LSF

DRUGAI疾病发生和进展的特异性研究中，识别调控转录因子（TRs）仍具有挑战性，这些因子通过调控元件和表观基因组信号控制基因表达。大规模多组学表观基因组数据的引入，为解析调控元件及其调控因子的复杂模式提供了可能。研究人员在此提出TRAPT，一个多模态深度学习框架，可通过学习和整合靶基因的顺式调控元件及全基因组结合位点的调控潜能，推断转录因子的活性。在570个与TR相关的数据集上，TRAPT在预测转录因子，尤其是协同因子和染色质调控因子方面优于现有方法。此外，该方法成功识别出与疾病、遗传变异、细胞命运决策及组织相关的关键转录因子，展现了基于表观组数据识别TRs的全新视角。基因表达调控由多种上游转录调控因子（TRs）共同驱动，包括转录因子（TFs）、协同因子（TcoFs）和染色质调控因子（CRs），它们介导启动子与远端增强子的信号传递。异常的基因表达常与疾病发生密切相关，因此识别关键调控因子对于理解疾病机制至关重要。随着 ChIP-seq 和 ATAC-seq 等技术的发展，顺式与反式调控图谱得以清晰描绘。TRs 在染色质开放性和组蛋白修饰等表观信息的共同作用下，展现出细胞特异性的调控活性。此外，大量研究表明 TFs 可通过结合启动子或增强子等顺式调控序列，调节靶基因表达。鉴于基因调控机制的复杂性，研究人员亟需利用大规模表观基因组数据，全面捕捉基因上游的协同调控特征，以提升 TRs 的预测能力。高通量测序技术的快速发展使 ATAC-seq、DNase-seq 和 ChIP-seq 等数据迅速积累。然而，不同来源的数据存在噪声干扰、批次效应及冗余等问题，增加了整合与表示学习的难度。目前已有多种方法尝试通过功能基因集推断上游 TRs，如 Enrichr、ChEA3、Lisa 等，但这些方法大多基于统计富集分析，未能充分利用顺式调控元件（CREs）的详细信息。而CREs是 TF 功能的核心，缺乏这部分信息将限制调控因子的准确预测。一些方法虽引入 CRE 数据，但仅局限于与输入基因集相关的区域，无法覆盖全基因组调控图谱。此外，TRs 往往倾向于结合在活跃染色质区域，表现出结合偏好（TRBP），这类偏好尚未被现有方法充分建模。更重要的是，当前大多数方法仅限于通过基因集推断上游调控因子，缺乏对其全基因组结合位点的推理能力，因此急需能够全面整合CRE与结合位点的预测框架。多组学表观数据的整合也存在诸多挑战，例如跨模态干扰与非线性关系。现有方法多基于传统回归模型，未能有效处理跨模态间的复杂关系。深度学习技术在多个生物学任务中已展现出强大表现，其关键在于高质量数据的采集与建模。研究人员此前构建了多个表观调控数据库，如 TcoFBase、CRdb、TFTG、SEdb 和 ATACdb，系统汇聚了大量 TRs、增强子与染色质开放性信息，构建了当前最全面的表观特征资源库。结合这些数据资源与先进深度学习方法，为深入解析表观调控网络提供了前所未有的可能。本研究中，研究人员提出了一个数据驱动的深度学习框架——TRAPT，融合多阶段学习结构，通过知识蒸馏和图卷积神经网络整合表观特征，联合建模靶基因的顺式调控元件信号与全基因组结合位点，优化 TR 活性表示，并识别上下文特异的关键调控因子。在570个 TR 敲除数据集上进行评估，TRAPT 在预测 TFs、TcoFs 和 CRs 方面均优于现有方法。进一步，TRAPT 成功识别出阿尔茨海默病中的关键因子（如 REST），并在细胞发育与组织数据中准确预测了控制细胞命运与组织特异性的调控因子。结果TRAPT 方法概述TRAPT 是一个整合多组学信息的预测框架，旨在根据输入的感兴趣基因集推断转录调控因子（TRs）的活性。简而言之，该模型以基因集为输入，输出每个TR的活性评分。TRAPT 采用多阶段融合策略，分别处理来自全基因组结合位点的下游调控潜能（D-RP）以及源自顺式调控元件的上游调控潜能（U-RP），从而解决TR结合偏好（TRBP）和顺式调控信息缺失（ICCP）的问题。TRAPT 的流程主要包括四个步骤：计算表观调控潜能（Epi-RP）与转录因子调控潜能（TR-RP）：研究人员收集了超过 20,000 份表观基因组数据，包括 ATAC-seq、H3K27ac 和 TR ChIP-seq 数据，并进行预处理后，计算每个基因的调控潜能。通过对表观组数据统一加权衰减，并对TRs采用上下文特异的衰减策略，分别得到 Epi-RP 和 TR-RP，用于后续建模。预测 TR 的下游调控潜能（D-RP）：该步骤旨在将 Epi-RP 与 TR-RP 融合，构建 TR 与表观样本之间的异构网络（ERN）。研究人员采用 k 近邻算法建立网络，并使用条件变分自编码器（CVAE）与图变分自编码器（VGAE）构建的知识蒸馏模型（D-RP模型）进行优化。教师模型学习多模态嵌入，学生模型学习统一、低噪声表示。该机制提升了模型对跨模态数据的鲁棒性，输出为 D-RP 矩阵。预测查询基因集的上游调控潜能（U-RP）：研究人员设计了另一个知识蒸馏模型（U-RP模型），以Epi-RP和输入基因集为基础，选出关键的表观组样本并推断其调控作用。学生模型在教师模型提供的“软标签”指导下，通过稀疏组套索（SGL）方法引入组内与组间稀疏性，实现对非冗余、非线性组合样本的精准筛选。输出为U-RP向量，包含与查询基因相关的染色质开放性（ATAC）与活性状态（H3K27ac）信息。整合 D-RP 和 U-RP 推断 TR 活性：将归一化后的 TR-RP 和 D-RP 矩阵逐元素相加，再与 U-RP 向量逐元素相乘，获得整合调控潜能（I-RP）。随后，使用 ROC 曲线下面积（AUC）衡量 TR 与基因集的相关性，并合并两种路径得到最终的 TR 活性评分。综上，TRAPT 融合了 TR 的全基因组结合潜能与靶基因顺式调控潜能，能够在上下文特异的基础上，高效识别调控输入基因集的关键 TRs。TRAPT 在基准数据集上表现优越研究人员采用“目标TR排序分数”作为主要评估指标，衡量算法根据基因集预测对应调控因子排名的能力。例如，在 GATA6 敲除实验中，若GATA6本身的排名靠前，则说明预测性能较好。为全面评估TRAPT，研究人员整合了来自 KnockTF 数据库的570个转录因子敲除/敲低数据集，经过质量控制和差异表达分析，从每个RNA-seq数据集中筛选出上调与下调基因，作为TRAPT的输入，并对预测结果中的目标TR排名进行评估。研究人员将 TRAPT 与多个主流方法进行了比较，包括以基因集为输入的 Lisa、BART、i-cisTarget 及富集分析方法 ChEA3。评估标准包括命中前10或前N个目标TR的数量，以及整体TR识别表现。结果显示，TRAPT 在识别前10个TR方面比表现第二好的方法（Lisa）高出13%；相较 i-cisTarget 的提升更超过200%。TRAPT 的 AUC 达到 0.643，明显优于其他方法；其平均倒数排名（MRR）为 0.067，也分别比 Lisa 和 BART 提高了18% 和 76%。这些结果表明 TRAPT 在预测 TR 活性方面具备显著优势。不同于以往方法主要集中在 TF 的预测，TRAPT 引入高质量的转录协同因子（TcoFs）与染色质调控因子（CRs）数据，使得其具备更全面的调控因子预测能力。在 TF、TcoF 与 CR 三类子集中，TRAPT 均展现出领先性能。特别是在 TcoF 与 CR 的预测中，Lisa 的表现显著下降，而 TRAPT 仍保持优异结果，说明其在多类调控因子预测上的全面性得益于多阶段融合策略与丰富的数据支持。为了验证 TRAPT 的优势并非仅因数据覆盖度更高，研究人员将 Lisa 和 BART 与 TRAPT 一同使用 Cistrome 数据库的背景数据，并以 KnockTF 数据集为标准重新评估。结果显示，即便在相同背景数据下，TRAPT 的整体表现仍优于 Lisa（提升 30%）和 BART（提升 85.7%）。进一步评估显示，TRAPT 在 TF、CR 与 TcoF 三个类别中的AUC均高于对比方法，其中对 CR 的预测性能甚至比 Lisa 高出 198.4%。此外，研究人员还比较了不同蛋白家族在不同类型数据（如 TR 敲除数据 vs. TR 结合数据）下的预测表现，发现部分家族（如 CP2、RXR-like）在敲除数据上表现更佳，而其他家族（如 zf-C2H2、IRF、THR-like）在结合数据中效果更好。这可能源于转录因子敲除后引发的二级转录调控效应。最后，针对大规模数据整合可能带来的运算时间问题，研究人员比较了 TRAPT 与 Lisa、BART 的运行时间。结果显示，TRAPT 不仅性能优越，还具有更快的运行效率，尤其在单个TR活性预测任务中显著快于其他方法。多阶段融合策略显著提升转录调控因子预测性能为验证多阶段融合策略对 TR 预测的提升效果，研究人员进行了系统的消融实验。TRAPT 中的 U-RP 模型用于模拟靶基因顺式调控元件的调控潜能，捕捉其上下文特异性的表观状态。当移除该模块时，整体性能显著下降，说明其有效表征了输入基因的表观调控特征。D-RP 模型则预测TR在不同条件下对基因组的结合偏好，考虑了调控元件的活性。去除该模块同样导致性能下降，进一步表明结合元件活性对于TR功能建模具有重要意义。此外，研究人员还通过计算TR与远端增强子结合比例，构建了特异性调控潜能模型。去除该TR特异性建模也导致性能下降，显示其对识别不同调控模式具有重要作用。TRAPT 融合多种表观组学特征以预测最终的TR活性。对不同模块性能的深入分析发现，TRAPT-H3K27ac 模型对上调基因集预测更优，而TRAPT-ATAC 模型则更适合下调基因集。当移除所有表观模块，仅保留启动子区域模型时，预测性能显著下降。进一步逐步移除表观模块，整体性能也持续下降，表明TRAPT在多模态特征融合方面具有良好稳定性。知识蒸馏机制在TRAPT中也发挥了重要作用。相比未使用知识蒸馏的模型（NKD），使用蒸馏策略（KD）在 KnockTF 数据集上提升了5.4%，在 Lisa 数据集上提升了7.9%。在top-10 TR预测任务中，KD模型的AUC高出8个百分点，表现显著优于NKD。模型在训练与验证集上的损失值快速下降，且蒸馏策略下 D-RP 学生模型收敛更快、准确率更高，表明知识蒸馏提升了模型稳定性且未引入过拟合。在 D-RP 模型中，研究人员利用 kNN 算法构建TR与表观组学样本之间的连接网络，并以连接恢复任务评估其预测能力。实验结果显示，在验证集中，教师与学生网络的损失值迅速下降，最终在测试集上分别达到 auROC 0.81 与 auPRC 0.84 的表现。即便在最多屏蔽15%边的情况下，模型恢复能力依然稳定，AP 值保持在0.8以上，表明其对缺失连接具有良好的鲁棒性。U-RP 模型的目标是基于基因集与 Epi-RP 矩阵预测顺式调控图谱。训练过程中，其损失值也稳定下降。为解决冗余样本筛选问题，研究人员分析了在不同数量样本下的性能变化。当特征数达到10时，性能提升趋于平稳，与已有研究一致。最后，研究人员比较了TRAPT在预测上调与下调基因集时的表现，发现其对下调基因集的预测更为准确。这一现象也支持了激活因子多于抑制因子的生物学观察。多数 TR 仅具有单一功能，部分如 CTCF、NANOG、FOXA1、ESR1 则同时具有激活与抑制作用。综上，TRAPT 能够准确识别激活型、抑制型及双功能调控因子。TRAPT 在 ESR1 敲低实验中准确识别关键转录调控因子ESR1 是乳腺癌 ER 阳性亚型中的关键转录因子，调控多种与疾病风险相关的下游基因表达。为验证 TRAPT 在疾病背景下识别关键 TRs 的能力，研究人员将其应用于 MCF7 ER+ 乳腺癌细胞中 siRNA 敲低 ESR1 后得到的差异表达基因集。TRAPT 准确预测到 ESR1 在下调基因集中排名第1，上调基因集中排名第17，反映出其在乳腺癌中兼具激活与抑制功能。TRAPT 还识别出与 ESR1 密切相关的多个转录因子、协同因子与染色质调控因子，包括 FOXA1、EP300 和 MED1。其中，GATA3 是哺乳腺细胞命运的重要调控因子，FOXA1 通过调节染色质可及性影响乳腺癌发生发展，EP300 可乙酰化 ESR1，增强其靶基因表达。此外，从 STRING 数据库得到的这些高排名 TRs 之间具有频繁的相互作用；TCGA 和 GTEx 数据的共表达分析也显示 GATA3、FOXA1 和 ESR1 三者之间具有显著相关性，进一步验证了 TRAPT 的准确性。研究人员还分析了 D-RP 分数对 TR 活性的刻画能力。将 ESR1 及其相关 TR 的 D-RP 分数分别作用于目标基因与背景基因集，结果显示其在目标基因集中显著更高（如 ESR1 在 ATAC 和 H3K27ac 模块下的 p 值分别为 3.3e-38 和 8.6e-34）。随着预测排名下降，TR 的重要性逐渐减弱，而排名最末的 HDGF 表现出明显较低的调控潜能，说明 D-RP 能有效区分关键 TR 与非关键 TR。此外，研究人员构建了高低 I-RP 分数的 TR 活性曲线，发现高分组的 TRs 对基因集的信号更强，进一步支持 TRAPT 的预测准确性。考虑到 ESR1 可结合远端增强子（如 ERSE），TRAPT 利用其专属的调控潜能模型对远端调控进行建模。研究人员将增强子分为近端与远端两类，发现预测出的 TR 更倾向于在目标基因附近的增强子区域中结合，而非背景区域。GATA3 和 FOXA1 明显偏好近端区域，ESR1 与 EP300 则未表现出显著偏好。最后，研究人员可视化了 ESR1、GATA3、FOXA1、EP300 和 HDGF 附近的差异表达基因轨迹，发现前四者在目标区域均表现出明显的结合峰，而 HDGF 则缺乏这种特征。这一系列结果进一步验证了 TRAPT 在预测 TF、协同因子及染色质调控因子方面的可靠性和解释力。预测阿尔茨海默病相关的关键调控因子转录因子（TF）结合位点上的遗传变异可能改变其结合能力，进而影响基因表达和细胞功能。为验证 TRAPT 在疾病研究中的适用性，研究人员将其应用于阿尔茨海默病（AD）GWAS 后分析。研究人员利用 MAGMA 工具从 GWAS 汇总数据中获得 AD 相关基因集作为 TRAPT 的输入，并结合细致的精细定位与结合位点共定位分析，识别出一系列被致病变异影响的关键 TRs。在欧洲人群 GWAS 数据的基础上，TRAPT 所预测的前 25 个 TRs 中，有 68.2% 的结合 SNP 来自 AD 因果变异（p = 2.5e-12），而排名后 25 个 TR 的比例显著更低，表明排名越高的 TR 越可能与 AD 密切相关。进一步分析发现，TRAPT 排名前列的 TRs（如 SPI1、RELA、REST）在致病变异上的结合强度高于背景变异。例如，SPI1 与 71 个致病变异发生交集，远高于背景（p = 3.6e-4）。GSEA 统计检验也证实前列 TRs 与因果位点显著富集。通过 FINEMAP 打分和功能注释，研究人员发现 rs10119 为评分最高的 AD 相关变异，与 APOE、TOMM40 和 APOC1 等关键基因相邻，且被多个预测的 TR 所结合（如 REST）。rs10119 位于染色质环结构的关键节点，多个已知 AD 相关的 TR（SPI1、STAT1、HDAC2 等）都在其上下游区域结合，进一步强化了其功能重要性。此外，在 AD 相关的 H3K27ac ChIP-seq 数据中，TRAPT 所选样本的调控区域与 rs10119 高度重叠，说明模型即便不依赖 AD 特异的表观数据，也能选择出具有相似信号的替代样本。识别驱动细胞命运和组织特异性的关键调控因子转录调控因子在细胞命运决定、分化过程和组织特性维持中起关键作用。研究人员进一步将 TRAPT 应用于单细胞转录组数据，以识别血液细胞分化路径中的驱动因子。在人类造血干细胞 scRNA-seq 数据中，TRAPT 成功识别了 42 个潜在关键 TR，其中 29 个已知与造血发育密切相关，10 个在不同分化亚群中呈现显著差异表达。此外，部分 TRs 出现在多个谱系中（如 EP300、SMAD1、SPI1、TAL1），另一些如 STAT4 和 TCF4 则特异性分布于 NK 和 pDC 谱系，具有已知的调控功能。在另一个人类胚胎干细胞数据集中，TRAPT 同样成功识别出 GATA3、TFAP2A、GATA2 等在滋养层细胞中活性增强的 TRs，以及 GATA6、SMAD2 和 EOMES 等在内胚层细胞中活跃的 TRs，这些结果均与既往研究一致。对 GTEx 项目中30种正常人组织的 RNA-seq 数据分析中，TRAPT 利用每个组织的差异表达基因成功预测出特异性调控因子。例如，心脏组织中识别出 MED1、TBX5、GATA4；前列腺中识别出 AR、FOXA1、HOXB13；而乳腺与脂肪组织共享了 PPARG 和 CEBPA。在对预测结果进行层次聚类时，乳腺与脂肪组织、女性生殖系统相关组织（如子宫、卵巢、宫颈）因细胞组成相似而聚类在一起，进一步验证了模型的生物学合理性。讨论转录调控因子（TRs）在调控基因表达、维持细胞稳态和引导发育过程中起着核心作用。TR 介导的转录程序通常具有独特的表观基因组图谱，并在细胞状态变化与疾病发生中充当“开关”。然而，当前针对特定基因集（如差异表达基因、单细胞标记基因）准确预测其上游TR仍面临挑战，主要受限于缺乏覆盖多样细胞类型的TR表观数据。为解决这一问题，研究人员提出了深度学习框架 TRAPT，通过双阶段知识蒸馏提取调控元件的活性表示，整合超过 20,000 个大规模表观基因组样本与全面的TR背景知识库，精准预测上下文依赖的关键TR。在570个TR敲除/敲低数据集上，TRAPT 相较 Lisa、BART、i-cisTarget、ChEA3 等主流方法表现出显著性能提升，成功识别出与疾病、遗传变异、细胞命运与组织特异性密切相关的核心TRs。当前TR预测方法主要分为两类：一类是基于基因集富集分析的方法，如 Enrichr、TFEA.ChIP、ChEA3 和 MAGIC，依赖统计检验评估TR的重要性，但无法模拟TR与顺式元件的真实结合；另一类如 i-cisTarget、BART 和 Lisa，通过模拟TR结合预测活性，但未能充分考虑TR的结合偏好。而 TRAPT 则提出第三种路径，融合基因集的顺式调控特征与 TR 的全基因组结合潜能，通过多阶段融合策略显著提升预测性能。TRAPT 的优势包括：融合式策略解决信息覆盖不全与结合偏好问题：多阶段建模同时考虑上下游调控潜能，填补以往方法中顺式图谱覆盖不全与TR结合偏好未建模的空白；双阶段知识蒸馏增强模型鲁棒性：在 D-RP 阶段引入图变分自编码器（VGAE）与条件变分自编码器（CVAE）作为教师网络，缓解分布不一致问题；在 U-RP 阶段，蒸馏引导学生网络选取最优表观样本，提高数据整合能力；图模型优化全基因组调控潜能预测：尤其适用于样本量有限的数据集，补全表观调控网络中的缺失连接，提高泛化能力。消融实验表明，去除 D-RP、U-RP 或蒸馏机制均显著降低模型性能，验证这些模块的关键作用。同时，在连接预测任务中，D-RP 模型在多种掩码比例下表现稳定，展示出对缺失扰动的鲁棒性。应用层面，TRAPT 成功识别了 ESR1 敲除实验中的 ESR1 及其相关的协同因子 EP300、FOXA1；在阿尔茨海默病研究中，TRAPT 能捕捉到如 SPI1、RELA、REST 等高可信TR与GWAS致病位点（如 rs10119）的共定位；在人类造血干细胞、胚胎干细胞及 GTEx 组织样本中，准确预测出与细胞命运（如 GATA3、STAT4、TCF4）和组织特异性（如 MED1、GATA4、AR）相关的关键TRs。所有结果均从多个角度验证了 TRAPT 在多类任务中的稳定性与通用性。值得注意的是，尽管 TRAPT 整合了 17,227 个TR、1,329 份 ATAC-seq 与 1,465 份 H3K27ac 数据，但部分 TR 仍缺乏对应的表观样本，可能影响模型精度。同时，不同 TR 之间的协同或拮抗机制（如转录因子与协同因子之间的相互作用、染色质调控因子的辅助调控）在目前版本中尚未完全建模。未来可引入基因调控网络与因果推理策略，更系统地模拟调控层级间的复杂交互。整理 | WJM 参考资料Zhang, G., Song, C., Yin, M. et al. TRAPT: a multi-stage fused deep learning framework for predicting transcriptional regulators based on large-scale epigenomic data. Nat Commun 16, 3611 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58921-0

点击蓝字 关注我们 编者按 钇90树脂微球选择性内放射治疗（Y90-SIRT）在原发性肝癌或转移性肝癌的应用日渐广泛。高能量β射线的穿透范围平均仅为2.5 mm，从而将其放射效果限制在肿瘤部位。然而，Y90微球的异常分布可能导致放射性胃肠炎、胃肠道溃疡、胆囊炎、放射性肺炎、放射性肝病等。美国肝病研究学会（AASLD）回顾了1990年至2016年期间发表的文献，并制定了相应指导意见。《国际肝病》特邀中国大陆首位Y90督导医师——清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心张琳教授对此进行盘点，以期为Y90-SIRT治疗过程中的安全性管理提供指导。 放射性肺炎 放射性肺炎是钇90治疗术后的一种少见并发症，可于SIRT后1-6个月发生，临床特征为限制性通气功能障碍和双侧肺放射性炎症，通常伴有劳力性呼吸困难和干咳。微球会通过肿瘤或肝硬化肝脏异常交通的肝静脉血管进入肺部。在Mapping过程中，于靶血管内注射锝-99m聚合白蛋白（MAA），并根据沉积在肺组织的MAA分数计算肺分流（LSF）。当LSF超过10%则具有放射性肺炎风险，当LSF超过20%则风险很高，不建议在SIRT后6个月内对肺部予以放疗。 若LSF超过10%，建议放射性树脂微球减量20%；若LSF超过15%，则减量40%；若LSF超过20%，则禁用SIRT。经验性数据确定了肺部30Gy的放疗上限，据此可防止放射性肺炎并发症。然而目前并无可靠方法评估到达肺部的辐射剂量，对SIRT导致肺损伤的概率分析较为欠缺，剂量学模型也不考虑功能性肺容积。在药物预防方面，暂无药物显示预防的积极作用。临床中需要关注LSF的重要性，较低的放疗剂量也会降低疗效。若患者LSF超过15%，则强烈建议更换可选方案或暂缓使用，而非降低Y90剂量。 若在SIRT后观察到肺较高的异常摄取，则建议检测血氧饱和度或每1-2周予以6分钟步行测试，在出现血氧饱和度下降或呼吸困难时予以胸部CT检查。任何LSF＞10%的患者在SIRT后3个月内出现呼吸困难也应予以胸部CT检查。若观察到特征性的双侧对称性、界限不清的斑片状浑浊或毛玻璃样结节，相对外周/肺门不受累，且可排除感染性或心脏性原因或药物性因素，则应开始治疗。虽然目前暂无证据支持，但一般建议选择类固醇类作为主要治疗药物。对患者予以至少2周的类固醇治疗，再缓慢减量，可以基于经验适当吸氧或加用己酮可可碱。 表1. 放射性肺炎的预防、诊断减产和治疗专家建议 预防 检查 治疗 LSF＞10%，减量20% LSF＞15%，减量40% LSF＞20%，禁用 若SIRT后2个月内出现低血氧、咳嗽或呼吸困难，特别是MAA显示LSF＞10%，则予以胸部CT 经验性使用类固醇（甲泼尼龙 500 mg iv bid或泼尼松龙 60 mg po，缓慢停药） 基于MAA扫描确定肺组织放射剂量上限为30Gy（树脂或玻璃微球） 限制性肺功能测试以确定限制模式以及一氧化碳弥散能力水平改变 根据临床需要吸氧 LSF＞15%，强烈建议采用替代疗法 基于诊断确定选择支气管肺泡灌洗和/或经支气管肺活检 LS＞15%，强烈建议采用替代疗法 胃肠道溃疡 胃肠道溃疡也是SIRT的一种罕见并发症，于SIRT后2-6周出现，症状为急性上腹痛、恶心、呕吐、消化不良、厌食等。一般为多发性（0.5-2.0 cm），也可呈无法测量的弥散性。溃疡具有慢性、隐匿性特点，在治疗后症状仍可能持续数周，亦会并发幽门狭窄、出血、严重贫血、肠瘘、甚至死亡。部分无症状者在SIRT后数月乃至数年行胃活检时仍可发现Y90微球，对患者使用抗血管生成药物等胃肠道损伤药物后理论上也会引起此类症状。 临床中应加强对血管解剖结构认识来预防放射性微球进入胃或十二指肠。需全面评估肝脏动脉系统，发现可能导致肝外MAA摄取的动脉分支，使用弹簧圈栓塞预防，以降低放射性胃肠道溃疡风险。但因治疗期间对分枝血管的忽视、血管再通或血流动力学改变，均可能造成溃疡发生。临床中常用质子泵抑制剂（PPI）预防放射性胃肠道损伤，但欠缺循证支持，故不应作为常规方案。若开具PPI，则至少应维持8周。也可考虑前列腺素E2抑制剂米索前列醇等，但也缺乏循证支持。在预防性使用PPI时，若无明显症状则不需要胃镜检查。有时可考虑使用氨磷汀等放射防护剂。 在SIRT后4-8周出现持续性上腹痛患者，应进行上消化道内镜检查；出现贫血或进一步恶化者也鼓励尽早胃镜检查。即便是SIRT后未检出到异常摄取，也需要尽早检查。溃疡的发作模式及病变分布形式多样，若放疗部位愈合不良可能会限制定期活检。 放射性胃肠道溃疡对治疗反应不佳。轻中度症状可通过调节饮食、启用或增加以下药物剂量如PPI、胃保护剂硫酸铝、止吐药、镇痛药、胃动力药多潘立酮等。停用非甾体类抗炎药等具有胃肠道黏膜损伤作用的药物。严重时只有全肠外营养才能缓解，若症状持续数周，则营养性空肠造口术可提供长期症状控制，直至溃疡愈合。复发性胃肠道出血可通过制剂内镜治疗或选择性栓塞术治疗。极少数情况下出现的穿孔、出血则可能需要手术治疗。 表2. 放射性胃肠道溃疡的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 常规检查或CTA，准确识别肝肠动脉分支，通过弹簧圈栓塞、更远端输注或血流再分布避免胃肠道溃疡 SIRT后4-8周出现上腹痛患者，尤其伴有恶心、食欲不振、贫血（即便MAA SPECT/CT 或 Y90 PET扫描未见肝外摄取） 大剂量PPI（奥美拉唑40mg qd或等效剂量的泮托拉唑、兰索拉唑等）、硫酸铝、止吐药、镇痛药、胃动力药（多潘立酮或西尼必利） 使用MAA检查： 高氯酸盐避免假阳性 输注前30 min准备MAA 输注部位与治疗一致 输注后1h使用SPECT成像 基于大体形态诊断（多发性或单发溃疡，伴有弥漫性黏膜炎，累积远端胃体、胃窦、幽门、十二指肠球） 避免使用非甾体类抗炎药或任何导致胃肠道溃疡药物 若怀疑假阳性，在禁用SIRT前复测MAA 除非考虑其他病因，否则不予活检 在更严重情况下，考虑全肠外营养或营养性空肠造瘘术 使用5%等渗葡萄糖作为微球输注剂 _ _ 动脉内注射利多卡因或硝酸甘油可改善SIRT期间的血管痉挛 _ _ 肝脏并发症 放射性肝病（REILD）是SIRT后4-8周出现的黄疸、腹水，不伴肿瘤进展或胆管堵塞，一般呈现胆红素升高（＞3 mg/dL）、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶升高、转氨酶几乎无变化。REILD与外照射引起的腹水不同，常表现为肝窦综合征。REILD不常见，一般出现在两类人群，一是由于肿瘤负荷较高在SIRT前接受过系统化疗的非肝硬化患者，二是肝硬化及肝功能储备较差者。 其他肝脏并发症如SIRT后非肝硬化性门静脉高压症非常罕见，可在数月或数年发生。临床中常见早期无症状脾大、伴或不伴血小板计数降低。SIRT后胆管树损毁包括胆管坏死或狭窄，相关报道很少。多数情况下无法排除肿瘤压迫胆管的可能。专家共识认为SIRT不一定是胆管狭窄的孤立原因。 在REILD预防方面，如总胆红素＞2 mg/dL或有非瘤性腹水等肝功能储备较差者，不应视为SIRT潜在治疗人群。若总胆红素略低于该阈值，在SIRT前几周若出现数值快速升高，则应保守治疗。对于因脂肪变性、肝炎、肝硬化、既往系统化疗而肝功能储备较差的患者，应调整治疗剂量。一般常对树脂微球使用体表面积公式，对玻璃微球则根据肝脏体积计算，而体表面积公式可能高估了放射性活度，故需对患者个体化制定治疗方案。剂量学方法在临床的使用中受到多种因素影响，如何准确计算Y90微球在肿瘤与非肿瘤的摄取比暂未经过有效的临床验证。另外，序贯治疗可能会改善肝脏对SIRT的耐受性。预防性药物应用中，己酮可可碱、熊去氧胆酸、低分子肝素钠在机制上具有改善REILD的作用，但临床结果模棱两可，临床可考虑应用，但并无充足的循证证据予以支持。 对于SIRT后3个月内出现黄疸或腹水患者，无论是否伴有肝硬化，都需考虑REILD可能性。可对患者进行血液检查，包括总胆红素、碱性磷酸酶和转氨酶。发现总胆红素>3 mg/dL 后，应行腹部超声以排除胆管梗阻，并确认腹水的存在以及门静脉和肝静脉的通畅性，并测量肝功能。如果天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 （>1 000 IU/mL） 显著升高，应进行其他实验室检查。建议使用对比增强 CT 或核磁共振成像，以准确评估肝内和肝外肿瘤进展。如果根据检查结果诊断不明确，且病程稳定或恶化，强烈建议尽早进行肝活检，以指导治疗，需注意肝硬化患者不推荐活检。一旦确诊REILD，则需至少每周一次肝功能检查。 对于REILD，初始对症治疗包括利尿剂（低剂量螺内酯、呋塞米）。去纤苷已用于干细胞移植后的静脉闭塞性疾病，因此对于胆红素迅速升高或凝血功能改变的REILD者可考虑应用。若药物治疗无效，建议及时行TIPS术。 表3. REILD的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 若总胆红素＞2 mg/dL或存在非瘤性腹水，则为SIRT禁忌。需考虑个体晚期的胆红素变化 SIRT后3个月内出现黄疸和腹水的任何患者均应考虑REILD 初始予以利尿剂（螺内酯100 mg和/或呋塞米40 mg），根据肾功能和体重调节剂量 对于肝脏体积＜1.5L的慢性肝病患者，如脂肪性肝炎、肝硬化，以及既往接受过多种系统化疗的患者，可以考虑降低推荐剂量 超声检查以确定胆管梗阻、腹水、门静脉/肝静脉通畅情况。血液检查以确定肝损伤和肝功能。如排除胆管梗阻，要求使用增强CT或更好的MRI进行前后对比，以排除肿瘤进展 如果肝功开始下降（如总胆红素≥ 6 mg/dL 且凝血酶原活性≤60% 或国际标准化比值 ≥1.4），则考虑静脉使用去纤苷，初始剂量为10 mg/kg。 在技术可行条件下保留尽可能多的肝段 确诊REILD后，至少每周一次肝功能检查。如果2周内持续存在或恶化，则考虑肝活检（非肝硬化患者）或咨询肝病相关医师 若药物治疗后效果不明显，建议及时行TIPS术 放射性胆囊炎 放射性胆囊炎是SIRT的罕见并发症之一，特征症状为上腹痛、恶心或呕吐、不适和偶尔发热，偶见胆囊壁增厚，一般于SIRT后20-30天随访扫描中最为突出。目前多为个例报道，未见胆囊中放射性同位素增加，行胆囊切除术后也未见严重并发症。 胆囊即使在影像学的改变但临床往往不伴有症状。应尽量避免Y90在胆囊动脉中的沉积，故建议将导管放置在胆囊动脉远端；如若不可行，则考虑在SIRT前行暂时性的胆囊动脉栓塞。不建议行胆囊动脉弹簧圈栓塞术和预防性胆囊切除术。影像学显示SIRT后6个月胆囊可能明显萎缩，但并无临床意义。不建议对具有胆囊炎风险患者预防性使用类固醇或抗生素进行经验性预防。 SIRT后4-6周出现持续性右上腹压痛和发热的任何患者都应怀疑放射性胆囊炎。超声、MRI、CT显示胆囊增厚（3.5 mm）伴有周围积液、壁内积气或水肿，有助于确诊。一般单纯的胆囊壁增厚、Murphy征不应判断为放射性胆囊炎。在难以确诊时，可能需要上消化道内窥镜检查区分胆囊炎、消化道溃疡。 对于放射性胆囊炎，保守治疗包括静脉补液和镇痛药，不推荐类固醇。对于发热、剧烈疼痛或影像学显示胆壁坏死或破裂体征患者，应考虑胆囊造瘘术和/或胆囊切除术。 表4. 放射性胆囊炎的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 最大限度地将放射性微球输送到肿瘤供血血管，将微导管头端尽量远离胆囊动脉分支 SIRT后4-6周持续性右上腹压痛患者应怀疑放射性胆囊炎。若体格检查有相应体征，且超声、MRI、CT显示胆囊增厚（3.5 mm）伴有周围积液、壁内积气或水肿，有助于确诊 按需予以静脉补液及镇痛药 上述不可行的前提下，在SIRT前使用Gelfoam颗粒对胆囊动脉进行临时闭塞 重新评估胆囊动脉对辐射的摄取有助于确诊 对于发热、剧烈疼痛或影像学显示胆壁坏死或破裂体征患者，应考虑胆囊造瘘术（首选）和/或胆囊切除术 在决定手术前，应充分考量手术风险、肿瘤治疗及患者生存率之间的影响 其他潜在并发症 SIRT还会导致其他潜在并发症。如SIRT输注期间或输注后不久出现的栓塞后综合征，多与放射性微球数量相关。有些大型研究报道了腹痛、发热、恶心呕吐等症状。目前暂无强有力的证据表明支架置入、乳头切开或外科胆肠吻合手术后导致的感染风险增加，既往多将此作为SIRT的相对禁忌症。专家共识则认为，胆道系统的器械操作不应视为SIRT的禁忌症，但对于有脓毒症病史或胆道引流病史且未预防性使用抗生素者，不应予以SIRT。而对于临床所担忧的SIRT可能导致后续肝切除或肝移植并发症发生率增加的问题，目前循证显示是否SIRT差异并不大。 专家点评 虽然Y90-SIRT在国际上应用已有20余年，疗效与安全性已被证实，但我国起步较晚，目前临床应用也较局限。Y90-SIRT操作复杂，需要多学科团队协作，对操作者技术要求很高，一旦发生异常分布则可能导致放射性肺炎、放射性胃肠道溃疡、放射性肝病、放射性胆囊炎等严重并发症。因此，充分掌握其并发症的预防、检查及处理手段，将有助于促进Y90-SIRT在国内的推广和普及。 Y90-SIRT后常见的不良反应症状包括乏力、纳差，厌食、恶心、呕吐、腹痛、发热等比较少见，大多轻微且在一个月内缓解。由于不良反应缺乏特异性，治疗措施主要为对症处理，缓解患者不适。在临床中工作中需要高度重视Y90异常分布导致的严重并发症，尽量减少及发生，措施包括术前的全面评估、术中风险血管的处理、处方剂量的计算、治疗策略的选择，微球注射，术后管理等全过程均应详细规划、规范操作，及时处理术中突发状况等。一旦出现不良反应则应及时积极处理，以减少不良反应导致的严重后果，最终为患者带来疗效与安全的双重保障。 本共识主要针对的是欧美国家在钇90治疗并发症发生及处理的情况，但我们国家在钇90治疗过程中患者病情和治疗策略更加复杂，应更加关注和尽量杜绝钇90严重并发症的发生，这就需要严格钇90患者的筛选，精细化的评估，剂量计算，钇90治疗过程中做到精细化的操作及全病程患者管理策略的实施，从而保证钇90患者的疗效和安全性。 文献来源：Sangro B, Martínez-Urbistondo D, Bester L, et al. Prevention and treatment of complications of selective internal radiation therapy: Expert guidance and systematic review. Hepatology. 2017;66(3):969-982. doi:10.1002/hep.29207 点击“阅读原文”，查看文献原文 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

11月30日，广州医科大学与新疆石河子大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”，在本研究中，研究人员发现NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的表达明显低于骨骼肌组织。尼日菌素和放线菌素分别通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路实现对RMS细胞焦亡的调控作用。MLKL药理抑制剂逆转尼日菌素诱导的细胞焦亡相关变化，siGSDME将放线菌素诱导的细胞焦亡转化为细胞凋亡。此外，GEFT抑制GSDMD和GSDME细胞焦亡通路，从而促进RMS的进展和耐药。小鼠异种移植和肿瘤分析证实，尼日菌素和放线菌素可通过激活细胞焦亡通路有效提高RMS的治疗效果。本研究是第一个聚焦于RMS细胞焦亡的研究。总之，本研究表明，尼日菌素和放线菌素通过促进RMS细胞焦亡在肿瘤中发挥治疗作用。干扰GEFT及联合用药对肿瘤有较好的抑制作用。 11月30日，广州医科大学与新疆石河子大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“GEFT inhibits the GSDM-mediated proptosis signalling pathway, promoting the progression and drug resistance of rhabdomyosarcoma”，在本研究中，研究人员发现NLRP3、caspase-1、caspase-3、GSDMD和GSDME在RMS中的表达明显低于骨骼肌组织。尼日菌素和放线菌素分别通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路和caspase-3/GSDME通路实现对RMS细胞焦亡的调控作用。MLKL药理抑制剂逆转尼日菌素诱导的细胞焦亡相关变化，siGSDME将放线菌素诱导的细胞焦亡转化为细胞凋亡。此外，GEFT抑制GSDMD和GSDME细胞焦亡通路，从而促进RMS的进展和耐药。小鼠异种移植和肿瘤分析证实，尼日菌素和放线菌素可通过激活细胞焦亡通路有效提高RMS的治疗效果。本研究是第一个聚焦于RMS细胞焦亡的研究。 总之，本研究表明，尼日菌素和放线菌素通过促进RMS细胞焦亡在肿瘤中发挥治疗作用。干扰GEFT及联合用药对肿瘤有较好的抑制作用。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y 背景知识 背景知识 01 01 横纹肌肉瘤（RMS）是儿童最常见的软组织肉瘤。尽管采取了综合治疗，高危RMS患者的5年总生存率仍为20 ~ 30%，预后较差。ARMS、myod1突变型SRMS、PRMS和tfcp2相关基因融合的RMS往往预后不良。从遗传学角度来看，RMS可能是融合阳性（FP）或融合阴性（FN）亚型。FP RMS与PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2融合基因相关，FN RMS涉及信号通路，包括hedgehog、Notch和Wnt信号通路。表观遗传机制调控基因表达并促进RMS的发生发展。全基因组DNA甲基化研究报告了FP和FN RMS中DNA甲基化与突变变化和转录组织之间关系的证据。因此，RMS的发病机制涉及许多基因、信号通路和表观遗传学的改变，导致治疗效果不佳。 横纹肌肉瘤（RMS）是儿童最常见的软组织肉瘤。尽管采取了综合治疗，高危RMS患者的5年总生存率仍为20 ~ 30%，预后较差。ARMS、myod1突变型SRMS、PRMS和tfcp2相关基因融合的RMS往往预后不良。从遗传学角度来看，RMS可能是融合阳性（FP）或融合阴性（FN）亚型。FP RMS与PAX3/7-FOXO1或EWSR1/FUS::TFCP2融合基因相关，FN RMS涉及信号通路，包括hedgehog、Notch和Wnt信号通路。表观遗传机制调控基因表达并促进RMS的发生发展。全基因组DNA甲基化研究报告了FP和FN RMS中DNA甲基化与突变变化和转录组织之间关系的证据。因此，RMS的发病机制涉及许多基因、信号通路和表观遗传学的改变，导致治疗效果不佳。 细胞焦亡是由GSDM家族成员介导的一种新的程序性细胞死亡，在人类中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（也称为DFNA5）和PJVK（也称为DFNB59）。GSDMD和GSDME是两种最重要的细胞焦亡蛋白。GSDMD主要参与经典和非经典炎性小体焦亡通路。在前者中，病原体相关或损伤相关的分子模式刺激炎症小体，随后炎症小体激活caspase-1，参与IL-18前体和IL-1β前体的成熟。随后发生炎症反应和GSDMD裂解。GSDMD-N片段在细胞质膜上释放并形成孔隙，诱导细胞肿胀和渗透性溶解。在后者中，来自细菌的脂多糖识别并激活caspase-4/5/11，通过GSDMD裂解诱导细胞焦亡。细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡被认为是影响癌症疗效的关键因素。然而，细胞焦亡在RMS进展中的作用尚不清楚。 细胞焦亡是由GSDM家族成员介导的一种新的程序性细胞死亡，在人类中包括GSDMA、 GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（也称为DFNA5）和PJVK（也称为DFNB59）。GSDMD和GSDME是两种最重要的细胞焦亡蛋白。GSDMD主要参与经典和非经典炎性小体焦亡通路。在前者中，病原体相关或损伤相关的分子模式刺激炎症小体，随后炎症小体激活caspase-1，参与IL-18前体和IL-1β前体的成熟。随后发生炎症反应和GSDMD裂解。GSDMD-N片段在细胞质膜上释放并形成孔隙，诱导细胞肿胀和渗透性溶解。在后者中，来自细菌的脂多糖识别并激活caspase-4/5/11，通过GSDMD裂解诱导细胞焦亡。细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡被认为是影响癌症疗效的关键因素。然而，细胞焦亡在RMS进展中的作用尚不清楚。 NSA可部分逆转尼日菌素引起的细胞焦亡 NSA可部分逆转尼日菌素引起的细胞焦亡 02 02 为了探索潜在的机制，研究人员使用了GSDMD抑制剂NSA。NSA可直接与GSDMD结合而不影响GSDME，从而抑制p30-GSDMD孔形成和细胞焦亡。此外，NSA可通过抑制细胞焦亡和程序性坏死途径减轻肠道炎症，从而治疗炎症性肠病。研究人员分析了其对RMS细胞焦亡和生物学行为的影响。与尼日菌素单独处理相比，NSA+尼日菌素处理后RMS细胞GSDMD mRNA表达下调。GSDMD-N蛋白表达降低，NLRP3和cleaved caspase-1蛋白表达无变化。这些结果表明，抑制GSDMD后，细胞焦亡被部分抑制。 为了探索潜在的机制，研究人员使用了GSDMD抑制剂NSA。NSA可直接与GSDMD结合而不影响GSDME，从而抑制p30-GSDMD孔形成和细胞焦亡。此外，NSA可通过抑制细胞焦亡和程序性坏死途径减轻肠道炎症，从而治疗炎症性肠病。研究人员分析了其对RMS细胞焦亡和生物学行为的影响。与尼日菌素单独处理相比，NSA+尼日菌素处理后RMS细胞GSDMD mRNA表达下调。GSDMD-N蛋白表达降低，NLRP3和cleaved caspase-1蛋白表达无变化。这些结果表明，抑制GSDMD后，细胞焦亡被部分抑制。 NSA逆转尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD经典细胞焦亡通路 NSA逆转尼日菌素引起的NLRP3/caspase-1/GSDMD经典细胞焦亡通路 研究人员进行了一系列细胞功能实验，以进一步了解GSDMD抑制是否影响RMS的生物学行为。研究表明抑制GSDMD可逆转尼日菌素诱导的RMS细胞焦亡相关变化，从而促进RMS细胞的增殖、侵袭和迁移能力。 研究人员进行了一系列细胞功能实验，以进一步了解GSDMD抑制是否影响RMS的生物学行为。研究表明抑制GSDMD可逆转尼日菌素诱导的RMS细胞焦亡相关变化，从而促进RMS细胞的增殖、侵袭和迁移能力。 GEFT-Rac1/Cdc42参与调控GSDMD和GSDME细胞焦亡信号通路 GEFT-Rac1/Cdc42参与调控GSDMD和GSDME细胞焦亡信号通路 03 03 研究人员对GEFT进行了筛选，发现GEFT与RMS的发生密切相关。分别用尼日菌素、放线菌素和siGEFT处理RD和RH30细胞，用GEFT稳定过表达，进一步明确GEFT与GSDMs信号通路的关系。过表达GEFT+尼日菌素组NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表达水平显著降低。此外，尼日菌素可抑制RMS细胞活力和增殖，GEFT可部分恢复这一现象，siGEFT与尼日菌素联合应用可显著抑制RMS细胞活力和增殖，促进RMS细胞死亡，具有较强的抑制作用。这些结果表明GEFT可以抑制尼日菌素诱导的细胞焦亡和细胞生物学行为的改变。初步研究表明GEFT可以直接结合Rac1和Cdc42抑制RMS的自噬和凋亡。研究人员进一步研究GEFT是否也通过Rac1/Cdc42影响细胞焦亡通路。用Rac1抑制剂NSC23766或Cdc42抑制剂ZCL278抑制Rac1/Cdc42后，GSDMD表达增加。以上结果提示GEFT-Rac1/Cdc42可通过调控GSDMD信号通路抑制RMS细胞焦亡及其生物学行为。GEFT可逆转药物诱导的细胞焦亡，干扰GEFT可增加药物敏感性。 研究人员对GEFT进行了筛选，发现GEFT与RMS的发生密切相关。分别用尼日菌素、放线菌素和siGEFT处理RD和RH30细胞，用GEFT稳定过表达，进一步明确GEFT与GSDMs信号通路的关系。过表达GEFT+尼日菌素组NLRP3、cleaved-caspase-1和GSDMD的mRNA和蛋白表达水平显著降低。此外，尼日菌素可抑制RMS细胞活力和增殖，GEFT可部分恢复这一现象，siGEFT与尼日菌素联合应用可显著抑制RMS细胞活力和增殖，促进RMS细胞死亡，具有较强的抑制作用。这些结果表明GEFT可以抑制尼日菌素诱导的细胞焦亡和细胞生物学行为的改变。初步研究表明GEFT可以直接结合Rac1和Cdc42抑制RMS的自噬和凋亡。研究人员进一步研究GEFT是否也通过Rac1/Cdc42影响细胞焦亡通路。用Rac1抑制剂NSC23766或Cdc42抑制剂ZCL278抑制Rac1/Cdc42后，GSDMD表达增加。以上结果提示GEFT-Rac1/Cdc42可通过调控GSDMD信号通路抑制RMS细胞焦亡及其生物学行为。GEFT可逆转药物诱导的细胞焦亡，干扰GEFT可增加药物敏感性。 过表达GEFT+放线菌素组Caspase-3 mRNA和蛋白表达及GSDME表达显著降低。放线菌素可以抑制RMS细胞的活力和增殖，GEFT可以部分恢复这一现象，siGEFT和放线菌素联合应用对细胞活力和增殖的抑制作用最显著，比单独应用放线菌素的作用更强。GEFT通过激活Rac1/Cdc42通路抑制GSDME焦亡通路。抑制GSDME不影响GEFT、Rac1和Cdc42的表达。以上结果提示GEFT- rac1 /Cdc42通过调控GSDME信号通路抑制RMS细胞焦亡，干扰GEFT可增加化疗药物的敏感性。 过表达GEFT+放线菌素组Caspase-3 mRNA和蛋白表达及GSDME表达显著降低。放线菌素可以抑制RMS细胞的活力和增殖，GEFT可以部分恢复这一现象，siGEFT和放线菌素联合应用对细胞活力和增殖的抑制作用最显著，比单独应用放线菌素的作用更强。GEFT通过激活Rac1/Cdc42通路抑制GSDME焦亡通路。抑制GSDME不影响GEFT、Rac1和Cdc42的表达。以上结果提示GEFT- rac1 /Cdc42通过调控GSDME信号通路抑制RMS细胞焦亡，干扰GEFT可增加化疗药物的敏感性。 结论 结论 04 04 综上所述，研究人员首次研究了RMS细胞焦亡的水平。研究人员证实，尼日菌素和放线菌素促进RMS细胞焦亡。 此外，与尼日菌素或放线菌素联合干扰GEFT可有效提高药物敏感性。（转化医学网360zhyx.com） 综上所述，研究人员首次研究了RMS细胞焦亡的水平。研究人员证实，尼日菌素和放线菌素促进RMS细胞焦亡。 此外，与尼日菌素或放线菌素联合干扰GEFT可有效提高药物敏感性。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y https://www.nature.com/articles/s41419-024-07243-y 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。