Top II x Tubulin

抗体偶联药物（ADC）是一种极具潜力的癌症治疗方式，可以选择性地向肿瘤递送高细胞毒性有效载荷。但ADC正面临耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等一系列挑战。如何解决这些挑战？一方面，ADC各组分（即抗体、连接子、有效载荷）的进步是提高药物疗效和安全性的关键；另一方面，目前几种新兴的ADC形式，如双特异性ADC、条件激活型抗体前药偶联物（也称为probody–drug conjugates, PDC）、免疫刺激ADC（immune-stimulating antibody conjugates, ISAC）、蛋白质降解ADC和双药ADC等都有各自的优势，能应对不同的挑战：1）双特异性ADC和双药ADC具有对抗耐药性和肿瘤异质性的双重潜力；2）将免疫刺激ADC和蛋白质降解ADC与当前的治疗方案相结合，可能通过几种不同的作用机制实现多模式治疗。近日，Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇综述文章，深入探讨了ADC分子的设计，以及每种组分如何影响药物的特性。此外，文章还重点介绍了处于临床前/临床早期阶段的上述ADC新兴形式（双特异性ADC、PDC、ISAC、蛋白质降解ADC和双药ADC）的代表药物。来源：Nature Reviews Clinical OncologyADC分子设计如图1a所示，ADC由单抗、有效载荷和连接子组成，这种设计结合了抗体的特异性和有效载荷的高细胞毒性。ADC设计的原理是通过优化每个结构组分（抗体、有效载荷和连接子）而发展起来的。图1. ADC的组分、分子特性和新设计抗体、靶点的选择ADC的抗体通常选用经人源化改造，或直接是人源的免疫球蛋白G（IgG）。ADC设计时会优先使用IgG1抗体，一方面，IgG1在体循环中总体稳定，并且能与先天免疫细胞产生协同作用（如NK细胞、巨噬细胞）；另一方面，使用人IgG1还有助于降低ADC的整体免疫原性，从而将超敏反应和抗药物抗体（ADAs）形成的风险降至最低。目前大多数ADC结构中会连接N-聚糖，以实现FcγR的结合。然而，聚糖可能会导致肝细胞非特异性摄取ADC，导致肝脏毒性，未来可能会使用非糖基化单抗。理想情况是，抗体能够识别在癌细胞表面特异性表达、在健康组织中完全不表达的抗原。但大多数ADC靶点（如HER2和TROP2）都在一定程度上在健康组织中表达。因此，靶标依赖性和靶标非依赖性毒性仍然可能发生。目前已经有研究在探索能够特异性识别肿瘤中的结构变异的抗原对应的抗体。此外，ADC内化和更新率对疗效也有重要影响。结合亲和力的优化也是ADC功效最大化的关键一步。但矛盾的是，过强的抗原结合会导致ADC分子滞留在肿瘤细胞表面，限制了组织渗透的程度。因此，ADC的抗体骨架要考虑到不同的参数，以确保最佳性能。有效载荷目前FDA批准的ADC的有效载荷包括抗有丝分裂剂（MMAE、MMAF、美坦素衍生物DM1和DM4）、DNA损伤剂（卡奇霉素和pyrolobenzodiazepine二聚体）、拓扑异构酶I抑制剂（CN-38、DXd）等。其他正在评估中的药物还包括微管蛋白抑制剂、DNA烷基化剂、拓扑异构酶II抑制剂、RNA聚合酶II抑制剂。此外，免疫调节剂、蛋白质降解招募分子也逐渐成为有希望的新型有效载荷。大多数有效载荷分子具有中等至高水平的疏水性。疏水有效载荷可以从靶表达的肿瘤细胞扩散到邻近的靶表达有限甚至没有靶表达的细胞，这种现象被称为旁观者效应。由于异质性肿瘤中表达抗原的细胞与未表达抗原的细胞共存，所以旁观者效应对于成功根除异质肿瘤至关重要。但疏水有效载荷也会对ADC的有效性产生负面影响：1）疏水有效载荷可以作为多药耐药蛋白（如MDR1、MRP1和BCRP）的良好底物，从而降低某些ADC对表达这些转运蛋白的肿瘤的效力；2）疏水ADC倾向于形成聚集体，可能会被迅速清除，且可能具有免疫原性；3）过度疏水性可促进肝脏摄取，并引起肝毒性。因此，在保证旁观者效应的前提下，需要调节ADC的疏水性。目前策略之一是降低DAR，但降低DAR会导致抗肿瘤活性的降低，所以需要对每个有效载荷类别的DAR进行微调，以平衡功效和毒性的重要性。另一种解决策略是插入如长聚乙二醇（PEG）等亲水性掩膜基团，这样可以构建高DAR的ADC，同时避免高疏水性的一些不必要的影响。连接子如图1b所示，连接子在使细胞毒性有效载荷保持附着在抗体上直到达到靶标方面起着关键作用。连接子分为两类：不可切割型和可切割型。不可切割的连接子由稳定的化学键组成，抵抗蛋白质水解降解，能在体循环中提供极好的稳定性，但这种ADC药物中，有效载荷的释放需要抗体的完全内吞和消化。相比之下，可切割连接子应用更广。可切割连接子能被肿瘤相关因子（如与大多数肿瘤或细胞内蛋白酶相关的酸性和/或还原条件）降解。这些连接子使有效载荷在内化到癌细胞后有效释放，从而产生细胞毒性，最大化ADC效力，并促进旁观者效应。但可切割的连接子存在有效载荷过早释放的风险，会导致系统毒性和有效载荷递送效率降低。因此，如何在稳定性和有效性之间取得平衡至关重要。同质性除了上面讨论的结构成分外，实现偶联的同质性也至关重要。如图1c所示，传统ADC多使用半胱氨酸-马来酰亚胺烷基化、赖氨酸-酰胺偶联来构建，但这些随机的偶联方法会得到有效载荷附着位点和DAR变化的ADC异质混合物。ADC的异质性通常导致有效载荷递送效率降低，因此需要严格控制生产，以尽量减少这种变化。目前已经有很多用于生成具有特定DAR的ADC的偶联技术，如链间二硫化合物的全烷基化（用于T-DXd和sacituzumab govitecan）、THIOMAB技术、非天然存在的活性氨基酸的结合、半胱氨酸再桥接、Fc亲和标签以及使用各种酶（如工程糖苷酶、谷氨酰胺转胺酶、甲酰基甘氨酸生成酶和分选酶）的位点特异性偶联。双特异性ADC如前所述，肿瘤异质性和耐药性会限制针对单靶点ADC的抗肿瘤活性。为了解决这一挑战，双特异性抗体作为一种能够同时结合两种不同的靶分子和/或细胞的方法出现了（图2）。图2. 代表性双特异性ADC双位ADC先前有研究表明，使用两种结合不同表位的抗HER2抗体可以导致内吞作用、溶酶体运输和靶受体的下调，所以研究人员假设，靶向HER2中两个不同表位的多价双异位ADC可能改善结合亲和力，提高有效载荷递送。为了验证这一假设，研究人员通过将曲珠单抗的单链可变片段与另一种抗HER2 IgG1抗体39S的N端融合，生成了四价HER2靶向ADC MEDI4276（图2a）。正如预期的那样，与曲妥珠单抗或亲本39S抗体相比，这种同质双异位ADC具有更快的内化动力学和溶酶体运输。尽管在临床前模型中具有高水平的活性，但在临床测试中MEDI4276并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在乳腺癌患者中ORR较低（9.4%）。MEDI4276的最大耐受剂量（MTD）确定为每3周0.75mg/kg，但接受该剂量的12例患者中，有7例有一个或多个临床严重和/或3级以上不良事件。Zanidatamab zovodotin（也称为ZW49）是另一种双位HER2 ADC（图2a），与MEDI4276的四价结合不同，ZW49的不对称结构使HER2能够二价结合。尽管结合方式存在差异，但ZW49也能诱导HER2的受体聚集和快速内化。一项测试ZW49的I期剂量研究显示，ZW49具有可控的安全性，并且在大量预处理的患者中具有良好的抗肿瘤活性。靶向两种不同抗原的双特异性ADC双特异性ADC能同时靶向两种不同的抗原，具有多重优势：1）可以识别和杀死更广泛的肿瘤细胞，包括来自异质肿瘤的细胞；2）靶点合适的话，双特异性ADC具有更强的肿瘤特异性结合能力，可将健康组织中的毒性风险降至最低；3）多种抗原和/或细胞同时参与可能会产生协同效应。如图2b所示，研究人员创建了双特异性ADC AZD9592，可以靶向EGFR和MET（一种在肿瘤细胞表面优先与EGFR共表达的分子）。该药物在EGFR突变型和野生型NSCLC以及头颈部鳞状细胞癌的PDX模型中显示出良好的单药治疗，及与奥西替尼联合治疗的活性。而且AZD9592在猴子中耐受性良好。这些积极的临床前结果推动了其I期试验（NCT05647122）。M1231是另一种双特异性ADC，可靶向MUC1和EGFR，有效载荷是SC209。临床前数据表明，与单特异性二价ADC相比，PDX模型在非小细胞肺癌和食管鳞状细胞癌（ESCC）中的内化、溶酶体运输和治疗活性更强。此外，BL-B01D1是一款可靶向EGFR和HER3的四价双特异性ADC，有效载荷是喜树碱衍生物ED04，通过全半胱氨酸偶联连接，DAR为8，临床前评估证实了该化合物在胰腺或结直肠癌小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性，目前已进入III期临床。但是，双特异性ADC的应用也存在潜在的挑战。例如，两种靶抗原在不同肿瘤和患者中的表达比例可能有所不同，这可能增加了识别和选择潜在治疗响应者的复杂性。因此，对靶点的表位、结合方式及其潜在生物学特性的仔细评估对于双特异性ADC的有效治疗至关重要。这要求研究人员在开发双特异性ADC时综合考虑各种生物学和临床因素，以优化治疗策略。条件激活型抗体前药偶联物（PDC）传统ADC不仅靶向肿瘤细胞上表达的受体，也靶向某些健康组织的受体，导致了不可避免的靶外肿瘤毒性。PDC可以解决这个问题（图3），这一概念的灵感来自于与小分子药物的前药。PDC的前体抗体分子是IgG，它们要么在N端通过可裂解的间隔子与自我掩蔽（self-masking）基团融合，要么被设计为pH依赖性构象变化的抗原结合位点，从而降低了IgG的靶点结合亲和力。当到达肿瘤微环境时，这些抗体或通过移除自我掩蔽基团，或通过响应特定肿瘤相关因素（如蛋白酶丰度和酸性条件）而改变抗原结合位点的构象，从而在局部恢复其原始的靶点结合亲和力及有效载荷的释放。这种创新方法有望提高ADC的治疗指数。图3. 条件激活型抗体前药偶联物具有蛋白酶敏感自掩蔽基团的PDC一项研究显示，抗CD71-PDC CX-2029及其ADC等价物（都含了MMAE有效载荷，DAR~2）在各种实体瘤的小鼠异种移植模型中具有相当水平的抗肿瘤活性。PDC和其等效ADC在非人灵长类动物中的临床前MTDs分别为6和0.6mg/kg，说明掩蔽片段的引入使治疗指数提高了约10倍。基于这一理念，研究人员开发了几款first-in-class PDCs，包括CX-2051（I期临床）、praluzatamab ravtansine（II期临床）和CX-2029（I/II期临床）等。Praluzatamab ravtansine含有微管抑制剂DM4和抗CD166抗体。CD166在许多非恶性组织中广泛表达，因此为PDC提供了理想的靶点。临床I期研究中，由乳腺癌（46%）、上皮性卵巢癌（22%）和非小细胞肺癌（13%）组成的99例转移性实体肿瘤患者接受了praluzatamab ravtansine治疗，剂量≥4mg/kg时观察到肿瘤消退。CX-2029是一种具有MMAE有效载荷的抗CD71 PDC，目前正在进行I期临床试验，涉及各种晚期实体肿瘤患者，如NSCLC（20%）、HNSCC（18%）和结直肠癌（16%）。具有pH反应性抗原结合位点的PDC肿瘤组织（pH=6.0-6.8）通常比大多数健康组织（pH=7.3-7.4）略偏酸性。由于抗原结合位点的可逆构象变化，pH值的差异可用于使ADC有条件激活（图3b）。将弱碱性组氨酸残基结合到抗体的结合区域中是一种常见的赋予这种pH依赖性激活的方法。基于MMAE的EGFR靶向PDC HTI-1511是一个典型案例。HTI-1511亲本抗体在pH=6.0-6.5时对EGFR的结合亲和力比pH=7.4时高10倍以上。HTI-1511在食蟹猴中显示出高达8mg/kg剂量的良好耐受性，表明了潜在的临床安全性。总之，PDC平台在靶向抗原方面具有很大的前景，但使用PDC有效靶向的特定癌症亚型的种类仍需确定。免疫刺激ADC（ISAC）ISAC通过激活免疫系统来增强针对肿瘤的免疫反应。与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISAC具有以下潜在优势：1）ISAC介导的抗肿瘤反应能够针对多种与肿瘤相关的损伤相关分子模式（DAMPs）；2）ISAC介导的免疫刺激不仅能激活抗原呈递细胞，还可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；3）ISAC能够诱发贯穿整个细胞免疫反应的免疫记忆效应，从而提供持久的抗肿瘤效果，并减少复发风险。图4. 免疫刺激ADC具有TLR7/TLR8/TLR9激动剂有效载荷的ISAC在迄今为止确定的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是大多数ISAC的主要靶点，这些内体TLR的激活促进了APC对肿瘤相关DAMPs的呈现，通过激活先天和适应性免疫反应产生强大的抗肿瘤作用。2015年，研究人员公布了通过将TLR7激动剂与利妥昔单抗结合而开发的抗CD20 ISAC的活性，体外测试表明，结合不会损害利妥昔单抗的抗原结合能力或特异性，也不会损害激动剂的TLR刺激活性。这项早期研究为开发各种激活TLR7/8的ISAC铺平了道路。但HER2 TLR8 ISAC SBT6050的I期研究（NCT04460456）和I/II期研究（NCT05091528）中，细胞因子相关的不良事件最终导致了研究的终止。另一种靶向HER22的ISAC NJH395包含一种TLR7激动剂，通过不可切割的连接子与抗HER2抗体结合，已在I期试验中进行评估（NCT03696771）。但由于疗效不足等原因，该研究也在完成单次上升剂量部分后停止。另一款靶向HER2的ISAC BDC-1001是一种基于曲妥珠单抗的ISAC，通过不可切割的连接剂配备了TLR7/8激动剂（图4b）。BDC-1001目前正在I/II期试验中进行测试。与SBT6050和NJH395不同，BDC-1001显示出了有希望的初步结果。具有STING激动剂有效载荷的ISAC暴露于来自微生物病原体和/或垂死肿瘤细胞的外源DNA时，cGAS-cGAMP-STING通路会被激活，导致I型干扰素的产生和先天免疫的激活。研究表明，STING信号传导对于诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，以及T细胞浸润到TME至关重要。靶向EGFR的ISAC将cGAMP类似物IMSA172偶联到抗EGFR抗体上，这些ISAC在EGFR表达的小鼠异种移植模型中具有良好的耐受性，每隔3天给药3次，剂量为200μg（约8-10mg/kg），抗肿瘤活性较好。这些ISAC的抗肿瘤活性通过与抗PD-L1抗体联合进一步增强。总之，ISAC所提供的多模式抗肿瘤免疫作用展现了减少获得性抗药性风险和/或推迟其发生的潜力。基于其独特的作用方式，ISAC有望成为在癌症治疗中应对复杂免疫环境的有力工具。蛋白质降解ADC（DAC）DAC利用细胞内的蛋白降解机制来靶向特定蛋白质，为癌症治疗提供了一种创新的提效方法，其设计理念源自于PROTAC技术。PROTACs是由两种配体通过连接子相连的异双功能分子，其中一个配体靶向特定的目标蛋白，另一个配体则结合E3泛素连接酶。与传统的抑制剂不同，这些配体与目标蛋白的结合不需要具有拮抗活性。这样的设计使得一些之前被认为是“不可成药”的蛋白质成为可能的治疗靶点。图5. 蛋白质降解ADCGNE-987是一款BET-PROTAC，由BRD4配体和VHL配体组成，在EOL-1细胞中表现出对BRD4的有效降解（DC50=0.03nM），在两个细胞系中表现出优异的体外效力（EOL-1中IC50=0.02nM，HL-60中IC50=0.03nM），但药物代谢和药代动力学导致其在体内模型中无效。为了解决这一问题，研究人员将GNE-987的羟基与6个半胱氨酸连接到抗CLL1抗体中，使用不稳定的碳酸盐连接，将GNE-987转化为均质DAC（图5b）。数据显示，在皮下移植的HL-60和EOL-1 AML小鼠模型中，单次静脉给药10mg/kg的DAC能够持续在体内暴露，并显著抑制肿瘤生长。除BRD4外，雌激素受体-α（ERα）、TGFβ受体2和染色质调节蛋白SMARCA2（也称为BRM）也被广泛应用为DAC的靶点。然而，DAC面临的挑战在于其有效载荷通常具有较高的疏水性，导致整体结构过度疏水。为了确保足够的细胞毒性，可能需要较高的药物抗体比（DAR），这会进一步加剧其疏水性，从而对这些药物的药代动力学和毒性特性产生不良影响。因此，开发新型连接子设计和改良降解剂分子以解决这些问题，可能会大大改善DAC在癌症治疗中的应用潜力。双药ADC双药ADC通过整合两种不同的有效载荷，联合多种细胞毒性药物的作用机制，来应对肿瘤的耐药性和异质性问题。这种策略可能对异质性肿瘤细胞群和耐药性克隆表现出增强的活性。双药ADC作为一种单一疗法，有可能产生协同效应，同时通过简化的给药方案，克服对治疗不敏感的肿瘤患者的抗药性。图6. 双药ADC研究人员首先假设使用两种有效载荷（MMAE和MMAF）同时递送会增强和协同活性，实验表明，这种双药ADC在表达CD30耐多药的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植模型中显示出强大的活性，导致5只小鼠中的3只完全根除癌细胞。相比之下，DAR为8的、仅MMAF的ADC活性较低，仅在5只小鼠中有1只小鼠中根除了所有癌细胞，而等效的仅MMAE的ADC完全没有抗肿瘤活性。在具有异质CD30表达的小鼠霍奇金淋巴瘤异种移植模型中，双药ADC和仅MMAE的ADC都能完全抑制肿瘤生长，这可能是由于MMAE介导的旁观者细胞杀伤。相反，仅MMAF的等效ADC仅赋予肿瘤生长适度延迟。虽然双药ADC在克服肿瘤的异质性和抗药性方面显示出潜在的优势，但也必须警惕其可能引发的协同毒性。为此，研究人员已开发出多种正交偶联策略，以制造出具有高均一性和明确药物抗体比的双药ADC。这些策略不仅确保了两种有效载荷的有效整合，而且优化了它们的共同作用，以最大化治疗效果并减少不良反应。参考资料：Kyoji Tsuchikama et al. Exploring the next generation of antibody–drug conjugates. Nature Reviews Clinical Oncology（2024）ADC是2023年中国创新药最炙手可热的赛道，license out交易频出并不断刷新记录，为时下略显低迷的创新药行业注入了资金和信心。这种热度能够持续多久？ADC企业的竞争力在哪？医药魔方3月28日举办的2024医药投融资交易大会暨第二届医药魔方TOP15榜单发布大会将会有ADC投资交易相关话题讨论，敬请关注！Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

2023年11月3日，生物技术公司Terremoto Biosciences（以下简称“Terremoto”）宣布完成1.75亿美元的B轮融资。本轮融资吸引了新的投资者，包括EcoR1 Capital、Novo Holdings和Cormorant Capital，同时也得到了现有投资者OrbiMed和Third Rock Ventures的继续支持。本轮融资使该公司的融资总额达到 2.5 亿美元。在此之前，该公司已完成7500万美元A轮融资，融资所得资金将用于推进该公司赖氨酸靶向共价平台的发展，研发面向已知药物靶点的同类最佳治疗方法，同时也用于开发面向以往难以治愈的疾病的同类首创药物。释放赖氨酸共价能力，拓展共价药物领域题在过去二十年里，全球在药物研发方面取得了惊人的进步，其中包括开发针对以前难以攻克的药物靶点的新药。共价药物尤其引人注目，它可以与蛋白表面的半胱氨酸(Cys)形成共价键来发挥作用。因为共价键具有高能量和高亲和力，可使突变蛋白质长期失活，且不会产生毒性，并表现出比一般的小分子药物更强的抑制作用。过去这一领域未被充分探索，但是近年来，拥有更高选择性和更强效力的共价抑制剂重新受到了关注。现阶段，这一领域诞生了众多高效的重磅药物，比如强生的首款BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）、安进的首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）、阿斯利康的EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib），和正处在临床阶段的诺华FGFR4抑制剂roblitinib等。“阿斯利康用于治疗非小细胞肺癌的奧希替尼，以及强生的 BTK 抑制剂伊布替尼已经显示出共价疗法的价值。赖氨酸靶向共价方法建立在这些基础上，并准备扩大共价化学应用的机会，最终有望开创小分子药物发现的新时代。”Terremoto董事会成员、三石合伙人Reid Huber博士说。然而，共价药物的有效性始终依赖于与氨基酸半胱氨酸的结合，而半胱氨酸在蛋白质中并不常见，这极大限制了共价抑制机制可选的靶点数量。相比之下，赖氨酸在蛋白质组中无处不在，几乎存在于所有相关蛋白质中。因此，Terremoto目前正积极研发能与赖氨酸共价结合的药物。但由于表面暴露的赖氨酸固有反应活性低，对其进行靶向共价修饰极具挑战性，因此脱靶的可能性和危害程度也相应增加。为了解决这一问题，该公司的研究人员开发出了一种基于水杨醛的化学蛋白质组探针。这种探针可在细胞和老鼠中可逆地共价结合200多种蛋白激酶，从而抑制激酶的活性。同时，研究人员可以监测细胞内探针-激酶结合物的停留时间，并通过筛选停留时间较长的结合物来确定候选分子与药物靶点。 根据停留时间筛选候选分子与靶点（图源：Nature Chemical Biology）目前，Terremoto已建立起专有的药物开发平台，该平台技术涵盖了基于结构的药物设计、低温电子显微镜检查、X 射线晶体学衍射、亲电口袋库（electrophilic warhead library ）以及计算发现引擎。借助这一平台，研究人员可以广泛地寻找蛋白质靶点，进一步优化候选分子的结构，从而创造出更持久、更有效、更耐受的药物。Terremoto的平台技术（图源：Terremoto官网）Terremoto团队：赖氨酸共价领域的创新先锋值得一提的是，Terremoto团队中的许多成员都是赖氨酸靶向共价化学领域的创始人。该团队由联合创始人兼首席执行官Peter Thompson博士领导，同时他也是 OrbiMed 的合伙人，并且参与创建了Trubion Pharmaceuticals、Corvus Pharmaceuticals、Silverback Therapeutics以及Edgewise Therapeutics等生物技术公司。其他共同创始人包括Matt Jacobson博士，他是加州大学旧金山分校药物化学系教授兼系主任，也是 Relay Therapeutics 和 Global Blood Therapeutics 的共同创始人，并且开发出了已获批的与血红蛋白分子上的胺共价结合的药物。Jack Taunton博士也是创始人之一。他是加州大学旧金山分校细胞分子药理学教授，也是 Principia Biopharma、Cedilla Therapeutics、Kezar Life Sciences和Global Blood Therapeutics的联合创始人。Taunton博士表示：“随着化学蛋白质组学和计算化学的最新进展，现在正是开发针对半胱氨酸以外的亲核氨基酸的共价药物的理想时机。”Terremoto的三位创始人（图源：Terremoto官网）此外，Terremoto还拥有一个由全球知名化学家和连续生命科学企业家组成的科学顾问委员会，为该公司的基于赖氨酸开发共价药物提供技术支持和商业化经验。科学顾问委员会成员包括以下科学家和专业人士：Reid Huber博士：Third Rock合伙人，Incyte 科学团队的创始成员。Kevin Koch博士：Array Biopharma和Edgewise Therapeutics的创始人，被誉为业内顶级化学家之一。John Link博士：世界著名化学家，曾担任吉利德科学公司（Gilead Sciences）的药物化学副总裁，是多种已获批准的肝炎疗法的共同发明人，目前正在临床开发中的HIV胶囊抑制剂的研究者。研发潜在药物靶点：Hsp90和4E截至目前，Terremoto尚未公开披露其产品管线的具体信息。然而，根据已发表的文献，我们可以窥见一些线索。Jack Taunton博士在《美国化学学会杂志》上发表的两篇论文提出了两种针对赖氨酸残基的候选分子，分别针对Hsp90和真核翻译起始因子4E（elf4e）两个靶点。Hsp90是一种热休克蛋白，在维持细胞稳态方面发挥重要作用。它与多种人类疾病，特别是肿瘤的发病和发展密切相关，因此成为了癌症治疗中备受关注的靶点之一。抑制Hsp90表达可同时影响多种致癌途径，当它与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）抑制剂、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II（topoisomerase II, Topo II）抑制剂等联合使用时，具有明显的协同抗肿瘤作用。然而，目前进入临床试验的大多数Hsp90抑制剂由于其疗效不足、毒性或耐药性问题而未能成功。对Terremoto而言，这些挑战为开发Hsp90的靶向药物提供了机会，在传统的机制难以对这一靶点起效时，特异性更强的共价抑制作用有潜力成为同类最佳药物。Terremoto另一个可能的目标靶点是真核翻译起始因子4E（elF4E）。它是一种帽结合蛋白，可以特异性地识别mRNA的5'端的帽子结构，促进与癌细胞生长和转移有关的蛋白质的翻译。eIF4E一直以来都是一个具有挑战性的药物靶标，大多数已知的抑制剂都是带有负电荷的鸟嘌呤类似物，几乎无法穿透细胞膜。为了应对这一挑战，Taunton博士设计了首个具有细胞活性的共价eIF4E抑制剂。目前，尚未有公开的信息表明，有关真核翻译起始因子4E的研究项目正在进行中。因此，共价抑制机制有望为这一潜在药物靶点带来开创性的药物研发机会。未来，Terremoto有望进一步扩大共价抑制药物的靶点范围，为共价药物研发注入新的活力。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

2023年4月21日-22日，由南京江北新区生命健康产业发展管理办公室指导，中国微生物学会、“科创中国”生物医药产业科技服务团、山东大学、华东理工大学、山东大学微生物技术国家重点实验室、生物经纬、佰傲谷BioValley联合主办，华东理工大学国家生化工程技术研究中心（上海）、北京软物质科学与工程高精尖中心、中国科学院合成 生物学重点实验室、上海市微生物学会、上海市生物工程学会、美国华人生物医药科技协会(CBA) 、南京生物工程学会、华东师范大学医学合成生物学研究中心、生物反应器工程国家重点实验室支持的2023合成生物学产业嘉年华（Synthetic Biology Carnival简称：SBC2023）在江苏南京正式召开。合成生物学是继“DNA双螺旋发现”和“人类基因组计划”两次生物科技革命之后，引领世界的“第三次生物科技革命”。“DNA双螺旋发现”和“人类基因组计划”，使人类实现了从认知生命走向解读生命。合成生物学作为21世纪生命科学领域的颠覆性技术，推动了人类由解读生命到编写生命、创造生命的跨越。同步，合成生物学的产业化已经到来。工业化应用实现了从无到有，从稀到多，从贵到廉的突破，由此催生新市场，如保健食品，医美等新应用，另一方面凭借低成本，高质量，绿色环保等优势，替代传统高耗能、高污染工艺，革新原有的产业格局。扫描下方二维码，即可查看照片直播↓↓↓↓↓最美人间四月天，金陵繁花春色浓。本次大会，60+大咖、200+企业、3000+行业同仁、50+行业媒体齐聚现场，共创合成生物学技术盛会，共谋合成生物学产业化发展之路。[ 左右滑动查看 ]SBC 2023 现场直击本次SBC 2023合成生物学产业嘉年华特设三大平行专场论坛，分别从合成生物学关键技术与工具应用、合成生物医药与健康、合成生物应用等角度出发，分享合成生物学的关键技术、应用领域以及未来的市场前景。（向右滑动更多图片）—  全 体 大 会  —郭美锦 华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室 教授&博士生导师郭美锦教授担任本次大会开场主持人，他一一对出席本次大会的嘉宾表达了热烈的欢迎，同时对各单位对本次大会的大力支持表示由衷的感谢。本次大会以“合成新势，合成未来”为主题，将围绕合成生物领域的技术创新、产业转化与应用等热点话题，探讨发展之道，深化交流合作，促进产研融合，为合成生物学未来可持续发展作出更多贡献。向华 中国微生物学会 秘书长/中国科学院微生物研究所 副所长向华秘书长作为主办方代表进行开幕致辞，合成生物学在我国的发展进程从技术研究到产业发展都进入了快车道。从底盘技术的创新到产业化的终端产品不断涌现，重点实验室、研究单位、创新联合体、产业技术联盟和科创企业，如雨后春笋般拔节生长。成立70年的中国微生物学会坚持四个面向，成立以来成功举办了一系列活动，为各界搭建了一个学术交流平台。此外，学会聚焦微生物医药产业组建了四支科创中国产业技术服务团，致力于加快科技成果转化，智慧引领。最后向华秘书长向参会各方发出邀请参与在上海举办的2023年中国微生物学会学术年会，并预祝本次大会取得圆满成功！叶邦策 华东理工大学生物工程学院 院长叶邦策教授作为主办方代表致辞，合成生物产业在政策推动和市场助力下处于蓬勃发展阶段，在化工、能源、材料、农业、医药、环境和健康等领域产生了广泛的应用，是我国在未来生命科学研究中可以实现弯道超车的重要领域。新技术、新思路、新未来是本次大会探讨的内容，华东理工大学也将努力为合成事业的发展贡献出更多的华理力量。庄英萍 国家生化工程技术研究中心(上海) 主任/华东理工大学生物工程学院 原院长庄英萍主任担任本次大会主旨演讲环节的主持人。应汉杰 中国工程院 院士/国家生化工程技术研究中心 主任&教授应汉杰院士为大会作了题为《生物制造与未来物质制造探讨》的开篇主旨报告。2022年5月，国家发布《“十四五”生物经济发展规划》，提出到2035年“我国生物经济综合实力稳居国际前列”的目标。应汉杰院士用案例分享了如何通过生物制造技术实现非粮物质对粮食蛋白的转化，解决粮食安全；通过虫草素、糖平乐多的案例讲解生物技术实现天然功效产物的工业规模生产，变革健康产品生产方式；以三苯三烯展望生物技术赋能传统化学品的生物制造。生物制造将推动“农业工业化、产业绿色化”，实现可持续发展。汤亚杰 山东大学 教授/国家杰青汤亚杰教授在《鬼臼类抗肿瘤新药创制》中介绍了鬼臼毒素的作用及对鬼臼毒素分子结构E-4'位的修饰改造及二次开发后实现的肿瘤治疗效果。靶向微管蛋白的候选药物3、4在肝癌中的肿瘤抑制强于奥沙利铂，器官毒性、骨髓移植毒性肝脏毒性低于奥沙利铂；靶向拓扑异构酶II的4种候选药物在肝癌中相比奥沙利铂毒性更低、活性提升，肿瘤细胞与正常细胞间选择系数高；二次开发后的鬼臼毒素药物对肿瘤的抑制更高。叶邦策 华东理工大学生物工程学院 院长叶邦策教授在《蛋白质酰基化修饰与合成生物学》中分享了三部分的内容。首先解析了酰基化在整合营养代谢、酰基CoA平衡、前体供应及合成代谢网络中的调控作用，以红霉素合成激活蛋白PhoP和赤松素生物合成中酰基化的调控为例，阐述如何通过调节代谢酶/调控蛋白酰基化修饰来提高合成代谢途径代谢流。接着以乙酰化改变S1蛋白与不同SBS序列的结合为例讲解在核糖体中可通过乙酰化影响关键翻译相关蛋白的活性调节翻译过程。最后，简介了Cas蛋白的酰基化修饰与基因编辑效率之间的关系。圆桌论坛：Panel：合成生物技术发展及产业化应用的机遇及挑战主持人：方柏山 厦门市合成生物技术重点实验室 主任/厦门大学 教授讨论嘉宾：庄英萍 国家生化工程技术研究中心（上海） 主任/华东理工大学生物工程学院 原院长张浩千 蓝晶微生物 联合创始人&CEO高   航 蒙牛集团 创投基金管理合伙人叶海峰 华东师范大学 研究员&副院长李翔宇 嘉必优 CEO主论坛精彩瞬间论 坛 一合成生物学关键技术与工具应用主持人：方柏山 厦门市合成生物技术重点实验室 主任/厦门大学 教授主题演讲嘉宾：张浩千蓝晶微生物 联合创始人&CEO工业4.0驱动的合成生物学:From Lab to Fab王晟智峪生科 CEO全生态生物合成元件计算设计平台峪云ZCloud宋佳丽美谷分子 产品经理自动化平台助力合成生物学关建平Twist Bioscience 现场应用科学家Twist Bioscience谱写合成生物学的未来王立蒙珐成浩鑫 高级技术经理生物合成商业化生产发酵系统的设计和工艺开发李健亚马逊云科技 大中华区首席医疗行业总监 云生万物--云端数智化时代的合成生物学蜕变论 坛 二合成生物医药与健康主持人：叶海峰 华东师范大学 研究员&副院长主题演讲嘉宾：陈晶瑜优信合生 CEO工程化活体生物药：合成生物学推动下的全新疗法叶海峰华东师范大学 研究员&副院长基于人工基因线路的智能活体药物袁其朋北京软物质科学与工程高精尖中心 主任合成生物学生产医药化学品黄卫人深圳大学第一附属医院 研究员类器官模型构建及在合成生物学应用徐天宏贝斯生物 创始人新型底层碱基编辑技术的应用陈斯迪耶鲁大学 副教授Gene editing for, of, and as immunotherapy‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍论 坛 三合成生物应用主持人：邵云鹏 杭盖秱博 副总经理主题演讲嘉宾：杨升平辉文生物 首席科学家合成生物技术在化妆品领域产业化应用陈璐华恒生物研究院 副院长合成生物制造的产业核心要素初探Wang Yuheng天俱时合成生物产业化中心 总工程师从合成生物学到大规模生物制造：行业发展瓶颈和突破展望崔俊锋柏垠生物 联合创始人&CEO合成生物和人工智能技术驱动新分子的生物制造—重组贻贝粘合蛋白崔春华南理工大学 教授/广州省特种酶工程技术研究中心 主任系列γ-谷氨酰脘肽酶法合成及应用邵云鹏杭盖秱博 副总经理聚乳酸的应用及其未来的市场前景张天元聚维元创 创始人&CEO秸秆基生物合成——必要性、可行性与万吨级产线的实践经验技术需求面对面精彩集锦嘉年华主题晚宴精彩瞬间精彩会议瞬间&展区风采合作单位感谢合作媒体感谢点亮在看，传递信息♥