍生的食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞系中表达下调最显著的基因。然而，GPR37 的表达及其调控机制、确切的生物学功能，尤其是其在 ESCC 放疗耐药中的作用和机制仍不清楚。 GPR37 抑制食管鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力 GPR37 抑制食管鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力 02 02 研究发现表明，GPR37 表达水平较低的 ESCC 组织可能会出现细胞增殖、侵袭和转移增加的情况。从功能上看，CCK-8 检测表明，GPR37 过表达的 KYSE150 细胞增殖显著减少，而 GPR37 敲低的 KYSE450 细胞增殖活性增加。伤口愈合实验显示，GPR37 过表达的 KYSE150 细胞的伤口愈合速度比对照细胞慢。与此一致的是，迁移实验表明，GPR37 过表达时细胞迁移减少。相反，GPR37 敲低增强了 KYSE450 细胞的迁移能力。此外，GPR37 还显著降低了 ESCC 细胞的侵袭能力，这一点通过侵袭实验得到了证实。另外，研究人员的观察还表明，在 GPR37 过表达的情况下，E-钙黏蛋白的蛋白表达显著上升，而 N-钙黏蛋白的表达则有所下降。此外，GPR37 还显著抑制了驱动上皮间质转化（EMT）的关键转录因子 Slug 的表达。这表明 GPR37 能够抑制 EMT，从而抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）的细胞迁移和侵袭。 研究发现表明，GPR37 表达水平较低的 ESCC 组织可能会出现细胞增殖、侵袭和转移增加的情况。从功能上看，CCK-8 检测表明，GPR37 过表达的 KYSE150 细胞增殖显著减少，而 GPR37 敲低的 KYSE450 细胞增殖活性增加。伤口愈合实验显示，GPR37 过表达的 KYSE150 细胞的伤口愈合速度比对照细胞慢。与此一致的是，迁移实验表明，GPR37 过表达时细胞迁移减少。相反，GPR37 敲低增强了 KYSE450 细胞的迁移能力。此外，GPR37 还显著降低了 ESCC 细胞的侵袭能力，这一点通过侵袭实验得到了证实。另外，研究人员的观察还表明，在 GPR37 过表达的情况下，E-钙黏蛋白的蛋白表达显著上升，而 N-钙黏蛋白的表达则有所下降。此外，GPR37 还显著抑制了驱动上皮间质转化（EMT）的关键转录因子 Slug 的表达。这表明 GPR37 能够抑制 EMT，从而抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）的细胞迁移和侵袭。 图1：GPR37 过表达和敲低对食管鳞状细胞癌增殖、迁移和侵袭的影响 图1：GPR37 过表达和敲低对食管鳞状细胞癌增殖、迁移和侵袭的影响 随后，为了评估 GPR37 对食管鳞状细胞癌（ESCC）体内转移的影响，研究人员采用了肺转移模型。研究人员将 10 只 Balb/c 裸鼠随机分为两组，每组 5 只，一组接受 KYSE150 细胞尾静脉注射，另一组接受过表达 GPR37 的 KYSE150 细胞尾静脉注射。九周后，研究人员对可见的肺转移结节进行了计数和分析。图 1H、I 中的数据表明，接受过表达 GPR37 的 KYSE150 细胞的裸鼠肺部转移结节数量显著减少。对肺转移病灶进行苏木精 - 伊红（H&E）染色进一步证实了这些发现。 随后，为了评估 GPR37 对食管鳞状细胞癌（ESCC）体内转移的影响，研究人员采用了肺转移模型。研究人员将 10 只 Balb/c 裸鼠随机分为两组，每组 5 只，一组接受 KYSE150 细胞尾静脉注射，另一组接受过表达 GPR37 的 KYSE150 细胞尾静脉注射。九周后，研究人员对可见的肺转移结节进行了计数和分析。图 1H、I 中的数据表明，接受过表达 GPR37 的 KYSE150 细胞的裸鼠肺部转移结节数量显著减少。对肺转移病灶进行苏木精 - 伊红（H&E）染色进一步证实了这些发现。 总之，证据表明 GPR37 是食管鳞状细胞癌细胞进展的抑制因子。 总之，证据表明 GPR37 是食管鳞状细胞癌细胞进展的抑制因子。 外泌体 GPR37 能够影响食管鳞状细胞癌细胞的行为和放射敏感性 外泌体 GPR37 能够影响食管鳞状细胞癌细胞的行为和放射敏感性 03 03 体内实验表明Exo-GPR37也能抑制食管鳞癌的增殖。划痕实验、迁移实验和凋亡实验表明，Exo-GPR37分别抑制食管鳞癌细胞的迁移、侵袭和增强其放射敏感性。蛋白质免疫印迹实验结果显示，Exo-GPR37通过AKT/mTOR信号通路对ESCC细胞发挥作用。研究人员将PKH26标记的外泌体与HEEC细胞进行共培养实验。研究结果表明，HEEC细胞对外泌体的内化效率明显低于ESCC细胞。研究人员还评估了放疗后HEEC的凋亡比例。这些发现表明，GPR37通过外泌体介导调节受体细胞内的蛋白水平，而外泌体又有可能调节肿瘤表型。这一见解表明，增强外泌体的治疗潜力可能是提高ESCC治疗疗效的可行策略。 体内实验表明Exo-GPR37也能抑制食管鳞癌的增殖。划痕实验、迁移实验和凋亡实验表明，Exo-GPR37分别抑制食管鳞癌细胞的迁移、侵袭和增强其放射敏感性。蛋白质免疫印迹实验结果显示，Exo-GPR37通过AKT/mTOR信号通路对ESCC细胞发挥作用。研究人员将PKH26标记的外泌体与HEEC细胞进行共培养实验。研究结果表明，HEEC细胞对外泌体的内化效率明显低于ESCC细胞。研究人员还评估了放疗后HEEC的凋亡比例。这些发现表明，GPR37通过外泌体介导调节受体细胞内的蛋白水平，而外泌体又有可能调节肿瘤表型。这一见解表明，增强外泌体的治疗潜力可能是提高ESCC治疗疗效的可行策略。 结论 结论 04 04 本研究证明，GPR37 能够抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞的增殖、转移和放射耐药。GPR37 水平可作为 ESCC 细胞增殖和转移行为的生物学指标，以及导致放射耐药的关键基因。它是 ESCC 临床治疗中一个很有前景的重要分子靶点。（转化医学网360zhyx.com） 本研究证明，GPR37 能够抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞的增殖、转移和放射耐药。GPR37 水平可作为 ESCC 细胞增殖和转移行为的生物学指标，以及导致放射耐药的关键基因。它是 ESCC 临床治疗中一个很有前景的重要分子靶点。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07240-1#Sec34 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07240-1#Sec34 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

The 2023 SITC Congress kicked off with a groundbreaking report on the latest clinical results of ENB-003, establishing a solid foundation for future research. ENB-003's R&D ProgressENB-003 is a small molecule drug developed by ENB Therapeutics, Inc. The drug targets the ETB, or endothelin B receptor, which is involved in various physiological processes. In terms of therapeutic areas, ENB-003 shows potential in treating a wide range of diseases. These include neoplasms (abnormal growth of cells), digestive system disorders, endocrinology and metabolic diseases, skin and musculoskeletal diseases, urogenital diseases, and nervous system diseases. This broad spectrum of therapeutic areas sggests that ENB-003 may have a versatile mechanism of action or multiple targets.  According to the Patsnap Synapse, ENB-003 is currently in Phase 2 of clinical trials. And the clinical trial areas for ENB-003 are primarily in the United States and Australia. The key indication is Ovarian Cancer. Detailed Clinical Result of ENB-003The non-randomized, single group assignment, open-labeled clinical trial (NCT04205227) was aimed to investigate the safety and efficacy of ENB-003 in combination with pembrolizumab in solid tumors refractory to standard of care therapies including ovarian cancer.  In this study, the Part 1 3+3 dose escalation enrolled 46 subjects and included 6 escalating doses of ENB-003 (ranging from 150ug-2000ug) in combination with a fixed dose of pembrolizumab (200mg). Pembrolizumab was administered once every 21-day cycle. ENB-003 was administered IV as a single agent during a 1-week monotherapy run-in, followed by combination therapy with pembrolizumab. ENB-003 was administered 3x per week for a total of 6 doses in odd numbered cycles for the first 5 cohorts and administered every cycle for the last and 6th cohort. The primary objective of Part 1 was to assess safety and tolerability, secondary objectives included PFS, OS and ORR by RECIST 1.1, iRECIST. Exploratory objectives are to examine biomarkers/pharmacodynamics.  The result showed that no DLTs were observed across 6 dosing cohorts. The most common treatment emergent adverse events irrespective of grade or causality included fatigue (28.2%), constipation (26.1%), abdominal pain (26.1%), nausea (23.9%), anemia 17.4%, diarrhea (17.4%). Serious adverse events, grade 3 and above considered possibly related to pembrolizumab and/or ENB-003 include fatigue (n=4), diarrhea (n=3), dyspnea (n=3) constipation (n=2), rash (n=2). The DCR across all cohorts irrespective of ETBR status was 33% (2 PR, 8 SD, 20 PD). For microsatellite stable (MSS) platinum refractory/resistant ovarian cancer (OC) there was a 40% ORR and an 80% DCR across all cohorts (2 PR, 2 SD, 1 PD) with a trend for durable responses at higher doses of ENB-003. Responses included a 95% PR of 12-month duration in a primary platinum refractory MSS OC patient. It can be concluded that MSS OC patients historically demonstrate poor response to single agent anti-PD1.ETBR blockade with ENB-003 may expand the therapeutic benefit to patients who are refractory or resistant to anti-PD1 therapy. How to Easily View the Clinical Results Using Synapse Database?If you want to know the other clinical results of popular conferences, please lick on the “Clinical Results” on the homepage of Patsnap Synapse, which provides multi-dimensional screening and filtering of drugs, indications, targets, companies, result evaluation, release date, popular conferences, etc. to help you quickly locate the data you need.  Select the clinical meeting you are interested in, such as ESMO. In the results, you can quickly locate the data you want to view by indication, phase and drug name.  A single result clearly shows important information such as registration number, phase, indication, Sponsor/Collaborator, biomarker, Trial number, dosing regimen and more.  If you would like to view more information about this result, you can go to the result detail page by clicking on the title.  Above the headings, we provide the original source of the outcome data. The basic information is supplemented with more information beyond the list, such as company, study. design, etc.  In the important Outcome Measures section, we provide both list and flowchart forms, which are convenient for you to overview the comparison group information and core indicator data.  Finally, if you need to download these results, you can conveniently check the check boxes on the left side of the list, or directly click the "Export" button to download the data for personalized analysis and file sharing. Click on the image below to embark on a brand new journey of drug discovery!

WILLOWBROOK, Ill., Aug. 29, 2022 (GLOBE NEWSWIRE) -- Pharmazz, Inc. (“Pharmazz”), a biopharmaceutical company focused on developing and commercializing novel therapeutics to treat patients in critical care, today announced the clearance of an Investigational New Drug (IND) application by the India Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) to conduct a Phase II clinical trial of sovateltide in hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) in neonates. Sovateltide is the Company’s endothelin-B receptor agonist that increases blood flow, shows anti-apoptotic activity, protects neural mitochondria, and produces neurovascular remodeling. Sovateltide is currently undergoing marketing authorization review by CDSCO to treat acute cerebral ischemic stroke. “HIE is a devastating complication of birth that can lead to serious disability or death in a significant percentage of neonates who suffer from it,” said Anil Gulati, M.D., founder, Chief Executive Officer, and Chairman of the Board of Pharmazz. “Brain damage in HIE is caused by acute hypoxia, oxidative stress, and persistent inflammation. Endothelin-B receptor agonism is neuroprotective and neurorestorative by directly addressing and countering these pathological processes. This activity has been demonstrated with sovateltide in an animal model for HIE. Improved neurological outcomes demonstrated in our pivotal trial of sovateltide in acute ischemic stroke in humans, an acute condition with underlying pathologic mechanisms similar to HIE, also suggest that it could improve the outcomes of newborns who suffer from HIE. The initiation of Phase II of this trial, which we expect to occur in October 2022, is another example of our commitment to patients in critical medical conditions.” The Phase II trial is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study that will enroll 40 neonates with birth asphyxia to assess the efficacy and safety of sovateltide for treating HIE. Subjects will receive either three intravenous doses of sovateltide, 0.3 ug/kg on days 1, 3, and 6, or a placebo. The primary endpoint of this trial is the percentage of patients with death or moderate to severe disability, a composite measure of death or moderate/severe disability at 24 months. In addition, several secondary efficacy and safety endpoints will also be measured. More information on the clinical trial can be found at NCT05514340. About Pharmazz, Inc. Pharmazz, Inc. is a privately held company engaged in developing novel products in critical care medicine. Additional information may be found on the Company’s website, www.pharmazz.com.