IRAK4 x IRAK1

SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., Jan. 9, 2025 /PRNewswire/ -- Rigel Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: RIGL), a commercial stage biotechnology company focused on hematologic disorders and cancer, today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Orphan Drug designation to R289 for the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS). R2891, Rigel's potent and selective dual inhibitor of IRAK1 and IRAK4, is being studied in an ongoing Phase 1b study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary activity in patients with LR-MDS who are relapsed or refractory to prior therapies. "Receiving Orphan Drug designation for R289 supports the development of this therapeutic candidate for the treatment of MDS and highlights the significant unmet medical need that exists for these patients," said Raul Rodriguez, Rigel's president and CEO. "Orphan Drug and Fast Track designations, along with encouraging initial data from our ongoing Phase 1b study in patients with lower-risk MDS, represent significant milestones in the advancement of R289 as a potential new treatment option." The FDA Office of Orphan Products Development grants orphan drug designation to support the development of medicines for rare disorders that affect fewer than 200,000 people in the U.S. Under the Orphan Drug Act, orphan drug designation qualifies a company for incentives including tax credits, exemptions from certain FDA fees for clinical trials and the potential for seven years of market exclusivity following drug approval. R289 was previously granted Fast Track designation by the FDA for the treatment of patients with previously-treated transfusion dependent lower-risk MDS. About R289 R289 is a prodrug of R835, an IRAK1/4 dual inhibitor, which has been shown in preclinical studies to block inflammatory cytokine production in response to toll-like receptor (TLR) and interleukin-1 receptor (IL-1R) family signaling. TLRs and IL-1Rs play a critical role in the innate immune response and dysregulation of these pathways can lead to various inflammatory conditions. Chronic stimulation of both these receptor systems is thought to cause the pro-inflammatory environment in the bone marrow responsible for persistent cytopenias in lower-risk MDS patients.2 About Rigel Rigel Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: RIGL) is a biotechnology company dedicated to discovering, developing and providing novel therapies that significantly improve the lives of patients with hematologic disorders and cancer. Founded in 1996, Rigel is based in South San Francisco, California. For more information on Rigel, the Company's marketed products and pipeline of potential products, visit www.rigel.com/. R289 is an investigational compound not approved by the FDA. Sallman DA et al. Unraveling the Pathogenesis of MDS: The NLRP3 Inflammasome and Pyroptosis Drive the MDS Phenotype. Front Oncol. June 16, 2016. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2016.00151 Forward Looking Statements This press release contains forward-looking statements relating to, among other things, the possible advantages of Orphan Drug and Fast Track designations, the potential benefits of R289 as a therapeutic for MDS and LR-MDS, the existence of patients with an unmet medical need for such therapy, certain potential benefits associated with orphan drug designation, and Rigel's ability to further develop its clinical stage product candidates, including the encouragement of initial data from, and progress of, current clinical trials of R289, and the potential for future trials. Any statements contained in this press release that are not statements of historical fact may be deemed to be forward-looking statements and as such are intended to be covered by the safe harbor for "forward-looking statements" provided by the PSLRA. Forward-looking statements can be identified by words such as "plan", "potential", "may", "look to", "expects", "will" and similar expressions in reference to future periods. Forward-looking statements are neither historical facts nor assurances of future performance. Instead, they are based on Rigel's current beliefs, expectations, and assumptions and hence they inherently involve significant risks, uncertainties and changes in circumstances that are difficult to predict and many of which are outside of Rigel's control. Therefore, you should not rely on any of these forward-looking statements. Actual results and the timing of events could differ materially from those anticipated in such forward-looking statements as a result of these risks and uncertainties, which include, without limitation, Fast Track and Orphan Drug designations may not result in a more expedited development or regulatory review process, and such a designation does not increase the likelihood that R289 will receive marketing approval in the United States; Fast Track and Orphan Drug designations do not change the standards for regulatory approval; the FDA may later decide that R289 no longer meets the conditions for qualification or decide that the time period for FDA review or approval will not be shortened; risks and uncertainties associated with the commercialization and marketing of R289; risks that the FDA or other regulatory authorities may make adverse decisions regarding R289; risks that clinical trials may not be predictive of real-world results or of results in subsequent clinical trials; risks that R289 may have unintended side effects, adverse reactions or incidents of misuses; the availability of resources to develop Rigel's product candidates; market competition; as well as other risks detailed from time to time in Rigel's reports filed with the Securities and Exchange Commission, including its Quarterly Report on Form 10-Q for the quarter ended September 30, 2024 and subsequent filings. Any forward-looking statement made by us in this press release is based only on information currently available to us and speaks only as of the date on which it is made. Rigel does not undertake any obligation to update forward-looking statements, whether written or oral, that may be made from time to time, whether as a result of new information, future developments or otherwise, and expressly disclaims any obligation or undertaking to release publicly any updates or revisions to any forward-looking statements contained herein, except as required by law. Contact for Investors & Media: Investors: Rigel Pharmaceuticals, Inc. 650.624.1232 ir@rigel.com Media: David Rosen Argot Partners 646.461.6387 david.rosen@argotpartners.com View original content to download multimedia:https://www.prnewswire.com/news-releases/rigel-announces-r289-granted-orphan-drug-designation-by-the-fda-for-mds-302346607.html SOURCE Rigel Pharmaceuticals, Inc. Released January 9, 2025

泽布替尼在海外的快速放量，令市场投资者对其印象往“大单品”公司在靠拢，殊不知，这位国内“创新药一哥”的后续丰富的布局正在悄悄的生根发芽。 （图片来源：百济神州官网） 百济神州想要迈过MNC的门槛，只有一个泽布替尼显然是不够的，悬念在于谁是公司下一个现象级的单品。而公司后续的管线承接情况，不仅关系着百济神州的长线价值，也将是未来数年内国内医药二级市场最重要的行业里程碑之一。 本文旨在盘点百济神州新技术领域部分核心管线的布局，以飨读者。 01 ADC领域布局 百济神州的ADC方面，首先可以看它申请的专利大致的payload和linker是什么方向。根据百济神州从去年到现在公布的专利来看，其follow的大致是第一三共的方向，payload选择在DXD上进行改良，linker选择在GGFG的结构上进行优化，。如下图所示，这是2023年7月公布的专利，GGFG的linker方面，第一个甘氨酸的羰基下连接一个糖基，四个羟基大大增加了linker的亲水性。linker亲水性的增加是linker改良的大趋势，这里不多加赘述。 （图片来源：专利书WO2023125530A1，医药魔方数据库） 之后从2023年到如今的专利公开，一些改良上确实十分惊艳，但总体思路仍然是站在第一三共的肩膀上去做better。 管线方面，如图所示，百济目前的ADC代表管线是BGB-C354，靶向B7H3的ADC，该靶点相信不用多介绍，按照百济研发日自己的说法，它将该药与第一三共的DS-7300进行了详细的对比，关于具体的payload和linker先按下不表，它这里的说法是对比DS-7300有了更好的旁观者效应以及linker更好的稳定性（具体的结构，百济卖了个关子，只说是TOPi类型payload以及亲水的linker）。不过相比DS-7300，百济的ADC的DAR值确实做到了很高，DS-7300为4，而百济的ADC达到了8，这里面推测是linker的结构使其拥有了更好靶向肿瘤的精准性，从而提高了安全性，敢于将DAR升高。 （图片来源：百济研发日PPT） 具体的这条B7-H3 ADC管线的payload-linker究竟如何？根据津津药道的推测，大致如下图所示，主要还是linker上亲水侧链的添加，笔者水平有限目前只能看出亲水性。而根据津津药道的推测，实现多剪切位点串联增加肿瘤特异性及剪切效率，通俗来说，让子弹打得更加精准，提高疗效的同时也提高了安全性。 （图片来源：津津药道） 目前已经在中国、美国、澳大利亚等地启动了I期临床研究，此靶点上大家期许的是它在一些大癌种方面的突破，百济神州的方向是开发治疗肺癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），也算是该靶点的经典方向了，不过还是那个问题，在SCLC上未来要面临DLL3 ADC的激烈竞争；HNSCC上未来大概率要面临EGFR靶点ADC的竞争，B7H3靶点要想有想象力，还是要看是否能把适应症拓展到NSCLC上。 百济的另一条临床I期的ADC管线是BG-C137，该ADC主要的看点是靶点的差异化：FGFR2b，一个目前来看比较冷门的靶点，百济在这个靶点上走在了全球的前列。众所周知，FGFR是通路类型的靶点，在小分子或者单抗来用它抑制通路上此前抑制是个热门方向。 BG-C137的DAR值同样做到了8，用的payload同样是Topi，推测仍然是DXD基础上微调的better，与之前不同的是，该ADC用到了差异化的抗体骨架，而BGB-C354据推测应该和第一三共的抗体是相同的。从降低毒性等方面的叙述而言，应该用的linker如上文所示，糖基侧链使得其拥有更精准的肿瘤特异性。适应症拓展方面，该靶点在消化道肿瘤上是较为成熟的：约有24%的胃癌患者呈FGFR2b阳性，是一个不算小的市场。 （图片来源：百济神州第三季度投资者演示材料） 同靶点ADC竞争对手方面，百济要面临的竞争对手是安领科的ALK201，安领科背后的股东是君实生物，二者的联系较为紧密。目前，这两条竞争关系的管线申报临床的时间极其接近，相差不到一个月。就看之后会怎么拓展适应症了。 百济神州ADC的情况，大抵如此。 02 多抗方向布局广泛 百济在多抗方向目前来看布局是相当广泛的。 自研管线之中比较有特色的首推三抗：BG-T187，靶向EGFR和c-MET（c-MET为双表位）两个靶点，于今年获批九月获批临床。关于这两个靶点首先想到的应该是强生的同靶点埃万妥单抗，不过强生的是双抗，比较出色的战绩自然是《盲盒开出王炸：肺癌领域大变天》叙述的关于头对头击败奥希替尼的故事，未来将成功在NSCLC这一最大癌种之一的市场上开疆拓土。 同靶点竞争方面，嘉和生物的GB263T靶向EGFR的一个靶点和c-MET的两个靶点，比百济神州稍快一步。 之所以说该靶点有意思，主要缘于它在埃万妥单抗上展现出来的确定性：解决奥希替尼等三代靶向药之后的耐药问题。百济的该三抗是否来晚了？未必，其在双抗基础上对c-MET更加强劲的结合力，也许之后会是迭代埃万妥单抗的关键利器。 目前，该三抗已经在美国，澳大利亚和中国开展临床试验。 （图片来源：Bispecific Antibodies for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia） 另一项比较有意思的双抗是BGB-B3227，它是TCE之后的下一代免疫细胞衔接抗体。其靶向MUC和CD16A两个靶点，关于MUC1这个靶点在关于第一三共的文章《ADC一哥，冲向新金矿》对该靶点进行了较为详尽的叙述。而CD16A是NK细胞上的受体，如上图所示，该双抗起的主要作用就是链接NK细胞和肿瘤细胞，而根据百济神州研发日PPT中的叙述，NK活化受体CD16A在MUC1＋的肿瘤中高表达，这也是选择这两个靶点进行组合的主要原因。 （图片来源：百济神州2023研发日） 此外，还有一点巧思体现在PPT中。因为一些MUC1是可溶性的，所以一些MUC1抗体并不能结合在肿瘤细胞的MUC1上，导致“空靶”。而百济神州的双抗则靶向MUC1的近膜端表位，如图中的PPT所示，它与MUC1单抗进行了对比实验，在增加可溶性MUC1浓度的情况下比较两种抗体的结合百分比，百济的双抗结合百分比下降明显比单抗下降慢很多，可溶性MUC1浓度相差了两个数量级。 关于CD16A受体更细致的阐述，这里推荐一篇文献：《One N-glycan regulates natural killer cell antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and modulates Fcγ receptor IIIa / CD16a structure》。篇幅所述，此处不再赘述。 03 小分子——百济神州拿手领域 百济神州就是靠BTK抑制剂发家的，应该说小分子这方面是百济神州的拿手领域了。 在临床I期的管线中，有两条管线是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制剂，这个靶点似乎没怎么听过，这是怎样的靶点？相关通路图片及参考文献如下图所示。简单来说，HPK1是蛋白激酶的一种，可以负反馈调节T细胞受体，即削弱T细胞的免疫效应，而如果能够抑制HPK1，就能够使得对T细胞的负反馈被解除，增强细胞免疫的功效了。 在临床I期的管线中，有两条管线是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制剂，这个靶点似乎没怎么听过，这是怎样的靶点？相关通路图片及参考文献如下图所示。简单来说，HPK1是蛋白激酶的一种，可以负反馈调节T细胞受体，即削弱T细胞的免疫效应，而如果能够抑制HPK1，就能够使得对T细胞的负反馈被解除，增强细胞免疫的功效了。 （图片来源：Hematopoietic Progenitor Kinase 1 in Tumor lmmunology: AMedicinal Chemistry Perspective） 该靶点目前是小分子抑制剂方向开发的热门靶点，但普遍处于较早期的阶段，目前全球还没有进入临床III期的管线，多款同靶点药物还在临床I期探索。 百济的其中一条管线是BGB-15025，今年ASCO上获得了亮相的机会——与替雷利珠单抗联用在临床Ia期试验中展现了初步的疗效。入组的患者最常见的肿瘤是肾细胞癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌/胃食管交界处癌和头颈癌。 联合用药上，剂量范围在60mg QD和240mg QD之间，联用替雷利珠单抗200mg Q3W给药，当然，临床Ia期试验主要还是观察剂量爬坡的极限以及相关不良反应。联合用药中出现了5位DLT，MTD（最大耐受剂量）为150mg QD。三级以上及严重不良反应均为20.4%。 目前该管线比较大的悬念是之后会重点推进什么癌种。拿下NSCLC，胃癌，结直肠癌等大癌种是目前这条管线的较大悬念。 BGB-26808是与其同靶点的药物。目前还在临床I期阶段，同样探索与替雷利珠单抗联用的效果，没有相关临床数据，不做过多拆解。 BGB-30813是国内首款获批临床的国产DGKζ抑制剂。如图所示，该药的机制与上文的HPK1类似：DGKα/DGKζ可通过二酰甘油代谢抑制T细胞信号传导，从而抑制T细胞的细胞免疫；而抑制DGKζ就能使得这种抑制作用解除，从而增强免疫效应。但之前探索较多的是DGK的另一个亚型——DGKα，详情可参考文献《The Roles of Diacylglycerol Kinase α in Cancer Cell Proliferation and Apoptosis》。 （图片来源：DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity） 另外该靶点之后的想象力是和PD-1的协同作用，详情参阅BMS的文献《DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity》：在临床前模型中,DGKα/ζ抑制剂（BMS-502）与PD-1疗法相结合可在同源小鼠肿瘤模型中引起强劲的肿瘤消退。 （图源同上，如图所示，αPD-1单抗和BMS-502与联用，使得肿瘤体积减小的幅度比两药分别单独使用是更加有效的。图A：MC38 tumor model；图C：CT26 tumor model） 从上述的小分子抑制剂开发中我们可以看到，百济神州处于临床I期的小分子抑制剂，非常注重替雷利珠单抗对其的赋能。上文所述的三条管线都是在T细胞免疫上做文章，与PD-1打出漂亮的组合拳。 04 CDAC——新一代技术的先行者 从百济的临床I期管线中，我们可以看到两条CDAC（Compound Degradation Activating Chimeras，PROTAC技术的另一种称呼）的管线，在基于BTK耐药问题的CDAC技术上，百济是中国布局最早的大型biopharma。 PROTAC想必已经在过往有过较多的介绍：该类中小分子一边链接E3连接酶，一边链接需要降解的靶细胞，然后通过26S蛋白酶体将其降解。百济CDAC平台的差异性在于可最大程度地降低不必要的免疫调节药物 (IMiD) 活性，这种活性是其他一些降解药物的典型特征，这些药物会与更常见的 E3 连接酶结合。 （图片来源：EHA2023；P1239） 百济神州CDAC技术上首先成名的管线是BGB-16673，靶向BTK。具体早期的资料在去年的EHA大会上展示了相关的poster，该篇poster对BGB-16673的战略目的描述非常明确：就是为了应对BTK抑制剂的突变，尤其是目前研究还不足的可逆非共价抑制剂引起的突变。 突变产生耐药，该靶向BTK的PROTAC分子，未来的战略就是泽布替尼的后线治疗。 该药的临床I期试验结果已经于今年6月份公布。 患者基线如图所示，此前的中位治疗线数为4，92%的患者经历了不可逆共价抑制剂（cBTK）治疗，22%患者经历了可逆非共价抑制剂（ncBTK）治疗（目前FDA仅批准一款药物），86%经历了Bcl2抑制剂治疗。32%患者有BTK突变。 患者基线如图所示，此前的中位治疗线数为4，92%的患者经历了不可逆共价抑制剂（cBTK）治疗，22%患者经历了可逆非共价抑制剂（ncBTK）治疗（目前FDA仅批准一款药物），86%经历了Bcl2抑制剂治疗。32%患者有BTK突变。 剂量爬坡上，分为50mg，100mg，200mg，350mg，500mg剂量组。最终结果如图所示，总体ORR达到了72%，最佳剂量为200mg，人数也最多（统计学意义更显著），ORR达到了88%。此外，在此前接受了cBTKi治疗的患者中，ORR也达到了70%，在此前Del(17p) 或者TP53突变患者中，ORR达到了68%。 BGB-16673的临床初步结果大抵如此，很好看，当然，三级以上TEAE也稍微有些高（61%），治疗相关严重不良反应发生率为12%，可以接受。 另一条有意思的CDAC管线是BGB-45035，靶向IRAK4，自免领域方兴未艾的新靶点，之后将用于治疗中重度特异性皮炎。相关的同靶点PROTAC分子中，披露资料较多的是Kymera Therapeutics的KT-474，该药2020年被赛诺菲看中，与Kymera共同开发KT-474。 IRAK4是IRAK家族中的一员，全称是白细胞介素1（IL-1）相关激酶受体4，指的是能在 IL-1诱导下能和IL-1受体相结合的一类激酶，IL-1不必多说，典型的炎症因子，如图所示，在IRAK4通路继续向下传导，将会引起典型的过度免疫，导致炎症和自免疾病。 而IRAK4在上个时代中开发了一些小分子药物，为了阻断该受体，从而阻断该导致炎症的通路。如今的PROTAC在该靶点上的应用，算是小分子阻断剂在该受体上的延伸。 （图源：Kymera Therapeutics R&D day PPT） 初步临床数据如图所示，在不同的人体浓度下，均降低了体内IRAK4较基线90%以上的浓度。 初步临床数据如图所示，在不同的人体浓度下，均降低了体内IRAK4较基线90%以上的浓度。 百济的BGB-45035紧随其后。 如图所示，该药临床I期试验于今年6月份开始，明年4月底将达到主要终点，并且该临床是首次人体试验（FIH），主要针对的是健康受试者。FIH的研究众所周知，主要研究的是对受试者的安全性，耐受性以及人体中的药代动力学和药效学。 （Clinical Trials.gov ID ：NCT06342713） 结语：创新药一哥在泽布替尼上回了一大波血，但目前仍然处于亏损状态，那么从这个角度出发，创新药一哥把钱烧在了研发的哪个方向，这是个非常非常重要的行业内值得关注的问题，毕竟研发费用的巨额投入，也应该带来更好的方向上的筛选。让我们来期待一下，未来这些早期管线哪些能够“跑出来”，成为百济神州下一个顶梁柱。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

泽布替尼在海外的快速放量，令市场投资者对其印象往“大单品”公司在靠拢，殊不知，这位国内“创新药一哥”的后续丰富的布局正在悄悄的生根发芽。 （图片来源：百济神州官网） 百济神州想要迈过MNC的门槛，只有一个泽布替尼显然是不够的，悬念在于谁是公司下一个现象级的单品。而公司后续的管线承接情况，不仅关系着百济神州的长线价值，也将是未来数年内国内医药二级市场最重要的行业里程碑之一。 本文旨在盘点百济神州新技术领域部分核心管线的布局，以飨读者。 01 ADC领域布局 百济神州的ADC方面，首先可以看它申请的专利大致的payload和linker是什么方向。根据百济神州从去年到现在公布的专利来看，其follow的大致是第一三共的方向，payload选择在DXD上进行改良，linker选择在GGFG的结构上进行优化，。如下图所示，这是2023年7月公布的专利，GGFG的linker方面，第一个甘氨酸的羰基下连接一个糖基，四个羟基大大增加了linker的亲水性。linker亲水性的增加是linker改良的大趋势，这里不多加赘述。 （图片来源：专利书WO2023125530A1，医药魔方数据库） 之后从2023年到如今的专利公开，一些改良上确实十分惊艳，但总体思路仍然是站在第一三共的肩膀上去做better。 管线方面，如图所示，百济目前的ADC代表管线是BGB-C354，靶向B7H3的ADC，该靶点相信不用多介绍，之前在拆解第一三共的文章《ADC一哥，冲向新金矿》中已经进行了详细阐述，按照百济研发日自己的说法，它将该药与第一三共的DS-7300进行了详细的对比，关于具体的payload和linker先按下不表，它这里的说法是对比DS-7300有了更好的旁观者效应以及linker更好的稳定性（具体的结构，百济卖了个关子，只说是TOPi类型payload以及亲水的linker）。不过相比DS-7300，百济的ADC的DAR值确实做到了很高，DS-7300为4，而百济的ADC达到了8，这里面推测是linker的结构使其拥有了更好靶向肿瘤的精准性，从而提高了安全性，敢于将DAR升高。 （图片来源：百济研发日PPT） 具体的这条B7-H3 ADC管线的payload-linker究竟如何？根据津津药道的推测，大致如下图所示，主要还是linker上亲水侧链的添加，笔者水平有限目前只能看出亲水性。而根据津津药道的推测，实现多剪切位点串联增加肿瘤特异性及剪切效率，通俗来说，让子弹打得更加精准，提高疗效的同时也提高了安全性。 （图片来源：津津药道） 目前已经在中国、美国、澳大利亚等地启动了I期临床研究，此靶点上大家期许的是它在一些大癌种方面的突破，百济神州的方向是开发治疗肺癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），也算是该靶点的经典方向了，不过还是那个问题，在SCLC上未来要面临DLL3 ADC的激烈竞争；HNSCC上未来大概率要面临EGFR靶点ADC的竞争，B7H3靶点要想有想象力，还是要看是否能把适应症拓展到NSCLC上。 百济的另一条临床I期的ADC管线是BG-C137，该ADC主要的看点是靶点的差异化：FGFR2b，一个目前来看比较冷门的靶点，百济在这个靶点上走在了全球的前列。众所周知，FGFR是通路类型的靶点，在小分子或者单抗来用它抑制通路上此前抑制是个热门方向。 BG-C137的DAR值同样做到了8，用的payload同样是Topi，推测仍然是DXD基础上微调的better，与之前不同的是，该ADC用到了差异化的抗体骨架，而BGB-C354据推测应该和第一三共的抗体是相同的。从降低毒性等方面的叙述而言，应该用的linker如上文所示，糖基侧链使得其拥有更精准的肿瘤特异性。适应症拓展方面，该靶点在消化道肿瘤上是较为成熟的：约有24%的胃癌患者呈FGFR2b阳性，是一个不算小的市场。 （图片来源：百济神州第三季度投资者演示材料） 同靶点ADC竞争对手方面，百济要面临的竞争对手是安领科的ALK201，安领科背后的股东是君实生物，二者的联系较为紧密。目前，这两条竞争关系的管线申报临床的时间极其接近，相差不到一个月。就看之后会怎么拓展适应症了。 百济神州ADC的情况，大抵如此。 02 多抗方向布局广泛 百济在多抗方向目前来看布局是相当广泛的。 自研管线之中比较有特色的首推三抗：BG-T187，靶向EGFR和c-MET（c-MET为双表位）两个靶点，于今年获批九月获批临床。关于这两个靶点首先想到的应该是强生的同靶点埃万妥单抗，不过强生的是双抗，比较出色的战绩自然是《盲盒开出王炸：肺癌领域大变天》叙述的关于头对头击败奥希替尼的故事，未来将成功在NSCLC这一最大癌种之一的市场上开疆拓土。 同靶点竞争方面，嘉和生物的GB263T靶向EGFR的一个靶点和c-MET的两个靶点，比百济神州稍快一步。 之所以说该靶点有意思，主要缘于它在埃万妥单抗上展现出来的确定性：解决奥希替尼等三代靶向药之后的耐药问题。百济的该三抗是否来晚了？未必，其在双抗基础上对c-MET更加强劲的结合力，也许之后会是迭代埃万妥单抗的关键利器。 目前，该三抗已经在美国，澳大利亚和中国开展临床试验。 （图片来源：Bispecific Antibodies for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia） 另一项比较有意思的双抗是BGB-B3227，它是TCE之后的下一代免疫细胞衔接抗体。其靶向MUC和CD16A两个靶点，关于MUC1这个靶点在关于第一三共的文章《ADC一哥，冲向新金矿》对该靶点进行了较为详尽的叙述。而CD16A是NK细胞上的受体，如上图所示，该双抗起的主要作用就是链接NK细胞和肿瘤细胞，而根据百济神州研发日PPT中的叙述，NK活化受体CD16A在MUC1＋的肿瘤中高表达，这也是选择这两个靶点进行组合的主要原因。 （图片来源：百济神州2023研发日） 此外，还有一点巧思体现在PPT中。因为一些MUC1是可溶性的，所以一些MUC1抗体并不能结合在肿瘤细胞的MUC1上，导致“空靶”。而百济神州的双抗则靶向MUC1的近膜端表位，如图中的PPT所示，它与MUC1单抗进行了对比实验，在增加可溶性MUC1浓度的情况下比较两种抗体的结合百分比，百济的双抗结合百分比下降明显比单抗下降慢很多，可溶性MUC1浓度相差了两个数量级。 关于CD16A受体更细致的阐述，这里推荐一篇文献：《One N-glycan regulates natural killer cell antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and modulates Fcγ receptor IIIa / CD16a structure》。篇幅所述，此处不再赘述。 03 小分子——百济神州拿手领域 百济神州就是靠BTK抑制剂发家的，应该说小分子这方面是百济神州的拿手领域了。 在临床I期的管线中，有两条管线是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制剂，这个靶点似乎没怎么听过，这是怎样的靶点？相关通路图片及参考文献如下图所示。简单来说，HPK1是蛋白激酶的一种，可以负反馈调节T细胞受体，即削弱T细胞的免疫效应，而如果能够抑制HPK1，就能够使得对T细胞的负反馈被解除，增强细胞免疫的功效了。 在临床I期的管线中，有两条管线是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制剂，这个靶点似乎没怎么听过，这是怎样的靶点？相关通路图片及参考文献如下图所示。简单来说，HPK1是蛋白激酶的一种，可以负反馈调节T细胞受体，即削弱T细胞的免疫效应，而如果能够抑制HPK1，就能够使得对T细胞的负反馈被解除，增强细胞免疫的功效了。 （图片来源：Hematopoietic Progenitor Kinase 1 in Tumor lmmunology: AMedicinal Chemistry Perspective） 该靶点目前是小分子抑制剂方向开发的热门靶点，但普遍处于较早期的阶段，目前全球还没有进入临床III期的管线，多款同靶点药物还在临床I期探索。 百济的其中一条管线是BGB-15025，今年ASCO上获得了亮相的机会——与替雷利珠单抗联用在临床Ia期试验中展现了初步的疗效。入组的患者最常见的肿瘤是肾细胞癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌/胃食管交界处癌和头颈癌。 联合用药上，剂量范围在60mg QD和240mg QD之间，联用替雷利珠单抗200mg Q3W给药，当然，临床Ia期试验主要还是观察剂量爬坡的极限以及相关不良反应。联合用药中出现了5位DLT，MTD（最大耐受剂量）为150mg QD。三级以上及严重不良反应均为20.4%。 目前该管线比较大的悬念是之后会重点推进什么癌种。拿下NSCLC，胃癌，结直肠癌等大癌种是目前这条管线的较大悬念。 BGB-26808是与其同靶点的药物。目前还在临床I期阶段，同样探索与替雷利珠单抗联用的效果，没有相关临床数据，不做过多拆解。 BGB-30813是国内首款获批临床的国产DGKζ抑制剂。如图所示，该药的机制与上文的HPK1类似：DGKα/DGKζ可通过二酰甘油代谢抑制T细胞信号传导，从而抑制T细胞的细胞免疫；而抑制DGKζ就能使得这种抑制作用解除，从而增强免疫效应。但之前探索较多的是DGK的另一个亚型——DGKα，详情可参考文献《The Roles of Diacylglycerol Kinase α in Cancer Cell Proliferation and Apoptosis》。 （图片来源：DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity） 另外该靶点之后的想象力是和PD-1的协同作用，详情参阅BMS的文献《DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity》：在临床前模型中,DGKα/ζ抑制剂（BMS-502）与PD-1疗法相结合可在同源小鼠肿瘤模型中引起强劲的肿瘤消退。 （图源同上，如图所示，αPD-1单抗和BMS-502与联用，使得肿瘤体积减小的幅度比两药分别单独使用是更加有效的。图A：MC38 tumor model；图C：CT26 tumor model） 从上述的小分子抑制剂开发中我们可以看到，百济神州处于临床I期的小分子抑制剂，非常注重替雷利珠单抗对其的赋能。上文所述的三条管线都是在T细胞免疫上做文章，与PD-1打出漂亮的组合拳。 04 CDAC——新一代技术的先行者 从百济的临床I期管线中，我们可以看到两条CDAC（Compound Degradation Activating Chimeras，PROTAC技术的另一种称呼）的管线，在基于BTK耐药问题的CDAC技术上，百济是中国布局最早的大型biopharma。 PROTAC想必已经在过往有过较多的介绍：该类中小分子一边链接E3连接酶，一边链接需要降解的靶细胞，然后通过26S蛋白酶体将其降解。百济CDAC平台的差异性在于可最大程度地降低不必要的免疫调节药物 (IMiD) 活性，这种活性是其他一些降解药物的典型特征，这些药物会与更常见的 E3 连接酶结合。 （图片来源：EHA2023；P1239） 百济神州CDAC技术上首先成名的管线是BGB-16673，靶向BTK。具体早期的资料在去年的EHA大会上展示了相关的poster，该篇poster对BGB-16673的战略目的描述非常明确：就是为了应对BTK抑制剂的突变，尤其是目前研究还不足的可逆非共价抑制剂引起的突变。 突变产生耐药，该靶向BTK的PROTAC分子，未来的战略就是泽布替尼的后线治疗。 该药的临床I期试验结果已经于今年6月份公布。 患者基线如图所示，此前的中位治疗线数为4，92%的患者经历了不可逆共价抑制剂（cBTK）治疗，22%患者经历了可逆非共价抑制剂（ncBTK）治疗（目前FDA仅批准一款药物），86%经历了Bcl2抑制剂治疗。32%患者有BTK突变。 患者基线如图所示，此前的中位治疗线数为4，92%的患者经历了不可逆共价抑制剂（cBTK）治疗，22%患者经历了可逆非共价抑制剂（ncBTK）治疗（目前FDA仅批准一款药物），86%经历了Bcl2抑制剂治疗。32%患者有BTK突变。 剂量爬坡上，分为50mg，100mg，200mg，350mg，500mg剂量组。最终结果如图所示，总体ORR达到了72%，最佳剂量为200mg，人数也最多（统计学意义更显著），ORR达到了88%。此外，在此前接受了cBTKi治疗的患者中，ORR也达到了70%，在此前Del(17p) 或者TP53突变患者中，ORR达到了68%。 BGB-16673的临床初步结果大抵如此，很好看，当然，三级以上TEAE也稍微有些高（61%），治疗相关严重不良反应发生率为12%，可以接受。 另一条有意思的CDAC管线是BGB-45035，靶向IRAK4，自免领域方兴未艾的新靶点，之后将用于治疗中重度特异性皮炎。相关的同靶点PROTAC分子中，披露资料较多的是Kymera Therapeutics的KT-474，该药2020年被赛诺菲看中，与Kymera共同开发KT-474。 IRAK4是IRAK家族中的一员，全称是白细胞介素1（IL-1）相关激酶受体4，指的是能在 IL-1诱导下能和IL-1受体相结合的一类激酶，IL-1不必多说，典型的炎症因子，如图所示，在IRAK4通路继续向下传导，将会引起典型的过度免疫，导致炎症和自免疾病。 而IRAK4在上个时代中开发了一些小分子药物，为了阻断该受体，从而阻断该导致炎症的通路。如今的PROTAC在该靶点上的应用，算是小分子阻断剂在该受体上的延伸。 （图源：Kymera Therapeutics R&D day PPT） 初步临床数据如图所示，在不同的人体浓度下，均降低了体内IRAK4较基线90%以上的浓度。 初步临床数据如图所示，在不同的人体浓度下，均降低了体内IRAK4较基线90%以上的浓度。 百济的BGB-45035紧随其后。 如图所示，该药临床I期试验于今年6月份开始，明年4月底将达到主要终点，并且该临床是首次人体试验（FIH），主要针对的是健康受试者。FIH的研究众所周知，主要研究的是对受试者的安全性，耐受性以及人体中的药代动力学和药效学。 （Clinical Trials.gov ID ：NCT06342713） 结语：创新药一哥在泽布替尼上回了一大波血，但目前仍然处于亏损状态，那么从这个角度出发，创新药一哥把钱烧在了研发的哪个方向，这是个非常非常重要的行业内值得关注的问题，毕竟研发费用的巨额投入，也应该带来更好的方向上的筛选。让我们来期待一下，未来这些早期管线哪些能够“跑出来”，成为百济神州下一个顶梁柱。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩