更新于：2024-11-01

IGF2BP1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

Coding region determinant-binding protein、CRD-BP、CRDBP

+ [12]

简介

RNA-binding factor that recruits target transcripts to cytoplasmic protein-RNA complexes (mRNPs). This transcript 'caging' into mRNPs allows mRNA transport and transient storage. It also modulates the rate and location at which target transcripts encounter the translational apparatus and shields them from endonuclease attacks or microRNA-mediated degradation. Preferentially binds to N6-methyladenosine (m6A)-containing mRNAs and increases their stability (PubMed:29476152, PubMed:32245947). Plays a direct role in the transport and translation of transcripts required for axonal regeneration in adult sensory neurons (By similarity). Regulates localized beta-actin/ACTB mRNA translation, a crucial process for cell polarity, cell migration and neurite outgrowth. Co-transcriptionally associates with the ACTB mRNA in the nucleus. This binding involves a conserved 54-nucleotide element in the ACTB mRNA 3'-UTR, known as the 'zipcode'. The RNP thus formed is exported to the cytoplasm, binds to a motor protein and is transported along the cytoskeleton to the cell periphery. During transport, prevents ACTB mRNA from being translated into protein. When the RNP complex reaches its destination near the plasma membrane, IGF2BP1 is phosphorylated. This releases the mRNA, allowing ribosomal 40S and 60S subunits to assemble and initiate ACTB protein synthesis. Monomeric ACTB then assembles into the subcortical actin cytoskeleton (By similarity). During neuronal development, key regulator of neurite outgrowth, growth cone guidance and neuronal cell migration, presumably through the spatiotemporal fine tuning of protein synthesis, such as that of ACTB (By similarity). May regulate mRNA transport to activated synapses (By similarity). Binds to and stabilizes ABCB1/MDR-1 mRNA (By similarity). During interstinal wound repair, interacts with and stabilizes PTGS2 transcript. PTGS2 mRNA stabilization may be crucial for colonic mucosal wound healing (By similarity). Binds to the 3'-UTR of IGF2 mRNA by a mechanism of cooperative and sequential dimerization and regulates IGF2 mRNA subcellular localization and translation. Binds to MYC mRNA, in the coding region instability determinant (CRD) of the open reading frame (ORF), hence preventing MYC cleavage by endonucleases and possibly microRNA targeting to MYC-CRD (PubMed:29476152). Binding to MYC mRNA is enhanced by m6A-modification of the CRD (PubMed:29476152). Binds to the 3'-UTR of CD44 mRNA and stabilizes it, hence promotes cell adhesion and invadopodia formation in cancer cells. Binds to the oncofetal H19 transcript and to the neuron-specific TAU mRNA and regulates their localizations. Binds to and stabilizes BTRC/FBW1A mRNA. Binds to the adenine-rich autoregulatory sequence (ARS) located in PABPC1 mRNA and represses its translation. PABPC1 mRNA-binding is stimulated by PABPC1 protein. Prevents BTRC/FBW1A mRNA degradation by disrupting microRNA-dependent interaction with AGO2. Promotes the directed movement of tumor-derived cells by fine-tuning intracellular signaling networks. Binds to MAPK4 3'-UTR and inhibits its translation. Interacts with PTEN transcript open reading frame (ORF) and prevents mRNA decay. This combined action on MAPK4 (down-regulation) and PTEN (up-regulation) antagonizes HSPB1 phosphorylation, consequently it prevents G-actin sequestration by phosphorylated HSPB1, allowing F-actin polymerization. Hence enhances the velocity of cell migration and stimulates directed cell migration by PTEN-modulated polarization. Interacts with Hepatitis C virus (HCV) 5'-UTR and 3'-UTR and specifically enhances translation at the HCV IRES, but not 5'-cap-dependent translation, possibly by recruiting eIF3. Interacts with HIV-1 GAG protein and blocks the formation of infectious HIV-1 particles. Reduces HIV-1 assembly by inhibiting viral RNA packaging, as well as assembly and processing of GAG protein on cellular membranes. During cellular stress, such as oxidative stress or heat shock, stabilizes target mRNAs that are recruited to stress granules, including CD44, IGF2, MAPK4, MYC, PTEN, RAPGEF2 and RPS6KA5 transcripts.

关联

项与 IGF2BP1 相关的药物

BTYNB

靶点

IGF2BP1

作用机制

IGF2BP1 抑制剂

在研机构

University of Illinois At UrbanaChampaign

原研机构

University of Illinois At UrbanaChampaign

在研适应症

黑色素瘤 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

AVJ16

靶点

IGF2BP1

作用机制

IGF2BP1调节剂

在研机构

Penn State Health

原研机构

Penn State Health

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

FKI-6801

靶点

IGF2BP1 x MBL

作用机制

IGF2BP1调节剂 [+1]

在研机构

中国科学院大学

原研机构

Kitasato University

在研适应症

溶酶体贮积病

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 IGF2BP1 相关的临床结果

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100 项与 IGF2BP1 相关的转化医学

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0 项与 IGF2BP1 相关的专利（医药）

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681

项与 IGF2BP1 相关的文献（医药）

2024-12-31·Autoimmunity

CircNRIP1 promotes proliferation, migration and phenotypic switch of Ang II-induced HA-VSMCs by increasing CXCL5 mRNA stability via recruiting IGF2BP1

Article

作者: Fang, Hongyan ; Cao, Xianzhao ; Zhou, Longshu

Circular RNA (circRNA) has been found to be differentially expressed and involved in regulating the processes of human diseases, including thoracic aortic dissection (TAD). However, the role and mechanism of circNRIP1 in the TAD process are still unclear. GEO database was used to screen the differentially expressed circRNA and mRNA in type A TAD patients and age-matched normal donors. Angiotensin II (Ang II)-induced human aortic vascular smooth muscle cells (HA-VSMCs) were used to construct TAD cell models. The expression levels of circNRIP1, NRIP1, CXC-motif chemokine 5 (CXCL5) and IGF2BP1 were detected by quantitative real-time PCR. Cell proliferation and migration were determined by EdU assay, transwell assay and wound healing assay. The protein levels of synthetic phenotype markers, contractile phenotype markers, CXCL5 and IGF2BP1 were tested by western blot analysis. The interaction between IGF2BP1 and circNRIP1/CXCL5 was confirmed by RIP assay, and CXCL5 mRNA stability was assessed by actinomycin D assay. CircNRIP1 was upregulated in TAD patients and Ang II-induced HA-VSMCs. Knockdown of circNRIP1 suppressed Ang II-induced proliferation, migration and phenotypic switch of HA-VSMCs. Also, high expression of CXCL5 was observed in TAD patients, and its knockdown could inhibit Ang II-induced HA-VSMCs proliferation, migration and phenotypic switch. Moreover, CXCL5 overexpression reversed the regulation of circNRIP1 knockdown on Ang II-induced HA-VSMCs functions. Mechanistically, circNRIP1 could competitively bind to IGF2BP1 and subsequently enhance CXCL5 mRNA stability. CircNRIP1 might contribute to TAD progression by promoting CXCL5 mRNA stability via recruiting IGF2BP1.

2024-12-01·Redox report : communications in free radical research

WTAP-mediated m⁶A modification of TRIM22 promotes diabetic nephropathy by inducing mitochondrial dysfunction via ubiquitination of OPA1.

Article

作者: Zhang, Zeng ; Lu, Min ; Zhang, Duanchun ; He, Yanming ; Xu, Siyu ; Zhou, Fengzhu ; Zhang, Xinyi

OBJECTIVESDiabetic nephropathy (DN) is one of the most serious microvascular complications of diabetes and is the most common cause of end-stage renal disease. Tripartite motif-containing (TRIM) proteins are a large family of E3 ubiquitin ligases that contribute to protein quality control by regulating the ubiquitin - proteasome system. However, the detailed mechanisms through which various TRIM proteins regulate downstream events have not yet been fully elucidated. The current research aimed to determine the function and mechanism of TRIM22 in DN.METHODSDN models were established by inducing HK-2 cells using high glucose (HG) and diabetic mice (db/db mice). Cell viability, apoptosis, mitochondrial reactive oxygen species, and mitochondrial membrane potential were detected by Cell Counting Kit-8 and flow cytometry, respectively. Pathological changes were evaluated using hematoxylin and eosin, periodic acid schiff and Masson staining. The binding between TRIM22 and optic atrophy 1 (OPA1) was analyzed using co-immunoprecipitation. The m⁶A level of TRIM22 5'UTR was detected using RNA immunoprecipitation.RESULTSTRIM22 was highly expressed in patients with DN. TRIM22 silencing inhibited HG-induced apoptosis and mitochondrial dysfunction in HK-2 cells. Promoting mitochondrial fusion alleviated TRIM22 overexpression-induced cell apoptosis, mitochondrial dysfunction in HK-2 cells, and kidney damage in mice. Mechanistically, TRIM22 interacted with OPA1 and induced its ubiquitination. Wilms tumor 1-associating protein (WTAP) promoted m⁶A modification of TRIM22 through the m⁶A reader insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1).DISCUSSIONTRIM22 silencing inhibited the progression of DN by interacting with OPA1 and inducing its ubiquitination. Furthermore, WTAP promoted m⁶A modification of TRIM22 via IGF2BP1.

2024-12-01·Biochemical Pharmacology

Role of the RNA binding protein IGF2BP1 in cancer multidrug resistance

Review

作者: Ruiz, María Laura ; Rigalli, Juan Pablo ; Bucci-Muñoz, María ; Ceballos, María Paula ; Gola, Aldana Magalí

The insulin-like growth factor-2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1), a member of a conserved family of single-stranded RNA-binding proteins (IGF2BP1-3), is expressed in a broad range of fetal tissues, placenta and more than sixteen cancer types but only in a limited number of normal adult tissues. IGF2BP1is required for the transport from nucleus to cytoplasm of certain mRNAs that play essential roles in embryogenesis, carcinogenesis, and multidrug resistance (MDR), by affecting their stability, translation, or localization. The purpose of this review is to gather and present information on MDR mechanisms in cancer and the significance of IGF2BP1 in this context. Within this review, we will provide an overview of IGF2BP1, including its tissue distribution, expression, molecular targets in the context of tumorigenesis and its inhibitors. Our main focus will be on elucidating the interplay between IGF2BP1 and MDR, particularly with regard to chemoresistance mediated by ABC transporters.

项与 IGF2BP1 相关的新闻（医药）

2024-06-24

·生物探索

Molecular Cancer | 揭示RNA甲基化如何影响肿瘤免疫：从机制到治疗（综述）

引言 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰，在研究领域中引起了广泛关注。它通过调节RNA剪接、翻译、运输和稳定性，对多种生物功能进行调控。值得注意的是，研究表明，RNA甲基化对肿瘤免疫具有显著影响。主要的RNA甲基化类型包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。RNA甲基化参与了肿瘤微环境(TME)的调控。通过影响RNA翻译和稳定性，RNA甲基化通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”调节免疫细胞和免疫因子的失调。因此，RNA甲基化在调节肿瘤免疫和介导多种生物行为（包括增殖、侵袭、转移等）中起着关键作用。 6月20日Molecular Cancer发表的综述“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”，讨论了几种RNA甲基化的机制和功能，全面概述了它们在肿瘤微环境和免疫细胞中的生物作用和基本机制。通过探讨这些RNA修饰如何介导肿瘤免疫逃逸，还分析了它们在免疫治疗中的潜在应用，为RNA甲基化新靶点的识别和提高癌症免疫治疗效果提供新的见解和策略。 RNA修饰通过对RNA碱基和核糖的化学变化，显著影响基因表达。到目前为止，研究人员已经在各种RNA类别（包括原核生物和真核生物）中鉴定出了超过170种化学修饰。其中，RNA甲基化占所有RNA修饰的60%以上，在转录后基因调控中起着重要作用。主要的RNA甲基化形式包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)，这表明它在塑造基因调控的复杂景观中具有广泛存在和重要意义。RNA甲基化由三类蛋白质介导：“写入者”催化甲基基团的添加；“读取者”识别这些修饰；“擦除者”去除这些修饰，每种蛋白质通过独特的机制发挥作用。这些蛋白质调节多种RNA类型和信号通路，包括mRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、小RNA(sRNA)等。作为一个动态且可逆的过程，RNA甲基化调节着关键的生物过程，如剪接、翻译、运输和RNA稳定性。大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食道癌(EC)、前列腺癌(PCa)、膀胱癌、卵巢癌、急性髓性白血病(AML)、胰腺癌等，凸显了它在恶性肿瘤中的关键作用。近年来，许多研究强调了RNA甲基化与各种免疫过程之间的密切关联，特别是在肿瘤免疫背景下。此外，调控蛋白的异常表达与致癌活动和增强的转移特性有关。RNA甲基化还在维持肿瘤微环境(TME)的稳态和代谢重编程中起着关键作用，影响免疫细胞的功能。TME由包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子在内的复杂多细胞基质组成。RNA甲基化通过影响癌基因和转移能力，破坏TME的和谐，损害免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3已知维持高水平的糖酵解，并在HCC中诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。这些相互作用展示了RNA甲基化如何将TME和免疫细胞与肿瘤免疫逃逸的机制联系起来。目前，研究人员正在探索可能抑制METTL3和其他RNA甲基化调节因子的潜在抑制剂，希望这些化合物能用于免疫治疗。 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰(post-transcriptional modification)，在基因表达调控中扮演着关键角色。近年来，研究人员发现，RNA甲基化不仅在正常生理过程中重要，而且在肿瘤的发生和发展中也起到关键作用。尤其是它在调控肿瘤免疫和免疫逃逸方面的功能，引起了广泛关注。 RNA甲基化的类型与机制目前已知的RNA甲基化类型超过170种，其中最主要的包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。这些修饰通过特定的蛋白质进行调控：写入者(Writers)：如METTL3和METTL14等，催化甲基基团的添加。擦除者(Erasers)：如FTO和ALKBH5等，去除甲基基团。读取者(Readors)：如YTHDF1和IGF2BP1等，识别并结合甲基化修饰，调控RNA的功能。其中，m6A是最常见的RNA甲基化形式，广泛存在于mRNA、rRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)中。m6A甲基化调控着RNA的剪接、翻译、稳定性和运输等关键生物过程。 RNA甲基化的机制以及RNA甲基化如何调控RNA的命运和生物功能（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化的写入者(Writers)：m6A：METTL3和METTL14；m5C：NSUN2；m1A： TRMT10A；m7G：METTL1。 RNA甲基化的擦除者(Erasers)：m6A：FTO和ALKBH5。 RNA甲基化的读取者(Readors)：IGF2BP1/2/3、YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3、YBX1、ALYREF、CBC、eIF4E等蛋白质可以识别并结合RNA上的甲基化修饰。 RNA甲基化对RNA命运的调控：RNA甲基化可以调控mRNA的剪接、导出、稳定性、降解和翻译等生物功能。关键蛋白：METTL3 (methyltransferase-like 3)，FTO (obesity-associated protein)，ALKBH5 (AlkB homolog 5)，TET1/2/3 (ten-eleven translocation proteins 1/2/3)，ALKBH1 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH1) RNA甲基化在肿瘤中的作用大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。例如，m6A写入者METTL3在肝细胞癌(HCC)中维持高水平的糖酵解，并诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞的极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。 METTL3在HCC中的作用：研究表明，METTL3通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达，促进糖酵解进程，从而为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量条件。此外，METTL3还通过调控HIF-1α的表达，促进缺氧条件下肿瘤细胞的存活和增殖。 NSUN2在食道癌中的作用：NSUN2通过稳定GRB2的表达，增强癌细胞的增殖和迁移能力。另有研究表明，NSUN2能够通过调控CDKN1A的表达，抑制脂肪生成，表明NSUN2在肿瘤代谢重编程中也起到重要作用。肿瘤微环境(TME)的组成以及RNA甲基化如何通过缺氧、代谢重编程和酸性环境来促进肿瘤免疫逃逸（Credit: Molecular Cancer）肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子。 RNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用：缺氧诱导因子(HIF)通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化来调控免疫抑制性TME的形成，并促进肿瘤免疫逃逸。RNA甲基化调控生物代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，导致免疫细胞功能障碍和酸性环境的形成，从而促进肿瘤发生、血管生成和肿瘤细胞增殖。这些变化进一步加重组织缺氧，促进肿瘤进展。代谢重编程与肿瘤进展：葡萄糖代谢：通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化调控葡萄糖代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解；脂质代谢：RNA甲基化调控脂质代谢，影响脂肪酸的合成、降解和储存，促进肿瘤细胞的膜结构和能量生成；氨基酸代谢：RNA甲基化调控非必需氨基酸(NEAAs)和必需氨基酸(EAAs)的代谢，影响肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。相互作用与协同作用：缺氧、代谢重编程和酸性环境相互作用，共同促进肿瘤免疫逃逸；缺氧环境激活HIF，进一步调控RNA甲基化，促进肿瘤进展；代谢重编程导致酸性环境的形成，影响免疫细胞功能，加剧肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化与肿瘤免疫 RNA甲基化在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用。它通过影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞和免疫因子的失调，调节肿瘤免疫逃逸机制。主要机制包括：调控免疫细胞功能：RNA甲基化通过调控免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的功能，影响肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3促进巨噬细胞的M1极化，增强其抗肿瘤能力，而FTO则通过抑制NF-κB信号通路，抑制M1和M2巨噬细胞的极化。调控TME稳态：RNA甲基化通过调控糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢，影响TME的代谢重编程，进而影响肿瘤免疫。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，促进糖酵解进程，为肿瘤细胞的增殖提供条件。调控免疫检查点：RNA甲基化通过调控免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达，影响肿瘤免疫逃逸。研究表明，m6A读取者YTHDF1在DCs中上调MHC-II的表达，增强抗原呈递能力，从而增强免疫反应。 RNA甲基化如何参与肿瘤微环境(TME)的代谢重编程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化在代谢重编程中的作用：RNA甲基化调控与糖酵解相关基因（如GLUT1、Gys2、HDGF）和信号通路（如PI3K-AKT、mTORC1、MAPK、Wnt-β catenin、Hedgehog、NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、cGAS/STING）的表达，通过这些调节因子（如METTL1、METTL3、METTL14、NOP2、NSUN2、FTO、ALKBH3、IGF2BP3、YTHDC1）增强Warburg效应。葡萄糖代谢：m6A、m5C和m7G甲基化通过调控糖酵解相关基因和信号通路，促进葡萄糖代谢。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，增强糖酵解进程。脂质代谢：m6A和m5C甲基化加速脂质积累。具体而言，m6A和m5C甲基化调控脂质代谢相关基因（如ACLY和SCD1）的表达，促进脂肪酸的合成和储存。氨基酸代谢：m6A、m5C和m7G甲基化调控谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸和赖氨酸的代谢。例如，BCAT1（支链氨基酸转氨酶1）在AML中通过重编程BCAA代谢促进癌症发生。代谢重编程的影响：这些甲基化修饰影响肿瘤细胞的免疫原性、增殖、免疫逃逸以及肿瘤进展。例如，m6A读取者IGF2BP3通过稳定PRMT1 mRNA，调控蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的表达，从而影响肿瘤细胞的功能。 YTHDF1在DCs中的作用：通过敲除YTHDF1基因，研究人员发现DCs中的MHC-II表达显著增加，IL-12的分泌也有所增强，从而提升了适应性免疫反应。 METTL3在MDSCs中的作用：研究发现，敲除METTL3基因能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。 FTO在肿瘤中的作用：FTO抑制剂能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 RNA甲基化如何在肿瘤微环境(TME)中调控免疫细胞的生物功能，包括免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡（Credit: Molecular Cancer）免疫细胞的分化和发育：RNA甲基化在免疫细胞的分化和发育中起重要作用。例如，m6A和m5C甲基化调控CD8+ T细胞的浸润和活化，并介导其功能障碍。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化：RNA甲基化促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M1型或M2型巨噬细胞的极化；TAMs的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用。树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润：RNA甲基化调控树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润。例如，m6A甲基化通过调控DCs的抗原呈递能力，影响免疫反应。 T细胞的分化和发育：RNA甲基化在T细胞的分化和发育中起重要作用。m1A和m7G甲基化参与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化、浸润和增殖，但这些过程中m1A和m7G的具体调控机制尚需进一步研究。 RNA甲基化在肿瘤免疫反应和逃逸中的作用：RNA甲基化通过影响免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡，调控肿瘤免疫反应和逃逸。例如，m6A和m5C甲基化通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活化，介导其功能障碍，从而促进肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化在免疫治疗中的潜力随着对RNA甲基化在肿瘤免疫调控中作用的深入研究，研究人员开始探索其在免疫治疗中的应用潜力。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。靶向METTL3：研究发现，抑制METTL3的表达能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。靶向METTL3的抑制剂有望成为一种新的免疫治疗手段。靶向FTO：FTO作为一种去甲基酶，其抑制剂已被证明能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。靶向YTHDF1：抑制YTHDF1的表达能够增强树突状细胞的抗原呈递能力，从而增强免疫反应。研究表明，YTHDF1抑制剂有望提高癌症患者对免疫治疗的响应率。 RNA甲基化如何通过其调控因子调节免疫检查点的表达，并且在急性髓性白血病(AML)中，几种小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法的应用（Credit: Molecular Cancer）共抑制性受体-配体复合物：包括PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80、VISTA等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递负性信号，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。共刺激性受体-配体复合物：包括CD40/CD40L、ICOS/ICOSL等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递正性信号，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。 RNA甲基化调控免疫检查点的机制：m6A和m5C甲基化通过调控免疫检查点的表达、翻译和稳定性，影响其对免疫治疗的敏感性。例如，免疫检查点PD-1、CTLA-4、ICOS、VISTA和CD40L通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，触发T细胞反应的负性或正性信号。 RNA甲基化的调控因子：参与调控免疫检查点的RNA甲基化调控因子包括METTL3、ALKBH5、FTO和METTL16等。这些调控因子通过调节m6A和m5C甲基化，影响免疫检查点的功能。小分子抑制剂的应用：针对METTL3和FTO的几种小分子抑制剂，包括STM2457、Alk-04、FB23-2和Dac51等，可以抑制m6A甲基化过程，并应用于AML的治疗。这些小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法，有望提高AML患者的治疗效果。 RNA甲基化在肿瘤免疫中的作用及其在免疫治疗中的潜力正逐渐被揭示。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。未来的研究需要进一步探索RNA甲基化在肿瘤免疫中的具体机制，并开发更多的RNA甲基化调控剂，以期在临床上取得突破。参考文献 Li Y, Jin H, Li Q, Shi L, Mao Y, Zhao L. The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 20;23(1):130. doi: 10.1186/s12943-024-02041-8. PMID: 38902779; PMCID: PMC11188252. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02041-8 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

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·生物探索

Nat Commun | 安徽医科大学王华教授等团队合作发现父源性不育症发病新机制

引言肥胖是男（雄）性生殖损伤的重要危险因素。然而，多代父体肥胖对子代生育力的影响及其机制尚不清楚。2024年2月14日，安徽医科大学王华教授等团队在Nature Communications（IF 16.6）在线发表题为“Multigenerational paternal obesity enhances the susceptibility to male subfertility in offspring via Wt1 N6-methyladenosine modification”的研究论文（王华教授、徐德祥教授和贺小进教授为本文共同通讯作者，公共卫生学院熊永伟博士、朱华龙博士、张进博士和耿浩博士为本文共同第一作者），该研究发现多代父体肥胖通过Wt1 N6-甲基腺苷修饰升高男性子代低生育力易感性。该研究在成功建立父源性不育症动物模型基础上，发现多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性；基于m6A-mRNA&lncRNA表观转录组芯片、RNA测序以及生物信息学分析，发现多代父体肥胖降低子代睾丸Wt1表达和升高其m6A修饰水平；通过睾丸局部注射AAV9-Wt1，揭示Wt1下调介导的视黄酸信号受阻在多代父体肥胖加重子代精子发生障碍易感性中发挥关键作用；通过体内m6A修饰抑制剂STM2457处理和体外Mettl3 siRs，阐明精子源m6A修饰水平升高对多代父体肥胖下调子代睾丸Wt1表达的影响；最后，基于人群病例-对照研究验证精子m6A水平与体质指数存在正向关联，与精液质量存在负向关联。总之，多代父体肥胖通过下调Wt1 mRNA表达，逐渐升高子代精子发生障碍易感性，且METTL3介导的精子m6A修饰参与父体肥胖引起子代睾丸Wt1 mRNA稳定性降低。该研究结果为筛选父体不良因素暴露损害子代精子发生的表观遗传标志物提供实验证据，也为今后制定父源性不育症的早期防治策略提供重要参考。据WHO报道，不孕不育已成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第三大疾病。国内外多项大样本调查发现，一般人群中男性不育症患病率高达9.0%~25.0%。已知，精子质量是评价男性生育能力的重要标志。然而，在过去45年间（1973至2018），全球男性精子质量下降已超过62.0%。肥胖是精子质量下降的重要危险因素，但过去研究更多关注当代肥胖对精子质量的影响。健康与疾病的父系起源（POHaD）理论认为，父体暴露不良因素导致成年后代慢性疾病的发生和发展。已有研究发现，父体肥胖损害子代睾丸生精小管结构，减少附睾精子数量。但是，多代父体肥胖对子代精子发生障碍易感性的影响及其机制尚不清楚。N6 -甲基腺苷（N6 -methyladenosine，m6A）是真核生物RNA上最为常见的修饰，其主要发生在RRACH（R=G/A；H=U/A/C）基序中，调节RNA剪接、降解、稳定性和翻译等转录后过程。在哺乳动物中，m6A修饰由RNA甲基化酶和去甲基化酶动态调控，甲基化酶主要包括METTL3、METTL14和WTAP等，去甲基化酶主要包括ALKBH5和FTO等。另外，m6A修饰转录本通过阅读蛋白影响RNA命运。众多研究结果表明，m6A修饰动态平衡在调控睾丸发育和精子发生过程中起关键作用。我们之前研究证明，高脂饮食显著升高小鼠睾丸m6A修饰水平。然而，多代父体肥胖对子代睾丸m6A修饰水平的影响知之甚少。众所周知，在父系获得性表型传递过程中，精子扮演着不可或缺的作用。前期研究发现，精子表观遗传修饰如非编码RNA、组蛋白修饰、DNA甲基化和RNA甲基化等，参与父系获得性疾病的代际传递。也有研究表明，从胚胎期至成年期，小鼠睾丸m6A修饰水平持续升高。但是，父代精子m6A修饰改变是否持续影响到子代睾丸，进而介导多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性仍需进一步探讨。为了解决以上问题，研究通过动物实验、细胞研究以及人群调查相结合思路阐明多代父体肥胖对子代精子发生障碍易感性的影响及其m6A修饰机制。首先，建立多代父体高脂饮食小鼠模型，用于研究子代对镉（一种常见生殖毒性诱导剂）诱导精子发生障碍易感性的影响。结果发现，多代父体高脂饮食逐渐降低子代小鼠生育能力，并加重镉降低子代小鼠精子数量和精子活力。随着父体高脂饮食代数增加，子代小鼠睾丸成熟期生精小管数量以及睾丸生殖细胞标志物表达水平也逐渐减少。以上结果提示，多代父体肥胖升高子代小鼠精子发生障碍易感性。多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性（Credit: Nature Communications）为了进一步探讨多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性的原因，对子代睾丸进行RNA测序。结果提示，多代父体高脂饮食诱发的子代睾丸差异表达基因与视黄醇代谢过程有关。随着父体高脂饮食代数增加，子代睾丸视黄酸（RA）以及视黄酸合成酶Aldh1a1/2/3水平逐渐降低。通过ChEA3数据库预测视黄酸合成酶上游转录因子发现，WT1评分最高。随后研究结果显示，多代父体高脂饮食逐渐加重镉下调子代睾丸Wt1表达。此外，WT1过表达显著逆转父代高脂饮食减少子代精子数量，恢复父代高脂饮食降低子代睾丸RA水平和ALDH1A1蛋白表达水平。因此，上述结果表明多代父体肥胖通过抑制Wt1介导的视黄酸合成，逐渐升高子代睾丸精子发生障碍易感性。为了确定Wt1 mRNA下调机制，该研究进行m6A-mRNA&lncRNA表观转录组芯片及相关实验。结果发现，多代父体高脂饮食逐渐加重镉升高子代睾丸甲基化酶METTL3表达和Wt1 m6A修饰水平，加重镉下调子代睾丸阅读蛋白IGF2BP1表达。Mettl3 siR明显逆转镉升高支持细胞Wt1 m6A修饰水平，缓解镉降低支持细胞Wt1 mRNA和蛋白水平。Igf2bp1 siR显著加重镉升高支持细胞Wt1 mRNA降解率。荧光素酶报告基因结果显示，镉通过甲基化Wt1 site1位点下调其mRNA表达。IGF2BP1-RIP实验证实，镉暴露降低支持细胞IGF2BP1与Wt1 mRNA的结合能力。上述结果表明，多代父体肥胖以m6A依赖方式逐渐加重镉降低子代小鼠睾丸Wt1 mRNA稳定性。模式图（Credit: Nature Communications）该研究还发现，随着父体高脂饮食代数增加，精子Mettl3表达水平和m6A修饰水平逐渐升高。为了进一步探究精子m6A修饰水平降低在父代高脂饮食抑制子代睾丸WT1表达和精子发生中的作用，给予F0代雄鼠METTL3活性抑制剂STM2457处理。结果显示，STM2457处理缓解父代高脂饮食降低子代小鼠精子数量，逆转父代高脂饮食下调子代睾丸WT1表达，恢复父代高脂饮食升高子代睾丸Wt1 site1 m6A修饰水平和METTL3蛋白表达水平。STM2457处理也显著减弱高脂饮食增加精子m6A修饰水平和Mettl3 mRNA表达水平。最后，在人群病例-对照研究中也发现超重/肥胖患者精子m6A水平升高且精子浓度降低。所以，多代父体肥胖通过增加METTL3介导的精子m6A水平，逐渐加重镉诱导子代睾丸Wt1下调和精子发生障碍。原文链接https://www.nature.com/articles/s41467-024-45675-4责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

信使RNA疫苗

2023-07-17

·生物谷

中国科技大学研究者们揭示了METTL16促进糖酵解代谢重编程与结直肠癌进展

结直肠癌(CRC)是人类第四大常见恶性肿瘤，也是全球第三大癌症相关死亡原因。结直肠癌是一种多因素疾病，涉及遗传、遗传、环境和生活方式等危险因素。结直肠癌(CRC)是人类第四大常见恶性肿瘤，也是全球第三大癌症相关死亡原因。结直肠癌是一种多因素疾病，涉及遗传、遗传、环境和生活方式等危险因素。大多数结直肠癌是散发性的，WNT、EGFR、P53、转化生长因子-β信号通路的突变顺序累积，APC、KRAS、BRAF和DNA错配修复基因被发现导致结直肠癌的发生和发展。除了这些遗传事件，详尽的转录分析显示，根据独特的克隆性、间质和免疫依赖性，结直肠癌的分子分类具有共识，有四种共识的分子亚型。这些共有的分子亚型概括了在结直肠癌中观察到的异质性，并预测了靶向治疗的反应。所有这些都极大地促进了对结直肠癌的诊断和治疗。然而，尤其是在晚期，由于缺乏早期诊断和有效的干预措施，结直肠癌变得难以治疗，导致转移，预后较差。这些糟糕的治疗结果突出表明，需要更好地了解导致结直肠癌启动、进展和扩散的机制。图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-023-02732-y 近日，来自中国科学技术大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“METTL16 promotes glycolytic metabolism reprogramming and colorectal cancer progression”的文章，该研究结果表明，METTL16/SOGA1/PDK4轴可能是治疗结直肠癌的有效靶点。糖酵解是癌症的关键标志，并维持恶性肿瘤的发生和发展。N6-甲基腺苷(M6A)修饰在糖酵解中的作用在很大程度上是未知的。本研究探讨了M6A甲基转移酶METTL16在糖酵解代谢中的生物学作用，揭示了结直肠癌发生发展的新机制。研究者们用生物信息学和免疫组织化学(IHC)方法评价METTL16的表达和预后价值。分析METTL16在体内和体外对结直肠癌进展的生物学作用。糖酵解代谢实验验证METTL16和自噬葡萄糖抑制因子(SOGA1)的生物学功能。通过蛋白质/RNA稳定性、RNA免疫沉淀(RIP)、共免疫沉淀(Co-IP)和RNA下拉实验，探讨了其可能的分子机制。 SOGA1是METTL16的直接下游靶点，参与METTL16介导的糖酵解和结直肠癌进展。METTL16通过结合“阅读器”蛋白胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白1(IGF2BP1)显著增强SOGA1的表达和mRNA的稳定性。随后，SOGA1促进AMPK复合体的泛素化，抑制AMPK的表达和磷酸化，从而上调控制糖代谢的关键蛋白丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)。此外， YY1可通过直接与其启动子结合而转录抑制结直肠癌细胞中METTL16的表达。临床资料表明，METTL16的表达与SOGA1、PDK4呈正相关，与结直肠癌患者的预后不良有关。 METTL16促进的SOGA1 M6A修饰在CRC进展中的机制总结图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-023-02732-y 本研究结果表明，METTL16在结直肠癌进展中具有促进肿瘤的作用。METTL16在结直肠癌组织中表达上调，与结直肠癌患者的预后不良有关。从机制上讲，METTL16/SOGA1/PDK4信号轴通过诱导糖酵解促进结直肠癌进展。这一发现为探索新的结直肠癌诊断生物标记物和治疗靶点提供了新的见解。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Wei Wei et al. METTL16 promotes glycolytic metabolism reprogramming and colorectal cancer progression. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jun 20;42(1):151. doi: 10.1186/s13046-023-02732-y.