BAFF x CD19

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 随着对自免发病机制的了解，靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药和小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的标准手段，也成了创新药竞相争夺的一块肥肉！ 图注：部分已上市产品的获批适应症布局（人工整理，累惨本猫，或有偏颇，持续修订） 今天我们聊一聊自免领域能够成药的靶点，都有哪些？ 01 细胞因子 1.1 TNF TNF是一种主要由髓系细胞和活化T细胞分泌促炎细胞因子，和多种自免疾病的发病有关。 阻断TNF通路可以对多种自免疾病起到治疗作用，包括，类风关（RA）RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和银屑病关节炎（PsA）等。 而这个靶点也造就了曾经的全球“药王”阿达木单抗！除此外还有多款该靶点药物获得FDA批准，相关药物以及批准适应症情况如下表： 1.2 IL-17 IL-17A，通常称为IL-17，是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，关于靶点的基本介绍在我们之前的文章也有写过（在文后有统一的合集，欢迎感兴趣的读者查看）。 来自动物和临床研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治疗靶标。目前靶向IL-17药物包括，IL-17A（苏金单抗和依奇珠单抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。 1.3 IL-23 IL-23作为IL-12家族的一员，是一种由DC和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。 通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 从目前上市的药物看，靶向IL-12/IL-23p40抗体药物为乌司奴单抗，可阻断IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的药物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，这些药物仅抑制IL-23。 1.4 IL-1 IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反应密切相关的促炎细胞因子。IL-1和受体的结合，需要IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体，随后募集髓MYD88，并触发随后的激酶级联反应，从而促进炎症反应。 目前研究认为在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的药物已有3种被批准：Canakinumab和Gevokizumab，这两种抗体药均靶向IL-1β；Anakinra，重组IL-1受体拮抗剂；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。 抗IL-1疗法更广泛地用于自身炎症性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎症负荷的疾病，如痛风和复发性心包炎，也可通过 IL-1 靶向治疗进行控制。 另外，由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望在治疗顽固性自身免疫性疾病（包括SLE和系统性硬化症）及控制过度的促炎反应（如细胞因子释放综合征和巨噬细胞活化综合征）方面提供临床益处。 1.5 IL-6 IL-6是一种多效细胞因子，由各种类型细胞在感染、炎症和恶性肿瘤的情况下产生。 IL-6在生理和病理条件下具有多种生物学功能。生理状态下，IL-6负责巨噬细胞分化为M2状态，通过成骨细胞RANK配体表达的增加进行破骨细胞生成，及通过肝脏中的JAK-STAT通路进行急性期反应。 病理（炎症）条件下，IL-6 通过调节FOXP3、RORC和IL-23R表达，参与Th17分化，同时IL-6对滤泡辅助性T细胞的发育和B细胞的成熟也很重要。 阻断IL6通路可以通过靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3来实现。这其中由于副作用，gp130和STAT3无法成药。目前抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和JAK抑制剂已被批准用于自免疾病的治疗。 经典的IL-6抗体药物托珠单抗，目前被批准用于治疗RA、JIA、AOSD、巨细胞动脉炎和细胞因子释放综合征。 1.6 I型IFN I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的发病机制中起着至关重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。 在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DC、Th1细胞和B细胞及抑制Treg细胞来促进促炎反应，使用重组IFN-α治疗后产生的SLE样综合征的发展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。 IFN-α在SLE中的病理生理学意义,使得导致了I型IFN靶向免疫治疗的发展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗体，但在SLE中未能控制疾病活动。 02 靶向B细胞 随着对B细胞功能的研究，B细胞被认为是自身免疫性疾病的积极参与者。B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化症（MS）中的成功也证明了B细胞在自免中的病理意义。 除了在抗体产生中发挥作用外，B细胞还通过抗原呈递、三级淋巴组织的形成和细胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的产生参与到自身免疫中。 2.1 CD20 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合抗体，可有效消除 CD20+ B细胞，耗尽分泌自身抗体的浆母细胞的细胞来源，并阻止不依赖抗体的B细胞功能，从而减轻自身免疫性炎症，已经在RA和MS中获得临床试验的成功。 除利妥昔单抗外，多种具有不同结合表位、不同给药途径和效果的抗CD20药物在开发中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗体，已被批准用于复发性MS。 2.2 CD19 CD19在CD20+ B 细胞以及 CD20- 浆母细胞和一些浆细胞上表达，可以起到针对抗 CD20 治疗耐药的B 细胞耗竭作用。 人源化抗CD19抗体Inebilizumab已经被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，并且正在进行临床试验以治疗其他炎症性神经系统疾病。 2.3 B细胞活化靶点 抑制B细胞的另一种方法是阻断与B 细胞成熟和存活密切相关的因子这包括：BAFF受体（BAFF-R），在除浆细胞外的大多数B 细胞亚群上表达；B细胞成熟抗原（BCMA），在浆母细胞和浆细胞上表达。 贝利尤单抗是一种人源化抗BAFF抗体药物，是FDA批准的用于SLE的第一个靶向免疫疗法。然而，贝利尤单抗并不对所有SLE患者具有疗效。Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在原发性干燥综合征（pSS）患者的II期试验中显示出有希望的结果。 Telitacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，基于其对BAFF/APRIL系统的抑制作用，也正在临床开发中。 03 靶向T细胞 作为适应性免疫的关键参与者，T细胞在自身免疫的发生和发展中起着关键作用。因此靶向T细胞也是自免靶向药物开发的重要考量因素。 3.1 CD28 CD28信号通过激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T细胞。 CTLA-4是CD28的负反馈调节因子通过占据 CD80 和CD86 来抑制 CD28 信号传导。基于CTLA-4的负向调节，设计了CTLA4 胞外结构域和IgG Fc 区（阿巴西普，CTLA4-Ig）组成的融合蛋白，目前阿巴西普已经被批准用于治疗RA 和 JIA，已证实对控制炎症性关节炎有效。 其它类似药物还包括Belatacept 和MEDI5256，正处于临床研究阶段。 3.2 CD40 CD40通路是T细胞的主要激活信号，与CD40L连接后，上调CD80和 CD86 表达。活化T 细胞的CD40L与靶细胞CD40结合时，多个激酶级联反应会激活转录因子，如NF-κB和AP1，以诱导细胞存活、增殖和分化。 CD40信号转导对于参与T 细胞依赖的抗体产生、生发中心形成和记忆 B 细胞分化的B 细胞-T 细胞相互作用尤为重要。 由于其在 B 细胞功能中的关键作用，靶向CD40 信号转导的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到研究。Iscalimab（一种人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期试验显示pSS 患者的临床改善，随后的 III 期试验正在进行中。 3.3 其它 靶向其他共刺激信号转导的免疫疗法，如ICOS和OX40 通路，也正在开发中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞效应功能。 作为在活化的CD4+ T 细胞上表达的共刺激分子，ICOS和OX40参与T细胞的存活、分化和活化。 04 激酶靶向治疗 JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，与细胞因子受体（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生长激素和促红细胞生成素有关。 由于JAK在细胞因子通路的关键作用，JAK抑制剂已经被批准用于RA、PsA和溃疡性结肠炎。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究 BTK 抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 05 结论 过去几十年，靶向免疫药物的进步彻底改变了自免疾病患者的治疗和临床结果。 目前的靶向免疫疗法通过阻断炎性细胞因子、细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路。尽管靶向治疗在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在药物疗效和长期安全性方面仍未满足医疗需求。 除了阻断炎症通路外，未来的疗法还旨在诱导长期的免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术的进步和疾病知识将为开发具有更高治疗效果和最小不良反应的新药提供机会。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

关注并星标CPHI制药在线 系统性硬化病（SSc），又称硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官纤维化或硬化为特征的自身免疫性结缔组织病，2018年5月被列入中国第一批罕见病目录。SSc常累及全身多系统，包括胃肠道、心脏、肺、肾等脏器，其中肺部受累是SSc是常见且严重的内脏损害之一，主要表现为肺间质病变（ILD）和肺动脉高压（PAH），这两者占SSc相关死亡原因的60%。 根据皮肤受累范围及临床特点，SSc可分为四型：局限皮肤型SSc、弥漫皮肤型SSc、重叠综合征和无皮肤硬化型SSc。 流行病学数据显示：SSc的全球总患病率为17.6/10万，发病高峰年龄在 45~65岁，女性发病率高于男性，但男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（PAH），预后相对较差。 SSc治疗现状 SSc发病机制复杂，包括自身免疫学说、血管病学说和胶原合成异常学说等。但由于病因未明，SSc长期以来缺乏有效的治疗手段。临床上主要通过免疫药物及一些对症治疗来控制疾病进展，环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱等免疫抑制剂抑制来免疫系统的异常反应，减轻炎症和纤维化等病理过程。硫唑嘌呤等免疫调节剂调节免疫系统的功能，减轻自身免疫反应。此外，临床上还使用非甾体抗炎药、钙剂、免疫球蛋白及糖皮质激素等对症支持来控制病情。 2019年9月，FDA批准勃林格殷格翰的Ofev（nintedanib，尼达尼布）用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降。该药是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体、血管内皮 生长因子受体、血小板源性生长因子受体等受体酪氨酸激酶，阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的信号传导，从而抑制肺纤维化病变。 2021年3月，FDA批准罗氏IL-6受体抑制剂Actemra/RoActemra（tocilizumab，托珠单抗）皮下注射液，用于延缓SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。这使Actemra/RoActemra成为FDA批准的第一款用于治疗SSc-ILD的生物疗法。 在研SSc药物进展 据不完全统计，目前全球已出现多款在研SSc新药，详见下表。在研SSc新药作用靶点多样，且药物类型也非常多样化，涉及化药、单抗、干细胞疗法等。 具体品种来看，Anifrolumab是一款首创Ⅰ型干扰素受体（IFNAR1）拮抗剂，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮。研究表明，I型干扰素能够直接影响T细胞的增殖与活化，因此，Anifrolumab作为一种中和干扰素的药物，能够减少SSc患者T细胞的活化与增值，从而达到治疗SSc的目的。目前，Anifrolumab治疗SSc的3期临床试验正在进行中。 贝利尤单抗是GSK研发的一款靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，通过特异性结合BLyS抑制B细胞的存活和增殖，其静脉注射剂已被批准成人和儿童系统性红斑狼疮，以及活动性狼疮肾炎。 与静脉注射相比，贝利尤单抗的皮下注射剂型具有缩短治疗时间和提高治疗便利性的潜力。目前，贝利尤单抗皮下注射液正在国内开展一项针对SSc-ILD成人患者的国际多中心（含中国）2/3期研究。 Amlitelimab由赛诺菲与ImmuNext合作开发，是一种皮下注射的全人源化、非耗竭性单克隆抗体，通过与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态，从而有潜力治疗许多免疫介导及炎症性疾病。此外，amlitelimab在抑制T细胞依赖性炎症的同时，不会导致免疫细胞的清除，从而潜在避免了免疫抑制的副作用。Amlitelimab被开发用于治疗特应性皮炎、哮喘、多发性硬化、化脓性汗腺炎、SSc等自免疾病，其中针对SSc相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的临床试验处于2期阶段。 BI 685509是一种不依赖一氧化氮的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可增加环磷酸鸟苷（cGMP）的产生。cGMP升高与血管舒张、血管床中的适当内皮功能以及抗纤维化、抗增殖和抗炎作用相关。BI 685509可能针对导致SSc表现的基础血管病变和纤维化。目前，BI 685509针对SSc的临床试验处于2期阶段。 FT011是一种口服药物，旨在阻断GPR68蛋白受体的活性。GPR68是一种特定的G蛋白偶联受体(GPCR)，可介导与炎症和纤维化相关的信号通路，其在健康组织中处于沉默状态，但在受伤或患病后被激活。证据表明：GPR68在导致炎症和纤维化的多个下游通路中发挥作用。临床试验数据显示：FT011在改善肺功能和缓解身体残疾方面表现出显著疗效。2024年7月，FT011被EMA授予孤儿药资格，用于SSc。 RY_SW01是一款人脐带间充质干细胞来源的干细胞疗法。与传统疗法相比，脐带间充质干细胞（MSCs）可以通过多通路进行免疫调节，并分泌细胞因子达到抗纤维化的作用；安全性方面，不会引起类似免疫抑制剂带来的不良反应。2023年8月，RY_SW01治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 CABA-201是Cabaletta Bio开发的一款使用4-1BB共刺激信号的全人源CD19 CAR-T疗法，有望成为B细胞驱动的自身免疫性疾病的潜在治疗方法。2024年1月，CABA-201治疗SSc的1期临床试验启动。2024年3月，该药被FDA授予治疗SSc的孤儿药资格。 VUM02是中源协和自主研发的冷冻保存型干细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干细胞（UC-MSC）候选药物。2024年9月，VUM02治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 RJMty19是瑞顺生物基于人源化CD19-CAR全球专利开发的一款创新现货通用型第二代DNT细胞治疗候选药物被，被开发用药治疗难治性系统性红斑狼疮、复发/难治性B细胞非霍奇金巴瘤、CD19阳性成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和SSc等。今年9月，RJMty19治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 此外，Blinatumomab也被开发用于治疗SSc。该药是一种双特异性抗体结构，通过结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD19，介导T细胞与B细胞的相互作用，导致后者被前者破坏。Blinatumomab已被证实能引起血液肿瘤患者的B细胞耗竭及免疫球蛋白水平下降。 2024年6月，来自德国慕尼黑大学附属医院(LMU)血液科的Marion Subklewe等人在《European Journal Of Cancer》杂志上发表了题为"Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study"的案例研究论文结果显示：Blinatumomab安全有效，治疗过程中所有剂量下的耐受性良好，SSc患者的症状得到有效改善。 总结 整体来看，近些年罕见病系统性硬化症（SSc)的治疗进展有限，最新获批的两款药物--尼达尼布、托珠单抗也仅被批准用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降，并不能从根上治愈SSc。纵观在研SSc药物，其作用靶点非常多样，这从一定程度上可以看出SSc的发病机制并不十分明确。期待在药企的不懈努力下，SSc治疗早日迎来重大突破。 END END END END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

自身免疫疾病领域是全球仅次于肿瘤的第二大用药市场，具有庞大的市场规模和增长潜力。 从2023 年的全球药物销售情况来看，自免领域多款重磅炸弹均保持快速成长的趋势。虽然Humira因仿制药上市在2022年退下了久居十年的“药王”宝座，但Dupixent首次突破百亿美元，预计COPD获批后还会进一步推高其销售额。 IL-12、IL-23、CD20、IL-17、JAK等靶点药物销售额也迅速增长，同时随着这些重磅药物的出现，Asthma、AD、IBD、RA、Psoriasis等多个自免疾病的热度进一步推高，各大药企也争相布局相关管线。 特别是2022年来，自免领域的交易和收购一波接一波，MNC纷纷入场，交易金额屡创新高。 2023年全球药品销售额TOP50中自免领域药物 1 未被满足的需求蓝海 系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。 SLE的临床表现具有高度异质性，系统受累表现多样，病程和疾病严重程度不一；不同患者临床表现各异，同一患者在病程不同阶段出现不同的临床表现；相同临床表型的患者预后亦有差异。SLE的自然病程多为病情的加重与缓解交替。 SLE临床表现 系统性红斑狼疮---皮疹 全球SLE患者数量约800万人。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，我国约有100万名SLE患者。SLE患病率地域差异较大，全球患病率为0~241/10万，中国大陆地区患病率约为30~70/10万；发病率全球为5.14/10万人；中国为8.57/10万人，并且SLE好发于育龄期女性，女性发病年龄多为15~40岁，男女患病比约为1:10。 指南疗法方面，羟氯喹和糖皮质激素作为无禁忌SLE患者的长期基础治疗，疗效不佳时可联合使用免疫抑制剂，并适当调整激素用量；经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的SLE患者，可考虑使用生物制剂进行治疗。 2019年EULAR SLE治疗建议总结 系统性红斑狼疮SLE用药原则--《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》 2 机制与创新药物靶点 SLE的发病机制较复杂，涉及先天免疫和适应性免疫反应的失调，多种细胞和体液成分在其中发挥关键作用，B细胞免疫异常与I型干扰素（IFN）系统的激活已被验证是SLE的核心发病机制，目前药物开发的主流方向也是基于此。 除此之外，以下这些元素共同参与了SLE的复杂免疫途径，突显了SLE发病机制的多面性： （1）中性粒细胞（Neutrophils）及其产物（如中性粒细胞外陷阱）是强大的核酸来源，这些核酸可以激活浆细胞样树突状细胞，并通过降低其激活阈值来刺激T细胞； （2）巨噬细胞（Macrophages）在狼疮的发病和传播中都有重要作用。巨噬细胞清除凋亡细胞的能力缺陷可能导致凋亡物质的积累，从而成为自身抗原的来源。巨噬细胞是促炎细胞因子（如IL-1、IL-6和IFNγ）的关键生产者，作为抗原呈递细胞，并释放炎症介质，引起组织损伤和纤维化； （3）自然杀伤细胞（Natural killer cells）在调节其他免疫细胞的活性和生存方面发挥重要作用，并产生细胞因子（如IFNγ和IL-17）； （4）自身反应性CD4 T细胞和B细胞会增强免疫反应，它们的激活依赖于共刺激分子的适当结合； （5）浆细胞（Plasma cells）的成熟过程依赖于在细胞因子（如B细胞激活因子）的影响下，B细胞的增殖和分化。 （6）Th17细胞是产生IL-17或IL-21等细胞因子的CD4 T辅助细胞的一个亚群，能够促进炎症和浆细胞的分化。Th17细胞在IL-23的影响下被激活、扩增和维持。 （7）CD8+细胞毒性T细胞能够在皮肤、肾脏或大脑中介导组织损伤。 （8）调节性T细胞（Regulatory T cells）是CD4 T细胞的一个亚群，对于维持免疫耐受性和防止自身免疫反应至关重要。 SLE发病的关键细胞和体液驱动因素 作为SLE标准治疗的药物，羟氯喹、糖皮质激素等自1950年代以来就已开始使用。1960年代，医生开始联用免疫抑制剂应对SLE。 2011年贝利木单抗（Belimumab）FDA获批，成为50年来首个获批治疗SLE的生物制剂；2019年该药在我国获批，随后适应证扩大至儿童SLE和成人狼疮肾炎（LN）。 2021年FDA批准了2款新药，一款是靶向Ⅰ型干扰素受体（IFNAR）单抗药物Anifrolumab，另一个是小分子钙调磷酸酶抑制剂Voclosporin获批用于LN。 泰它西普2021年基于II期数据在我国附条件获批上市，2023年11月转为完全批准。 利妥昔单抗（Rituximab）最早获批用于治疗淋巴瘤，其针对SLE和LN 治疗的两项临床试验未达主要终点，因此没有获得SLE适应证，然而临床实践中观察到其有效性，目前在某些临床表型的SLE患者中仍使用。 SLE治疗药物发展Timeline及未来展望 现有治疗SLE的生物制剂概览 由于目前获批SLE适应症的药物较少，市场目前还是一片蓝海，从数据库查询，2022年欧美日国家市场规模达到26亿美元，预计十年后将翻倍。 弗若斯特沙利文数据则显示，2020年全球SLE治疗药物市场规模达16亿美元，预计2025年将达65亿美元。2021年中国SLE药物市场规模约4亿美元，预计2030年市场规模将达到34亿美元。 SLE在研药物靶点，主要包括以下几个方向，部分靶点药物已获批用于治疗SLE外的其他疾病，这些新靶点也为SLE疾病的治疗带来了新的可能性： • 靶向B细胞：CD19、CD22、CD20、CD38、BAFF-APRIL等； • 靶向T细胞共刺激因子：CD40-CD40L和CD28–CD80/CD86等； • 靶向DC细胞：TLR、BDCA2等； • 靶向胞内信号转导途径：JAK1/JAK2、BTK等； • 靶向细胞因子：IL12-IL23、IL17、IFN等。 SLE已批准和在研药物靶点 3 本土创新的崛起 荣昌生物在SLE领域已有获批产品泰它西普，并且近年来一直在做临床试验尝试拓展其他适应症。 此外，国内主要进军这一领域的药企，包括布局生物药的恒瑞医药、康诺亚、智翔金泰、科越医药等；布局小分子化药的诺诚健华、亚盛医药、安锐生物等；还有布局细胞疗法的明聚生物、亘喜生物、博雅辑因等企业，但项目均还在临床早期，未有临床结果公布。 5月，中国学者在EULAR2024上发布了一款CD19靶向的CAR-T细胞疗法在中国成年人活动性SLE患者中的最新临床数据，表现出了良好的安全性和有效性。 据了解，近几年CD19靶向的CAR-T细胞疗法已有多篇文献报道其在SLE患者中的临床获益，该疗法可能成为SLE有效的治疗手段，尤其是给难治性SLE患者带来新的治疗选择。 8月，三生国健披露该公司申报了SLE领域相关新药项目BDCA2抗体，为国内首家申报临床，同时也是该靶点全球第二款获FDA批准进入临床的抗体药物，有BIC潜力。 据调研，该靶点较新颖，全球首款BDCA2抗体为渤健的BIIB059，用于治疗SLE和CLE，目前处于临床III期阶段。 很高兴看到国内企业能够在临床开发难度极高的SLE领域对新靶点进行布局跟进，这也体现了现阶段国内药企开始从跟风热门靶点到敢于冒险创新的转变。 目前，自免领域特应性皮炎、银屑病等疾病热门靶点赛道已开始拥挤，并且即将迎来国产化替代。但由于国内自免市场仍有巨大的未被满足临床需求，而且随着医疗水平、诊疗率的进一步提升，未来市场还有很大的提升空间，所以也吸引着越来越多国内药企布局自免管线。 各企业对于自免创新药的布局与立项也在逐步前移，与国际化接轨，希望能够加快我国自免创新药的开发与临床应用，给国内数千万自免患者带来新的希望。 参考文献(上下滑动查看更多)： 1.Siegel CH, Sammaritano LR. Systemic Lupus Erythematosus: A Review. JAMA. 2024 May 7;331(17):1480-1491. doi: 10.1001/jama.2024.2315 2.《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》 3.Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019. 2019 Update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 78:736–45 4.Deligeorgakis D, Skouvaklidou E, Adamichou C. Interferon Inhibition in SLE: From Bench to Bedside. Mediterr J Rheumatol. 2024 Jun 30;35(Suppl 2):354-364. doi: 10.31138/mjr.010324.iis 5.Venturelli V, Isenberg DA. Targeted Therapy for SLE-What Works, What Doesn't, What's Next. J Clin Med. 2023 Apr 29;12(9):3198. doi: 10.3390/jcm12093198 6.Athanassiou P, Athanassiou L. Current Treatment Approach, Emerging Therapies and New Horizons in Systemic Lupus Erythematosus. Life (Basel). 2023 Jul 1;13(7):1496. doi: 10.3390/life13071496 7.Rönnblom L, Pascual V. The innate immune system in SLE: type I interferons and dendritic cells. Lupus. 2008 May;17(5):394-9. doi: 10.1177/0961203308090020 8.Murphy G, Isenberg DA. New therapies for systemic lupus erythematosus - past imperfect, future tense. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jul;15(7):403-412. doi: 10.1038/s41584-019-0235-5 9.Hoi A, Igel T, Mok CC, Arnaud L. Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2024 May 25;403(10441):2326-2338. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00398-2 10.Morand EF, Fernandez-Ruiz R, Blazer A, Niewold TB. Advances in the management of systemic lupus erythematosus. BMJ. 2023 Oct 26;383:e073980. doi: 10.1136/bmj-2022-073980 11.Lazar S, Kahlenberg JM. Systemic Lupus Erythematosus: New Diagnostic and Therapeutic Approaches. Annu Rev Med. 2023 Jan 27;74:339-352. doi: 10.1146/annurev-med-043021-032611 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓