ADHs x ALDH2

五一假期未至，酒局已经安排好了。今天就聊聊“喝酒”，每个人酒量不同，喝酒状态也大相径庭。有这样一种人，他们明明才喝了一杯，而且也没有醉的感觉，但脸已经红到不行，甚至常会被调侃酒量差——这便是所谓的酒精性脸红反应，或又称亚洲红脸症（AFS）。与其他地区相比，东亚人喝酒后脸红的现象尤为明显，约占到人群的36%，这也是AFS名字的来源。之所以会出现“一喝酒就上脸”的情况，是因为这类人携带乙醛脱氢酶（ALDH2）基因突变。而存在ALDH2突变，则会导致酒精代谢过程障碍，最终表现为“上脸”。其实，喝酒爱脸红也在释放信号：这人真的不能喝啊！为什么这么说呢？事实上，ALDH是一种重要的解酒酶。在饮酒过程中，决定酒量的关键是肝内的两种解酒酶：乙醇脱氢酶 （ADH）和ALDH。饮酒后第一步，酒精会在ADH的作用下转变为有毒性的乙醛；第二步，乙醛再在ALDH的帮助下变为无毒的乙酸。图源：生物探索其实，亚洲人的解酒能力在第一阶段并不逊色，但到了第二阶段，先天不足便暴露无遗了。由于存在ALDH2基因突变，ALDH的活性大大降低，不能很快地将乙醛转化为乙酸。而脸红的关键原因就是，乙醛的大量积聚引起的血管扩张，而具有生物毒性的乙醛则会造成脸红、心跳加快、头痛和恶心反胃的症状。但醛类物质带来的损伤不止于此，更值得关注的是其对细胞的毒性。近日，来自日本名古屋大学的科研团队在Nature子刊Nature Cell Biology上最新刊登的研究，更是给了喝酒上脸的人“当头一棒”——喝酒脸红的人，还可能更折寿！该研究首次提出了“醛源性DNA损伤和早衰之间存在紧密的联系”。具体来说，在人体内，醛类物质能和DNA、蛋白质高度反应，形成DNA蛋白交联（DPC），阻断细胞增殖和维持过程中的重要酶类，进而导致细胞功能障碍和衰老的加速。研究者表示，该研究揭开了早衰疾病的奥义。而对于健康人群来说，提供了一些抗衰的潜在策略，包括控制酒精摄入、避免空气污染和烟雾等醛类诱导物的接触。DOI: 10.1038/s41556-024-01401-2在一种典型的早衰疾病AMeD综合征中，研究者观察到了ADH5和ALDH2两种基因的同时丧失，导致内源性甲醛的累积和进一步的DNA损伤，表现为骨髓衰竭、智力障碍和发育缺陷。于是，研究者推测，醛类和衰老之间存在一定的关联性。先前研究显示，醛类化合物对健康有害，能与DNA和蛋白质产生高度反应性。在人体内，醛类会诱导DNA链间交联（ICL）和DPC的形成，从而干扰复制和转录；如果得不到修复，则会导致细胞的死亡。基于此，研究者开发了一种名为DPC-seq的高通量测序技术，来探究醛类对细胞的损伤情况。蛋白质组学和DPC-seq证明，醛诱导的DPC会集中发生在活跃的转录区域；而要想有效地清除DPC，需要传统的转录偶联修复（TCR）复合物、VCP/p97和蛋白酶体的共同参与。组蛋白-DPC的图像为了进一步确认该过程，研究者构建了早衰症小鼠模型，它们均具有双重突变（Adh5−/−和Aldh2-E506K）。由于缺乏Adh5和Aldh2两种酶，小鼠体内的醛类化合物水平显著增加；进一步的骨髓细胞检测显示，Adh5和Aldh2功能的丧失还导致了DPC水平在统计学层面上的升高。这些存在基因缺陷的小鼠，寿命明显更短，且体重低于正常；此外，它们还表现为贫血，即造血功能异常。总结来说，在醛类清除机制受损的小鼠中，AMeDS的症状明显，可见内源性醛类的累积与早衰疾病之间存在明显的关联性。小鼠体内DPC的清除过程本研究的领头学者表示，该研究阐明了醛类在DNA损伤和衰老过程中的作用，为了解过早衰老疾病的潜在机制开辟了新途径，旨在为开发新疗法和干预措施的研究铺平道路。当然，对于健康人来说，醛诱导的DNA损伤也会在衰老过程中发挥重要作用。如果你发现自己是个“一喝酒就上脸”的人，说明身体无法很好地代谢醛类，而醛类在体内的累积很可能加速衰老的发生。事实上，喝酒易上脸的人还有着更高的患癌风险——《Science Advances》上的研究对531名胃癌患者进行了基因测序，发现70%的患者携带ALDH2基因突变，且其中90%以上的是亚洲人。这意味着，ALDH2基因突变患者，即使只是少量饮酒，胃癌的患病率也会显著增加。放歌纵酒还是长命百岁？你自己抉择吧～参考资料：[1]Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, Ogi T. Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nat Cell Biol. 2024 Apr 10. doi: 10.1038/s41556-024-01401-2. Epub ahead of print. PMID: 38600234.[2]Akihiro Suzuki, Hiroto Katoh,et.al.Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer.Science Advances.2020.[3]Iona Y Millwood, et al. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500 000 men and women in China. Lancet. 2019; 393(10183):1831-1842. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31772-0.[4]https://www.eurekalert.org/news-releases/1040413撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 最新研究：每天4杯咖啡，癌症复发和死亡风险降低32%！但有一种类型的咖啡不行......● 重磅！！本科规培考核合格，即可授予医学硕士专业学位！专硕研究生以后还会有人考吗？取消专硕考试还有多远?● 平时熬的夜竟能用周末补上！南京医科大学最新：周末补觉，患心血管疾病风险降70%！但要注意这2点版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

撰文丨王聪我们的身体会代谢产生醛类物质，例如，喝酒后，酒精就会在体内代谢产生乙醛。这些醛类物质会对人体健康造成伤害，我们的身体就需要对这些醛类物质进行清除和解毒。然而，对于许多中国人、日本人等东亚人而言，由于ALDH2基因突变，导致酒精代谢物乙醛在体内的积累，进而导致脸红，这会增加癌症风险。而一项最新研究表明，醛类物质对人体的有害影响不只是致癌，还会加速衰老。2024年4月11日，名古屋大学的研究人员分别在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair 的研究论文。这研究揭示了醛类是一种过早衰老相关代谢副产物，其诱导的DNA-蛋白质交联（DPC）会干扰基因的复制和转录，DPC修复和醛类清除的遗传性缺陷会导致早衰症。这些发现为遗传性早衰症带来了新见解，也为健康人群的抗衰老提供了潜在策略——例如减少与酒精、空气污染和烟雾等醛类诱导物的接触。遗传信息的维持和忠实的时空表达，对生命至关重要。在遗传毒性胁迫中，内源性活性醛类会诱导生物分子交联，从而干扰基因的复制和转录。为了抵消醛类物质的毒性，生物体已经发展出了清除醛类物质并修复醛类物质造成的损害的系统。甲醛是一种常见的单碳代谢物，由各种细胞过程产生，在人体内以数十微摩尔浓度存在。对甲醛的清除和解毒，主要依赖两种酶——ADH5（乙醇脱氢酶5）和ALDH2（乙醛脱氢酶2）。ADH5和ALDH2同时功能丧失会导致一种名为AMeD综合征的早衰疾病，其特征是再生障碍性贫血、智力残疾和侏儒症，这是由于内源性甲醛没有被及时清除，导致的积累和由此带来的DNA损伤造成的。对于健康人群来说，ALDH2在我们对酒精的反应中非常重要。当一个人喝酒后，肝脏会会首先将酒精（乙醇）代谢成醛类物质，并通过进一步代谢将其排出体外。ALDH2对于将有毒的醛类物质转化为无毒物质很重要。醛类在体内是有害的，它们能够与DNA和蛋白质高度反应，在体内，醛类会诱导DNA-蛋白质交联（DPC），这会阻断DNA的复制和转录，从而影响细胞的增殖和维持，导致衰老等问题。甲醛诱导DNA-组蛋白交联，导致DNA复制和转录等细胞过程失调研究团队使用了一种称为DPC-seq的方法来研究醛类积累与早衰患者DNA损伤之间的关联。他们发现，转录偶联修复（TCR）复合体、VCP/p97和蛋白酶体参与解除活性转录区域中甲醛诱导的DNA-蛋白质交联（DPC）。研究团队在小鼠模型上证实，缺乏醛类清除和TCR途径的小鼠显示出更严重的AMeD综合征症状，变现出严重的造血异常和全身无力。研究团队表示，这项研究为理解早衰疾病的潜在机制开辟了新途径，并为治疗干预提供了潜在靶点。通过阐明醛类在DNA损伤和衰老中的作用，为未来开发新疗法的研究铺平道路。由于我们还没有完全了解AMeD综合征和Cockayne综合征等早衰疾病的原因，也没有开发出治疗药物，而这项研究表明，患者的病理状况与细胞内产生的醛类诱导的DNA-蛋白质交联（DPC）有关。这些发现有望帮助寻找去除醛类的化合物，从而帮助开发治疗这些早衰症的药物。此外，这项研究的意义不限于遗传性早衰疾病，这项研究还表明，醛类诱导的DNA损伤可能也在健康人的衰老过程中发挥作用。通过确定醛类是促进衰老的物质，这项研究揭示了环境因素和细胞衰老之间的错综复杂的联系，这可能对人类健康和寿命有重大影响。值得一提的是，英国剑桥大学、荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心的研究人员各自在 Nature Cell Biology 期刊发表论文，证实了DNA-蛋白质交联（DPC）会阻断DNA的复制和转录，并进一步揭示了CSA和CSB蛋白通过促进转录偶联修复来解除DPC。论文链接：1. https://www.nature.com/articles/s41556-024-01401-22. https://www.nature.com/articles/s41556-024-01391-13. https://www.nature.com/articles/s41556-024-01394-y免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

*仅供医学专业人士阅读参考天气逐渐转凉，很多人手里的啤酒罐可能已经换成了白酒杯。是的，我又来扫大家的兴了。大约在半年前，北大与牛津的研究人员合作，分析了中国嘉道理生物库（CKB）50余万国人的数据，发现饮酒与男性患61种疾病风险上升有关[1]！不过，还是有很多人不服气。他们认为，饮酒只要适度，就不会损害健康，甚至对健康有益。毕竟之前有很多研究发现轻度至中度饮酒可降低心血管疾病风险，两者之间存在J型或U型的流行病学关联[2]。甚至还有科学家从神经科学的角度，找到了“喝酒护心”背后的潜在机制[3]。近日，牛津大学Iona Y Millwood团队和北大研究人员在上个研究的基础上，进一步挖掘了饮酒对中国人的不利影响，彻底粉碎了“适度饮酒有益健康”这一妄想，相关研究成果发表在著名期刊The Lancet Public Health上[4]。他们这一次同样使用了中国嘉道理生物库中的50余万国人数据，先用传统流行病学方法分析了数据，发现与中度饮酒者（每周不超过140克酒精）相比，曾经饮酒者、不饮酒者和重度饮酒者因多种风险因素死亡的风险更高。简单来说，这一发现再现了之前的研究结果，证实J型或U型曲线确实存在。不过，当他们采用可以孟德尔随机化分析之后，发现J型或U型曲线消失了，取而代之的是一条正相关的线性关系曲线。更扎心的是，在与队列中女性数据做比较之后，研究人员发现，饮酒带来的超额死亡风险不是基因造成的，而是由酒精造成的！！论文首页截图中国嘉道理生物库是我国非常著名的一个数据库，它在2004-2008年期间从中国十个不同城乡地区招募了512724名年龄在30-79岁之间的中国成年人，其中男性210205人，女性302519人。值得注意的是，在这个队列中，168050名参与者还进行了ALDH2-rs671和ADH1B-rs1229984基因分型。众所周知，这两个基因的遗传变异在东亚人群中非常常见，会影响参与酒精代谢的酶的功能，强烈影响酒精耐受性和酒精摄入量。在随访的12年间，一共有56550人死亡（男性31956例，女性24594例），其中23457名死者有ALDH2-rs671和ADH1B-rs1229984基因分型数据。具体来说，23290人因心血管疾病死亡，17691人因癌症死亡，二者共占72.5%。饮酒者主要喝烈性酒，而且主要在进餐时饮酒，其中17.9%的饮酒者表示饮酒后脸红。大约33.3%的男性有饮酒习惯（每周至少喝一回）；而在女性中，仅有6244人（2.1%）经常饮酒。此外，中度饮酒者（每周不超过140克）的受教育程度和家庭收入水平最高。从基因分型数据来看，ALDH2-rs671（频率0.21）和ADH1B-rs1229984的A等位基因（频率分别为0.21和0.69），都与酒精摄入量较低有关。对于ALDH2-rs671而言，AA基因型男性的平均酒精摄入量为2克/周，AG基因型为37克/周，GG基因型为162克/周；对于ADH1B-rs1229984而言，AA基因型男性的平均酒精摄入量为101克/周，AG基因型为109克/周，GG基因型为162克/周。参与者的随访数据由于女性饮酒者占比较小，咱们主要看看饮酒对男性的影响。基于传统的分析方法，在男性中，自我报告的饮酒量与主要死因之间呈J型或U型关联。即使在对多种风险因素进行调整后，与偶尔饮酒者或中度饮酒者相比，曾饮酒者、不饮酒者和重度饮酒者的死亡风险较高。不过，如果单看饮酒者的数据的话，死亡风险会随着酒精摄入量的增加而增加。具体来说，每周多摄入100克酒精与因心血管疾病死亡风险增加19%相关、与因癌症死亡风险增加18%相关、因肝病死亡风险增加51%相关，与全因死亡风险增加18%有关。J型或U型曲线当研究人员围绕有基因型分型的参与者展开孟德尔随机化分析后，情况就发生了变化。J型或U型关联消失了，取而代之的是线性增长。具体来说，每周多摄入100克酒精的男性，因心血管疾病死亡的风险增加15%、因肝病死亡的风险增加31%和全因死亡风险增加7%；此外，因与酒精有关癌症死亡的风险增加12%。线性增加此外，由于研究中女性的酒精消费量非常低，因此这让研究人员有一个独特的机会来评估遗传变异的多效应性。研究结果有力地证明了男性因心血管疾病、某些癌症、肝病和所有原因的超额死亡风险，确实是由酒精本身造成的。总的来说，牛津和北大的这项研究证实，与传统观察分析中的J型或U型关联不同，没有遗传证据表明适量饮酒对中国男性的心血管有保护作用。简单来说，中国男性饮酒会一致性地增加全因死亡风险，以及心血管疾病、某些癌症和肝病的死亡风险。所以，朋友们，能放下酒杯就放下吧。参考文献：[1].Im PK, Wright N, Yang L, et al. Alcohol consumption and risks of more than 200 diseases in Chinese men. Nat Med. 2023;29(6):1476-1486. doi:10.1038/s41591-023-02383-8[2].Bell S, Daskalopoulou M, Rapsomaniki E, et al. Association between clinically recorded alcohol consumption and initial presentation of 12 cardiovascular diseases: population based cohort study using linked health records. BMJ. 2017;356:j909. doi:10.1136/bmj.j909[3].Mezue K, Osborne MT, Abohashem S, et al. Reduced Stress-Related Neural Network Activity Mediates the Effect of Alcohol on Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2023;81(24):2315-2325. doi:10.1016/j.jacc.2023.04.015[4].Millwood IY, Im PK, Bennett D, et al. Alcohol intake and cause-specific mortality: conventional and genetic evidence in a prospective cohort study of 512 000 adults in China. Lancet Public Health. 2023;8(12):e956-e967. doi:10.1016/S2468-2667(23)00217-7本文作者丨BioTalker