LTBP x TGF-β

*仅供医学专业人士阅读参考在肝细胞癌（HCC）的治疗中，了解肿瘤微环境（TME）的免疫逃避机制是改善治疗结果的关键。通过预测生物标志物识别治疗反应的预测特征，有助于应对HCC患者的异质性反应，为患者分层提供依据。白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种多功能锌金属酶，催化生成的产物白三烯B4（LTB4）是一种强效炎症介质。LTA4H在多种恶性肿瘤中高表达，通过增强肿瘤细胞增殖来促进肿瘤进展。来自复旦大学附属肿瘤医院的王红阳、陈磊研究团队，发现了LTA4H低表达促进HCC的发生和发展。从机制上来说，LTA4H通过抑制HNRNPA1介导的Ltbp1 mRNA成熟和加工来负向调节LTBP1表达。当LTA4H缺失时，LTBP1表达上调，进一步促进TGF-β的分泌与活化，诱导CD206+巨噬细胞极化，营造免疫抑制的肿瘤微环境。抗TGF-β抗体和抗PD-1抗体联合治疗可显著改善LTA4H缺失HCC的免疫治疗耐药性。研究发表在Cell Reports Medicine杂志上。研究人员首先分析了LTA4H在人HCC组织和配对临近组织中的表达。分析结果表明，LTA4H水平在HCC中显著下调，低LTA4H水平与患者总生存期和无复发生存期显著缩短，以及不良预后有关。特异性敲除HCC小鼠LTA4H基因，可以观察到小鼠肝损伤恶化，肿瘤数量增加。在LTA4H缺陷HCC模型中，CD206+巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加，TME向M2巨噬细胞高浸润方向转变。分析肝细胞LTA4H缺失或LTA4H正常表达时的差异表达基因，可以发现9种基因在LTA4H缺陷肝细胞中显著上调，与M2巨噬细胞极化有关。进一步分析发现，LTBP1水平在LTA4H缺陷细胞中上调，在LTA4H过表达细胞中下调。肝细胞特异性LTA4H缺失通过上调LTBP1表达和TGF-β分泌促进M2巨噬细胞极化LTBP1参与TGF-β的分泌和活化，而TGF-β可以促进M2巨噬细胞极化，在HCC进展中起着关键作用。细胞实验显示，阻断TGF-β可以消除LTA4H缺失诱导的M2巨噬细胞极化。在探究LTA4H调节LTBP1水平机制时，研究人员发现，不论LTA4H缺失或LTA4H过表达，肝细胞中Ltbp1 mRNA水平没有差异，这就说明LTA4H并不是通过调节转录，而可能是通过调节mRNA加工来调节LTBP1表达的。经过鉴定，微管蛋白Alpha 4a（TUBA4A）和异质核糖核蛋白A1（HNRNPA1）被认为是LTA4H的潜在相互作用蛋白，进一步实验显示，敲低HNRNPA1表达会降低肝细胞中的LTBP1蛋白和Ltbp1 mRNA水平。LTA4H通过抑制HNRNPA1介导的Ltbp1 mRNA成熟和加工来负向调节LTBP1表达。综上所述，LTA4H下调通过靶向HNRNPA1/LTBP1/TGF-β轴，重塑肿瘤免疫微环境，促进肿瘤进展。研究主要机制鉴于阻断TGF-β可以破坏LTA4H下调诱导的免疫抑制微环境，研究人员尝试能否通过TGF-β阻断来增强抗PD-1疗法的疗效。在小鼠HCC模型中，LTA4H缺失小鼠对抗PD-1抗体单药治疗产生耐药性；抗PD-1抗体联合抗TGF-β抗体治疗，可以显著降低M2巨噬细胞水平，增强CD8+T细胞的浸润和活性，恢复对抗PD-1抗体治疗的敏感性。临床分析进一步表明，LTA4H水平较高的HCC患者对ICI治疗的反应更好。这提示LTA4H可以作为HCC免疫治疗的潜在生物标志物。总的来说，研究揭示了LTA4H缺乏驱动HCC进展的关键机制，并指出抗TGF-β抗体治疗有望提高LTA4H低表达患者对ICI治疗的反应，强调了LTA4H作为ICI反应生物标志物的潜力。参考文献：Yang S, Qiu X, Yang Y, et al. LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis. Cell Rep Med. Published online March 2, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102000本文作者丨王雪宁

点击蓝字 关注我们 【导读】 白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种炎症介质，因其在慢性肺部疾病和各种癌症的发展中的作用而备受关注。这项研究强调了LTA4H在肝细胞癌（HCC）发生和发展中的保护作用。 2025年3月7日，复旦大学附属肿瘤医院王红阳院士的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis”的研究论文。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00073-4 研究结果揭示了LTA4H在调节肿瘤微环境中的作用，并为LTA4H缺失型HCC患者的潜在诊断和治疗策略提供了启示。 01 研究背景 白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种多功能锌金属酶，具有环氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯A4（LTA4）转化为白三烯B4（LTB4），后者是一种通过白三烯B4受体1（BLT1）和白三烯B4受体2（BLT2）发挥作用的强效炎症介质。LTA4H在食管癌、皮肤癌、卵巢癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤中高度表达，并通过促进细胞增殖来推动肿瘤进展。 02 阻断TGF-β可增强LTA4H KO肿瘤小鼠的抗PD-1疗效 在接受抗-PD-1疗法或联合疗法的Hepa1-6混杂肿瘤中观察到肿瘤明显缩小，但LTA4H KO肿瘤对抗-PD-1单一疗法表现出耐药性。与IgG或单一疗法相比，联合疗法明显限制了LTA4H KO肿瘤的生长。mIHC分析显示，抗-PD-1单药治疗未能诱导LTA4H KO肿瘤中的GZMBCD8 T细胞和CD8 T细胞浸润，这可能是由于CD206巨噬细胞的大量存在。抗-TGF-β能减少CD206巨噬细胞，但只有联合疗法能同时有效地减少PD-1CD8 T细胞的比例、增加GZMBCD8 T细胞的比例并促进CD8 T细胞在LTA4H KO肿瘤中的浸润。这就解释了抗TGF-β单药疗法在LTA4H KO模型中的有限疗效， 这可能是由于在治疗前已经存在的免疫抑制微环境导致CD8 T细胞耗竭所致。 为了研究这一发现是否可以推广到临床HCC，研究人员分析了接受ICIs治疗的HCC患者肿瘤细胞中LTA4H水平与治疗反应之间的相关性。与非应答者相比，应答者的LTA4H水平明显更高，CD206巨噬细胞数量更少。 这些发现表明LTA4H是指导HCC ICI治疗的潜在生物标志物。 在LTA4H基因敲除肿瘤小鼠中阻断TGF-β，可增强抗PD-1疗法的疗效。 03 总结 1. LTA4H在肿瘤微环境（TME）中的作用： LTA4H在重塑TME中的作用尚未充分探索，但最新研究发现其可能通过CCL5促进免疫抑制性TME； 在肝细胞癌（HCC）中，LTA4H的消融与HCC发生和免疫治疗反应相关，且加剧肝损伤，促进M2样巨噬细胞浸润。 2. LTA4H通过核机制调节LTBP1和TGF-β： LTA4H通过与HNRNPA1相互作用，调节LTBP1的表达和TGF-β的分泌与激活； LTB4诱导的HNRNPA1磷酸化破坏了HNRNPA1与LTBP1 mRNA的结合，抑制LTBP1 mRNA的加工； 高度激活的TGF-β信号导致HCC中TME耗竭和PD-1阻断反应差。 3. TGF-β阻断的潜在治疗价值： TGF-β阻断可逆转LTA4H缺陷型肿瘤的免疫抑制，增强免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效； 临床试验和小鼠模型研究表明，TGF-β抑制剂（如galunisertib）与ICI联合治疗可触发强大的抗肿瘤免疫反应和肿瘤消退。 4. LTA4H作为免疫治疗反应的生物标志物： 研究发现，对ICI无反应的患者中LTA4H表达显著降低，表明LTA4H可能是ICI反应的预测生物标志物。 5. LTA4H失调的关键因素： HCC中LTA4H失调的关键因素包括乙酰辅酶A水平降低和HDAC1表达升高，导致LTA4H启动子处组蛋白乙酰化受损； LTA4H的核易位依赖于HNRNPA1，其核功能和机制需要进一步研究。 参考资料： 1.Singal, A.G. ∙ Kanwal, F. ∙ Llovet, J.M. Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology: implications for screening, prevention and therapy Nat. Rev. Clin. Oncol. 2023; 20:864-884 2.Llovet, J.M. ∙ Pinyol, R. ∙ Yarchoan, M. ... Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma Nat. Rev. Clin. Oncol. 2024; 21:294-311 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛 点击对应文字 查看详情

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，是全球第六大常见的癌症和第三大癌症相关死亡原因。许多患者确诊时已处于晚期，限制了根治性疗法的选择，导致预后不良，其特点是 5 年生存率低，手术后频繁复发。 肝细胞癌的固有异质性进一步复杂化了治疗策略。病毒性肝炎、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝病等因素导致的慢性肝损伤和炎症是肝细胞癌发病机制的基础，炎症介质严重影响肿瘤微环境（TME）并驱动肝细胞癌的进展。 2025年3月7日，复旦大学附属肿瘤医院/上海东方肝胆外科医院/国家肝癌科学中心王红阳院士、陈磊研究员等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis 的研究论文。 该研究表明，LTA4H 通过靶向 HNRNPA1/LTBP1/TGF-β 信号轴，改善肿瘤微环境并阻止肝细胞癌（HCC）进展。 了解肿瘤微环境（TME）内的免疫逃逸机制对于改善肝细胞癌的免疫治疗效果至关重要。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肝细胞癌中数量众多，通常呈现 M2 样巨噬细胞表型，是潜在的治疗靶点。TGF-β 和 CCL2 等趋化因子对于 TAM 的募集和功能重塑至关重要。通过趋化因子信号重编程 TAM 可能与免疫检查点抑制剂（ICI）产生协同作用，不过仍需进一步研究以优化组合并确定用于患者分层的预测性生物标志物。 有效的预测性生物标志物对于解决肝细胞癌患者反应的异质性至关重要。有研究证据表明，RNA 测序数据能够从肿瘤微环境中识别出治疗反应的预测性特征。然而，将这些特征转化为可通过免疫组织化学（IHC）测量的参数仍然具有挑战性，而这是推进临床应用所必需的。 白三烯 A4 水解酶（LTA4H）是一种具有多种功能的锌金属酶，具有环氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯 A4（LTA4）转化为白三烯 B4（LTB4），LTB4 是一种强效的炎症介质，通过白三烯 B4 受体 1（BLT1）和白三烯 B4 受体 2（BLT2）发挥作用。LTA4H 在包括食管癌、皮肤癌、卵巢癌和结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中高表达，通过促进细胞增殖来推动肿瘤进展。然而，其在肝癌中的作用，尤其是在调节肿瘤微环境方面的作用，仍知之甚少。 在这项最新研究中，研究团队揭示了 LTA4H 在肝细胞癌（HCC）发生和发展过程中的保护作用。LTA4H 在人类肝细胞癌以及小鼠肝细胞癌肿瘤中表达下调。LTA4H 缺乏通过抑制 JNK 激活，加剧肝细胞损伤，并通过上调 LTBP1 表达以及下游 TGF-β 的分泌和活化促进 CD206+ 巨噬细胞极化。 从机制上来说，LTA4H 诱导异质性核核糖核蛋白 A1（HNRNPA1）磷酸化，增强它们之间的相互作用，从而导致 HNRNPA1 在调节核内 LTBP1 mRNA 成熟和加工方面的功能受到抑制。 该研究还发现，LTA4H 缺陷型肝细胞癌患者的预后不良且对免疫疗法有抗性。靶向 TGF-β 和 PD-1 的联合疗法，显著改善了 LTA4H 基因敲除的 Hepa1-6 肿瘤对免疫疗法的耐药性。 该研究的核心发现： LTA4H 的低表达促进肝细胞癌的发生和发展； LTA4H通过 LTBP1 介导的 TGF-β 激活促进 CD206+ 巨噬细胞的增殖； LTA4H 以 HNRNPA1 依赖的方式阻止 LTBP1 mRNA 的成熟和加工； TGF-β 阻断使 LTA4H 缺陷的肝细胞癌对免疫治疗增敏。 总的来说，这些研究结果揭示了 LTA4H 在调控肿瘤微环境方面此前未被报道的作用，并为 LTA4H 缺陷型肝细胞癌患者的潜在诊断和治疗策略提供了新见解。 论文链接： https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00073-4 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味