更新于：2024-11-01

NEUROD1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

BETA2、BHF-1、bHLHa3

+ [6]

简介

Acts as a transcriptional activator: mediates transcriptional activation by binding to E box-containing promoter consensus core sequences 5'-CANNTG-3'. Associates with the p300/CBP transcription coactivator complex to stimulate transcription of the secretin gene as well as the gene encoding the cyclin-dependent kinase inhibitor CDKN1A. Contributes to the regulation of several cell differentiation pathways, like those that promote the formation of early retinal ganglion cells, inner ear sensory neurons, granule cells forming either the cerebellum or the dentate gyrus cell layer of the hippocampus, endocrine islet cells of the pancreas and enteroendocrine cells of the small intestine. Together with PAX6 or SIX3, is required for the regulation of amacrine cell fate specification. Also required for dendrite morphogenesis and maintenance in the cerebellar cortex. Associates with chromatin to enhancer regulatory elements in genes encoding key transcriptional regulators of neurogenesis (By similarity).

关联

项与 NEUROD1 相关的药物

NXL-001

靶点

NEUROD1

作用机制

NEUROD1 agonists [+1]

在研机构

NeuExCell Therapeutics, Inc.初创企业

原研机构

NeuExCell Therapeutics, Inc.初创企业

在研适应症

缺血性卒中 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 NEUROD1 相关的临床结果

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100 项与 NEUROD1 相关的转化医学

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0 项与 NEUROD1 相关的专利（医药）

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1,554

项与 NEUROD1 相关的文献（医药）

2025-06-01·Neural Regeneration Research

Characteristic changes in astrocyte properties during astrocyte-to-neuron conversion induced by NeuroD1/Ascl1/Dlx2

Article

作者: Wang, Yuchen ; He, Qing ; Chen, Gong ; Zhu, Mengjie ; Xu, Yuge ; Zhang, Kanghong ; Liang, Zhile ; Wang, Zhen

JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202506000-00030/figure1/v/2024-08-08T040853Z/r/image-tiff Direct in vivo conversion of astrocytes into functional new neurons induced by neural transcription factors has been recognized as a potential new therapeutic intervention for neural injury and degenerative disorders. However, a few recent studies have claimed that neural transcription factors cannot convert astrocytes into neurons, attributing the converted neurons to pre-existing neurons mis-expressing transgenes. In this study, we overexpressed three distinct neural transcription factors––NeuroD1, Ascl1, and Dlx2––in reactive astrocytes in mouse cortices subjected to stab injury, resulting in a series of significant changes in astrocyte properties. Initially, the three neural transcription factors were exclusively expressed in the nuclei of astrocytes. Over time, however, these astrocytes gradually adopted neuronal morphology, and the neural transcription factors was gradually observed in the nuclei of neuron-like cells instead of astrocytes. Furthermore, we noted that transcription factor-infected astrocytes showed a progressive decrease in the expression of astrocytic markers AQP4 (astrocyte endfeet signal), CX43 (gap junction signal), and S100β. Importantly, none of these changes could be attributed to transgene leakage into pre-existing neurons. Therefore, our findings suggest that neural transcription factors such as NeuroD1, Ascl1, and Dlx2 can effectively convert reactive astrocytes into neurons in the adult mammalian brain.

2025-01-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

Role of Elavl-like RNA-binding protein in retinal development and signal transduction.

Article

作者: Cao, Jingjing ; Nawy, Scott ; Wutikeli, Huxitaer ; Yu, Yao ; Shen, Yin ; Zhang, Tianlu

RNA-binding proteins (RBPs) play central roles in post-transcriptional gene regulation. However, the function of RBP in retinal progenitor cell differentiation and synaptic signal transmission are largely unexplored. Previously we have shown that Elavl2 regulates amacrine cell (AC) differentiation during retinogenesis, by directly binding to Nr4a2 and Barhl2. Elavl2 is expressed in early neuronal progenitors to mature neurons, and Elavl4 expression begins slightly later, during cortical neuron development as a paralog. Here, Retinal-specific Elavl2 and Elavl4 double knockout mice were made to further explore the role of Elavl2 and Elavl4 in retinal development and signal transduction. We disclose that Elavl4 binds to Satb1 to regulate Neurod1, then promoting retinal progenitor and amacrine cells differentiation. We were also surprised to find that Elavl2 interacted with GABA_B receptors at the RNA and protein levels. In conclusion, Elavl2 and Elavl4 regulate amacrine cells differentiation through different pathways, leading to decreased scotopic vision. Our findings reveal the roles of Elavl2 and Elavl4 in retinal amacrine cells differentiation in modulating visual functions.

2025-01-01·Journal of Ethnopharmacology

Multi-targeted action of rooibos may protect against ischaemic stroke-induced neurological deficit and endothelial dysfunction

Article

作者: Ross, K S ; Pretorius, L ; Smith, C

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEIndigenous use communities in the Western Cape (South Africa) where Aspalathus linearis (Brum.f) R.Dahlgren - or rooibos - grows naturally, has a long history of using rooibos for medicinal purposes. Apart from its well-known antioxidant effect, the Cederberg community in particular has been using rooibos as a treatment for high blood pressure. Given the detrimental effects of high blood pressure on endothelial cells, rooibos may either directly or indirectly affect vascular health. This, together with more recent reports of neuroprotective effects, may position rooibos as complementary medicine in related vascular conditions such as ischaemic stroke.AIMS OF THE STUDYThe study aimed to evaluate the potential benefit of acute administration of unfermented rooibos, on vascular health in a larval zebrafish model of stroke.MATERIALS AND METHODSStroke was induced via 24-h ponatinib exposure, in the presence or absence of an aqueous solution of an ethanolic extract of unfermented Rooibos (GreenOxithin™). The magnitude of stroke was assessed by monitoring larval locomotion and thrombus formation. In terms of specific mechanisms probed, changes in redox status (MDA and TEAC), neurological markers (TH and NeuroD1) and endothelial health (tight/adhesion junction protein expression) were assessed.RESULTSRooibos treatment limited thrombus formation and prevented stroke-induced deficits on larval motility. In terms of redox status, rooibos treatment prevented lipid peroxidation 3 days after initial stroke induction, reducing the need for significant upregulation of endogenous antioxidant mechanisms. Stroke-induced changes in neuronal (NeuroD1 and TH) protein expression were normalized in the presence of rooibos, suggesting a neuroprotective role. In terms of tight junction proteins, stroke-related decreases in ZO-1 expression were again prevented by rooibos treatment. In addition, rooibos treatment may beneficially modulate levels of claudin-5 and VE-cadherin, to indirectly limit stroke-associated vascular dysfunction.CONCLUSIONSTaken together, activity data and physiological assessments suggest that unfermented rooibos may indeed have benefit in the context of stroke, via action at multiple targets. Thus, current data further our understanding of the mechanisms of actions of rooibos and warrant future research to confirm sufficient bioavailability of rooibos in target tissues, in mammalian systems.

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2024-07-21

·生物探索

Cancer Cell丨基于SWI/SNF ATPase降解剂的小细胞肺癌和多发性骨髓瘤的表观遗传治疗新策略

引言哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物（mammalian SWItch/Sucrose Non-fermentable chromatin remodeling complex, mSWI/SNF）是一类在进化过程中高度保守的、ATP依赖型的、包含多个亚基的染色质结构调节复合物。mSWI/SNF染色质重塑复合物通过其ATPase亚基（BRM和BRG1）水解ATP获得的能量改变并重塑核小体的组蛋白和DNA之间相互作用，进而影响基因组特定区域的染色质的可及性，从而调节基因表达【1】。mSWI/SNF染色质重塑复合体是肿瘤中突变频率最高的表观遗传学调控复合物之一，这些突变通过改变编码亚基的活性以及整个复合体功能促进肿瘤发生与发展【2】。新近的研究亦表明，靶向mSWI/SNF不同亚基的小分子抑制剂以及蛋白降解剂在包括前列腺癌、急性骨髓性白血病等恶性肿瘤中展现出令人鼓舞的抗肿瘤效应【3-5】。小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中进展最快，预后最差的亚型。目前的研究表明，SCLC可以被划分为4个不同亚型，包括ASCL1驱动的SCLC-A型，NeuroD1驱动的SCLC-N型，POU2F3驱动的SCLC-P型和YAP1驱动的SCLC-Y型【6】。SCLC 肿瘤的全面基因组学分析表明，RB1和TP53是SCLC中最常见的体细胞突变，除此之外能被直接靶向干预的靶点很少。因此，迫切需要针对SCLC独特的肿瘤生物学特征研发新的治疗策略来改善患者的治疗效果。 2024年7月18日，密西根大学医学院的密西根大学转化病理学中心（Michigan Center for Translational Pathology, MCTP）Arul M. Chinnaiyan博士和Lanbo Xiao博士团队，通过与冷泉港实验室Christopher R. Vakoc博士团队以及紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Charles M. Rudin博士团队合作，在Cancer Cell发表题为Targeting the mSWI/SNF Complex in POU2F-POU2AF Transcription Factor-Driven Malignancies的研究论文。在论文中，研究团队通过运用功能基因组学、化学生物学以及基因组学研究工具及实验技术发现并明确了SCLC-P肿瘤细胞对mSWI/SNF染色质重塑复合物具有选择依赖性，靶向mSWI/SNF ATPase的降解剂具有成为SCLC-P靶向治疗方案的潜能。值得关注的是，同期Cancer Cell还背靠背发表了Matthew G. Oser团队题为Mammalian SWI/SNF complex activity regulates POU2F3 and constitutes a targetable dependency in small cell lung cancer的文章，使用CRISPR筛选发现SWI/SNF complex调控POU2F3及其促癌作用。研究团队在三种 SCLC-A 和三种 SCLC-P 细胞系中，对激酶、磷酸酶、表观遗传调节分子和 DNA 结合蛋白的同源物对（paralogues）进行了靶向功能域的CRISPR/Cas9 筛选。通过比较 SCLC-A 和 SCLC-P 细胞系之间对不同靶点的依赖性差异，发现 SCLC-P 细胞对mSWI/SNF 复合物的多个组分存在选择依赖性。利用mSWI/SNF ATPase的蛋白降解剂AU-15330，研究团队明确了降解mSWI/SNF ATPase能选择性抑制SCLC-P细胞的增殖。进一步，通过整合分析ATAC-seq, ChIP-seq和RNA-seq实验数据发现，降解mSWI/SNF ATPase可快速降低SCLC-P细胞基因组部分区域（尤其是增强子）的染色质的可及性，有效阻断POU2F3-POU2AF2/3转录复合物结合到其靶基因增强子区域，从而显著抑制SCLC-P细胞中POU2F3-POU2AF2/3介导的异常活化信号通路的活性。因为 AU-15330口服生物利用度有限，研究团队开发了一种拥有高效口服生物利用度的 mSWI/SNF ATPase降解剂AU-24118【7】。与 SCLC-A、SCLC-N 和 SCLC-Y 细胞系相比，AU-24118 能有效抑制SCLC-P 细胞的生长。在多个SCLC-P的体内模型中证实了AU-24118能有效抑制肿瘤的生长，并诱导细胞凋亡。荷瘤小鼠对AU-24118口服给药耐受良好，且未发现AU-24118对小鼠的呼吸、消化、造血等系统造成显著毒性。在这篇论文中，研究团队还进一步评估了 POU2AF1 依赖的 B 细胞恶性肿瘤对 mSWI/SNF ATPase降解剂的敏感性。POU2AF1是POU2AF2/3的同源蛋白，其已被证实在促进B细胞恶性肿瘤的发生发展中发挥关键作用【8】。该研究发现POU2AF1 所依赖的多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffused large B cell lymphoma, DLBCL）细胞，类似SCLC-P细胞表现出对于 mSWI/SNF 复合物的选择依赖性。多组学分析首次证实了 POU2AF1是 IRF4 的共因子，并明确了mSWI/SNF APase 降解剂通过降低MM细胞中的增强子区域染色质的可及性调控IRF4的转录活性。在 POU2AF1/IRF4 依赖的多发性骨髓瘤小鼠模型中，与已获批的多发性骨髓瘤治疗药物卡非佐米（Carfilzomib）和泊马度胺（Pomalidomide）相比，AU-24118 能更有效地抑制MM的体内生长，显著提高了小鼠的生存率。鉴于 IRF4 在 B 细胞恶性肿瘤中的重要作用以及缺乏 FDA 批准的直接针对 IRF4 的策略，靶向mSWI/SNF ATPase可能作为发展靶向IRF4的治疗策略提供新的思路。（Credit: Cancer Cell）综上所述，本研究进一步拓展和加深了我们对于mSWI/SNF染色质重塑复合物在促进小细胞肺癌以及B细胞恶性肿瘤发生发展中的生物学功能的认识。基于PROTAC技术发展的靶向mSWI/SNF ATPase降解剂，通过降低顺式作用元件的染色质可及性，有效阻断肿瘤相关转录因子的功能，展现出了良好的抗肿瘤活性以及理想的体内安全性。上述工作为深入研究染色质重塑复合物在肿瘤中的生物学功能，为发展基于mSWI/SNF染色质重塑复合物干预转录因子活性的表观遗传学治疗策略提供了新思路。参考文献 1. Kadoch, C. & Crabtree, G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv 1, e1500447 (2015). 2. Zhao, S., Allis, C.D. & Wang, G.G. The language of chromatin modification in human cancers. Nat Rev Cancer 21, 413-430 (2021). 3. Xiao, L. et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature 601, 434-439 (2022). 4. Chambers, C. et al. SWI/SNF Blockade Disrupts PU.1-Directed Enhancer Programs in Normal Hematopoietic Cells and Acute Myeloid Leukemia. Cancer Res 83, 983-996 (2023). 5. Malone, H.A. & Roberts, C.W.M. Chromatin remodellers as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov (2024). 6. Rudin, C.M. et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 19, 289-297 (2019). 7. He, T. et al. Development of an orally bioavailable mSWI/SNF ATPase degrader and acquired mechanisms of resistance in prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 121, e2322563121 (2024). 8. Chapuy, B. et al. Discovery and characterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 24, 777-90 (2013). https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00231-9 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床结果临床研究基因疗法

2024-05-25

·生物探索

Cancer Cell | 赫捷等团队合作提出跨组织神经内分泌癌分子亚型的突破性分类框架

引言神经内分泌癌(NECs)是一种非常致命的恶性肿瘤，几乎可以发生在任何解剖部位。NECs的特征被其罕见性和显著的组织间和组织内异质性所阻碍。2024年5月23日，中国医学科学院/北京协和医学院赫捷及Sun Nan共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators”的研究论文，该研究通过对来自31个不同组织的1000多个NECs的综合分析，揭示了它们与组织无关的趋同，并进一步揭示了由不同转录调控因子驱动的分子分化。泛组织NECs可分为ASCL1、NEUROD1、HNF4A、POU2F3和YAP1定义的五种内在亚型。对这些亚型进行了全面的描述，强调了亚型特异性转录程序、基因组改变、进化轨迹、治疗脆弱性和临床病理表现。值得注意的是，新发现的以HNF4A为主的亚型-H具有胃肠道样特征，野生型RB1，独特的神经内分泌分化，化疗反应差，普遍存在大细胞形态。统一分类范式的提出阐明了NEC异质性的转录基础，并弥合了不同谱系和细胞形态变异之间的差距，其中亚型的背景依赖性流行是其表型差异的基础。神经内分泌肿瘤是一种异质性的恶性肿瘤家族，几乎可以起源于任何上皮组织，并被分类为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)。NECs是最具侵袭性的一类，以快速生长、早期转移和预后差为特征。它们可以是新生的，也可以是神经内分泌(NE)反分化的结果，在治疗的选择性压力下发生在非NE癌中，例如抗雄激素存在的前列腺癌和EGFR靶向治疗后的肺腺癌尽管其广泛的解剖分布，NECs主要影响支气管肺树和胃肠道-肠-胰腺(GEP)道为主要部位。肺外和GEP外NECs是众所周知的，但相当罕见，对这些孤儿疾病的药物开发和临床管理提出了重大挑战。世界卫生组织(WHO)和国际癌症研究机构(IARC)提出了NECs诊断的通用命名框架，这是一个重要的里程碑，因为它认识到NECs起源于不同的解剖部位，从病理学角度来看是一种独特的疾病实体。研究人员还发现肺外NECs与更常见的小细胞肺癌(SCLC)具有共同的分子特征，然而，在大多数肺原发性和其他NECs的比较研究中，组织相关的变异被强调。这些包括NE谱的差异(不同谱系的NE标记物的不同诊断价值)，遗传特征的差异(例如，宫颈、头颈部和GEP的NECs中RB1的突变率较低)，以及药物反应，因此提出了来自不同起源部位的NECs可能与其非NE对应物保持一定程度相似性的可能性。除了组织来源的变异外，在NEC的两个细胞形态学亚组，即小细胞NEC (SCNEC)和大细胞NEC (LCNEC)之间也观察到类似的差异。决定不同谱系或细胞形态变异的主要差异的潜在因素仍然未知。模式图（Credit: Cancer Cell）该研究通过综合分析来自30个不同部位的 1000个NECs，研究人员阐明了它们与组织无关的收敛以及跨组织的发散。NECs被分为五种具有不同表达谱、基因改变和临床表现的内在亚型。这些亚型的流行在不同的谱系和形态变异中有所不同，这决定了NECs的组织间和组织内异质性。原文链接https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00163-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床研究孤儿药基因疗法

2024-04-23

·同写意

这家要做“中国大诺华”的Biotech，如何开创神经修复新世纪？

2024年3月，NeuExcell神曦生物实现全球首例患者接受AAV-NeuroD1基因疗法的给药。面对同写意的采访，该产品NXL-004之父陈功教授谈起他的远大理想：“要把神曦生物打造成为中国的大诺华”！为什么是中国的大诺华？这要从神曦生物现任董事长尹旭东博士说起。尹旭东曾任国际跨国大药企阿斯利康的大中华区总裁和诺华的亚太中东非洲区总裁。卸任诺华高管后，尹旭东博士应邀加盟刚创办不久的神曦生物，担任神曦集团董事长。尹旭东曾问陈功：“你请我做董事长，对我有什么要求吗？”陈功笑着回答，“尹董，你就把我们神曦生物变成中国的大诺华吧。”尹旭东说可以试一试！“虽然尹总是从诺华出来，但来到小公司，他一下子就切换过来，跟我们讲，这个阶段他就抓研发，尽快上临床。” 陈功回忆，自从尹旭东出任董事长一职，神曦生物董事会每月都要开会，主要汇报公司研发方面的进展。陈功说，近两年中国团队发展迅速，很大程度上和尹董及高管们狠抓研发有关。按照神曦生物的定位，这家Biotech旨在运用原位神经再生技术开创神经修复新世纪，不仅要解决阿尔兹海默症（AD）、脑卒中等重大脑疾病，也要解决一些罕见病，比如神曦生物当前进度最快的脑胶质瘤管线。或许没人能保证这个宏愿完美落地，特别是当陈功身上叠加了“教授创业”和“神经再生”等本身就被认为存在不小风险的标签。不过，进入临床研究的NXL-004至少证明神曦生物有能力将全球领跑的NeuroD1基因疗法迅速推上临床。尽管是首度创业，陈功对于神曦生物未来的发展却有着非常清晰的时间表和蓝图，包括每一轮的融资如何配合领跑管线的临床推进。正是这种十年磨一剑的定力，执着乐观的精神，和对未来的洞见与把握，让陈功以及神曦生物的故事在当下挣扎的创新药市场，拥有更多的启发性。陈功神曦生物创始人1“中国大诺华”的初创期在美国耶鲁大学和斯坦福大学完成博士后训练之后，陈功加入了宾夕法尼亚州立大学并且拿到了终身教授和冠名主任教授的头衔——彼时，本可以在学术界继续发光发热，或者退一步安享余生，但因为发明了大脑原位神经再生技术，陈功又一头扎进了创业的“苦行”中，开启了人生的新征程。2016年，陈功下定决心要创办一家高科技公司，把自己发明的大脑原位神经再生技术变成能够治疗多种神经疾病的基因治疗产品。为此，他开始寻找具有深厚产业经验的人才，高举高打，开拓前沿，“我们世界一流的技术需要和世界一流的人才结合在一起，才能打造出世界一流的产品，”这成了陈功的执念。对于一家初创的Biotech，神曦生物的人员配置可谓豪华。例如，在首任董事长的人选上，陈功最初就将目光锁定在了从辉瑞出来的Peter Tombros身上。在辉瑞工作的25年，Tombros担任过多个职位，包括负责战略规划的副总裁，帮助公司建立了制药业务。此后，他又去到一家规模不大的药企Enzon出任CEO，经过长达8年的努力，Tombros将Enzon的市值从4400万美元提升到30多亿美元，成为当时美国排名前20位的Biotech之一。陈功坦言，最初“追求”Peter并不顺利，无论是写邮件还是通过中间人介绍，他都未能如愿与Tombros见面。所幸，Tombros也毕业于宾夕法尼亚州立大学，在校长的牵线下，Tombros被陈功的大脑修复技术打动，二人很快一拍即合，Tombros出任NeuExcell 神曦生物的第一任董事长。而在公司CEO一职上，陈功也找到被称为欧洲基因治疗之父的Ronald Lorijn，他创办了AMT (如今的uniQure前身) 并推动了欧洲第一款基因治疗产品Glybera的上市。2019年底，陈功全职回国加盟暨南大学，创建大脑修复中心。2021年成立神曦中国公司，尹旭东接任神曦集团董事长。瞄准“中国的大诺华”这一宏伟目标，神曦生物这家年轻的Biotech在原位神经再生这条新赛道上快速奔跑起来。“很多投资人都觉得，我们这个团队有些过于豪华了。”陈功说，“但我觉得，如果没有世界一流的人才来加盟，就很难做出世界一流的公司。”对于教授创业，陈功倒是对其所长所短看得很明白。他劝告身边的教授朋友们，如果想开公司，就不要只用自己的学生和博后，自己既做董事长又做CEO，到头来教授和公司都做不好。教授们要看到自己的局限性，既然要做产品，那工业界的思维和能力必不可少，一定要有格局和胸怀，找到产业经验丰富的合作伙伴来一起创业。也就是说，“中国的大诺华”在陈功那里不仅仅指人员配置规格，更要发挥明星团队的实力，最终落到一流的产品上来。2021年，神曦生物与罗氏制药旗下的Spark Therapeutics达成一项超过1.9亿美元的合作协议，利用原位神经再生技术平台，共同开发治疗亨廷顿舞蹈症的基因疗法。如果没有工业界经验丰富赫赫有名的人参与，陈功恐怕是“酒香也怕巷子深”。本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。2大脑原位神经再生技术的诞生陈功对于神经科学的兴趣，可以追溯到高中时代。高中生物老师告诉他们，“21世纪是神经生物学的世纪”。从事了一辈子大脑研究的陈功，他的座右铭就是“修复大脑，造福人类”。从考取复旦大学神经生物学专业，到成为宾夕法尼亚州立大学终身教授，陈功一直沉浸在学术科研中，从早到晚带着满腔的热情投身于脑科学的研究里。在2008年获得终身教授后，彼时干细胞领域非常热，陈功感觉似乎每个大学都在做干细胞的研究。于是，他也尝试用干细胞来修复大脑。但很快，陈功发现把干细胞打到大脑里效果并不理想，“打100万个神经干细胞进去，小鼠脑子里面能有1万个神经元活下来就不错了，还不一定都是有功能的”。“也许是我的技术太差了吧”，陈功这样自嘲到。到目前为止，大部分治疗大脑疾病的干细胞技术，虽然其早期临床效果也都还不错，但到了III期几乎全军覆没。这引起了陈功的深思。“如果移植外源细胞修复大脑的效果不理想，那么能否从大脑的内部来攻克这一难题呢？” 正是怀着如此想法，陈功注意到了山中伸弥关于iPSC技术的研究，iPSC的底层逻辑是通过转录因子把皮肤细胞转化成干细胞，而且是多能干细胞。陈功认为，iPSC的逻辑是先在体外培养的条件下将皮肤细胞转化成多能干细胞，再把多能干细胞分化成神经干细胞，然后把神经干细胞打到脑子里去分化成神经元，“这个过程太复杂，制药的成本很高，出错的概率也很大。需要开发新一代技术来克服这些缺点”。陈功开始思索一个能够撬动大脑神经再生的新支点。大脑中有两大类细胞，一类是神经元，神经元不可分裂再生，死一个少一个。第二类是神经元边上的一圈胶质细胞，胶质细胞平时“伺候”神经元，为其输送养料并且清除废物，而当神经元死亡后，这些胶质细胞可以分裂再生，进行填空。“既然山中伸弥能用转录因子将皮肤细胞转化成多能干细胞，那能不能找到一种转录因子，把胶质细胞转化成神经元？iPSC需在体外进行，那直接把转录因子打到脑子里，在脑内进行原位转分化不是更好吗？” 经过一系列的试验，陈功终于找到了NeuroD1，它的中文名就叫“神经分化因子1”。NeuroD1最初就存在于大脑中，在胎儿发育早期，NeuroD1在神经干细胞表达，能把神经干细胞分化成神经元。大脑内有多种胶质细胞。陈功很快就锚定了一类特殊的胶质细胞——星型胶质细胞，它们可以理解成是神经元重要的辅助细胞，一手拉着神经元，一手拉着血管，它会把血管里的养料输送给神经元，也可以帮助清理神经元释放出来的“垃圾”。一旦神经元死亡，就会激活这些星型胶质细胞。通过NeuroD1把星型胶质细胞转化成新的神经元后，剩下来的新型胶质细胞又能分裂增殖，弥补失去的胶质细胞，实现神经元和胶质细胞的再平衡。“从科学的逻辑来讲，这是一个完美的组合，” 陈功谈起这项运用内源胶质细胞来实现神经再生的新思路，信心满满。有了脑内转分化的想法后，陈功立刻带领团队在小鼠模型中进行验证。他们很快发现，在脑损伤或者老年痴呆症的模型小鼠脑子里注射神经转录因子NeuroD1后，应激性的星型胶质细胞确实转化成了功能性的神经元，自此开辟了一片神经再生的新天地。这项新技术被陈功命名为“大脑原位神经再生技术”，它不需要用任何外源的干细胞，只需大脑内源可分裂的胶质细胞就可以在原位直接再生新的神经元。NeuroD1转化效率在同类中位列第一，可以达到每100个过表达NeuroD1的星型胶质细胞里，有80-90个胶质细胞转化成神经元。陈功团队不仅在小鼠和大鼠的脑疾病模型上，而且在灵长类猴子的脑卒中、AD模型上都取得了成功，实现神经元再生和功能的改善。此外，NeuroD1介导的脑内原位转分化也被国际上多个团队反复地验证，是研究最多的原位转分化因子。陈功团队在国际上首创，运用NeuroD1在成年哺乳类动物里把胶质细胞原位直接转化为神经元，因此拿到了世界上首个运用神经转录因子在成年哺乳类动物大脑里将胶质细胞转化为神经元的专利。到目前为止，神曦生物已经拥有全球56项授权的专利，覆盖中国、欧盟、美国、日本等主要经济体。3无心插柳陈功发明大脑原位神经再生技术的初衷是针对脑中风，脑损伤，和老年痴呆症等退行性神经疾病。但目前神曦生物跑得最快的管线产品，却是用于临床治疗脑胶质瘤患者的NXL-004。实际上，“选择复发的脑胶质瘤患者作为第一例给药属于无心插柳”。NeuroD1将胶质细胞转化为神经元的文章发表后，被干细胞顶尖杂志Cell Stem Cell评为2014年度最佳论文，引起不小的轰动。当时，陈功到处被邀请去做报告，总会遇到有人“抬杠”——“NeuroD1打到脑中，治好脑卒中和AD后，会不会引起胶质瘤？”“把分裂的胶质细胞变成不分裂的神经元，应该降低胶质瘤才对。”陈功反复解释，但架不住总是有人质疑。实践是检验真理的唯一标准，陈功便着手研究NeuroD1和胶质瘤的关系。胶质瘤主要是胶质细胞不断分裂产生的肿瘤，所以本质上是“变坏了的”胶质细胞。实验证明，NeuroD1也可使胶质瘤细胞转化成神经元，在小鼠的胶质瘤模型中有良好的治疗效果。“从商业角度或者是未满足的临床需求等方面看，胶质瘤都是一个非常好的适应症，所以我们决定加大力度开发胶质瘤管线。”根据这些新的认知，神曦生物将资源逐渐向治疗胶质瘤的项目倾斜。2024年3月，NXL-004完成全球首例患者给药，实现零的突破，将NeuroD1基因疗法首次推上临床。这项IIT临床试验是由苏州大学附属第四医院（苏州市独墅湖医院）的黄煜伦教授及其团队领导，目标是评估NXL-004在胶质母细胞瘤患者中的安全性和耐受性。目前有2例患者进行了给药，情况良好，没有观察到药物相关的严重不良事件。如果深入观察这款疗法，还会发现更多潜在可能。比方说，NXL-004既可以转化肿瘤细胞，同时又能再生神经元，可谓是“一石二鸟”。复发的胶质瘤通常需要手术切除，当我们把NXL-004药物打到脑组织里，尽量去抓住那些残留的肿瘤细胞，抑制其增殖或将之转化成神经元的同时，也能够在手术切除的创伤面，把很多因为神经元死亡而激活的胶质细胞转化成神经元，从而达到神经组织修复的目的。这个技术的优势还在于，无论是何种基因突变造成的脑胶质瘤都可能适用。因为NeuroD1 AAV 基因疗法是从胶质瘤细胞内部攻克，在胶质瘤细胞核内过表达神经转录因子NeuroD1，把胶质瘤细胞的转录组变成了神经元转录组，与胶质瘤细胞表面抗原没有特定关系，所以有可能发展成为一种新型的治疗胶质瘤的方法。未来甚至有可能进一步开发成更为广谱的转分化抗肿瘤方法。陈功透露，在申请FDA的孤儿药资格认证时，起初神曦生物申请的适应症是胶质母细胞瘤，但FDA批准的是恶性胶质瘤，给了一个更宽的范围。据了解，NXL-004是首款获得FDA孤儿药资格认定的针对恶性胶质瘤的AAV基因治疗候选产品。“我们打算先在国内做IIT，评估其安全性和有效性，再准备IND的中美双报。希望明年能在中国和美国同时开展I期临床。”陈功介绍说。4神经修复新世纪除了在胶质瘤方面取得突破性进展外，陈功也没有抛下心心念念的脑卒中、AD这样的大赛道。大脑原位神经再生技术就是为了治疗这两大类疾病应运而生的，陈功也为此付出了十多年的心血。众所周知，脑卒中患者大多是因为血管被堵，没有了血液供应，神经元便会死亡，导致神经功能丧失。由于神经细胞死亡，周围的胶质细胞会分裂增生，形成胶质疤痕。陈功团队证实，将NeuroD1基因治疗药物打到脑卒中区域，可以把胶质细胞转化成神经元，并且恢复神经功能。AD亦如此，患者脑中失去了上千万甚至上亿的神经元，才会出现明显症状，而一旦到了中晚期，目前的手段基本“回天乏术”。面对“新药坟场”的AD，陈功却颇有信心：大脑原位神经再生技术就是瞄准前人“回天乏术”这一困局，通过转化内源性胶质细胞来再生大量的新生神经元，从而重构神经环路，建立新的学习记忆功能，并且可以针对大多数公司不敢涉及的中晚期AD患者。目前，神曦生物也为上述脑中风和AD这两项适应症的临床前研发进行了大量的前期准备工作，已经完成了GMP的生产和大部分毒理实验，正在和PI敲定临床试验的细节，准备开展脑中风和AD患者的NeuroD1 AAV 基因治疗。神曦生物管线，图源：官网在神曦生物的规划中，胶质瘤、脑卒中、AD是现阶段重点推进的管线。陈功说，今年一季度已经如期把胶质瘤项目推上了临床，接下来顺利的话，会在第二季度把脑卒中推上临床，第三季度把AD推上临床。明年会进行IND的中美双报，希望至少会把胶质瘤项目推上I/II期临床试验。蓝图还可以画得更大。待安全性通过后，陈功表示，公司有可能拓展临床管线，比如车祸等造成的脑创伤，再拓展到脊髓损伤、眼科疾病的治疗等。“只要是神经元死亡引起的疾病，我们就可以通过原位神经再生技术来再生新的神经元，从而治疗许多神经系统疾病。” 他不无激动地畅想着。当然，陈功也清醒地认识到基因治疗的安全性值得非常关注。一些研究表明，AAV载体可能伴随着肝毒性，亦或是免疫应答以及诱发肿瘤的风险。现阶段的基因治疗主要针对人体基因缺陷，长期过表达一个外源基因有可能会产生一些副作用。另外一个值得重视的问题是全身系统性给药需要大量的AAV，容易引起免疫风暴或者肝毒性。但神曦生物选用的是脑内局部注射AAV，剂量较低，成本也低，且安全性较好。此外，神曦生物的载体从源头设计上就避免了外源基因长期过表达的问题。“我们选用胶质细胞特异的启动子来驱动NeuroD1表达，它只在胶质细胞里表达，一旦胶质细胞被转化成神经元以后，胶质细胞的启动子会被下调，外源的NeuroD1基因也会随之下调。所以，在转化成熟了的神经元里面，不存在这种持续高表达的外源基因，安全性应该是比较好。” 陈功透露，从小鼠到猴子的大量实验中，都没有看到肿瘤发生。在大力推进临床试验的同时，陈功和神曦团队也密切关注着国际和国内的市场动态。“神曦生物的强项是依托我们强大的原位神经再生技术平台，开发多种治疗脑疾病，脊髓疾病，和眼科疾病的神经再生型基因疗法。但我们也深知，光靠我们神曦生物这样一个Biotech 单打独斗，很难迅速攻克像脑中风和AD 这样的顽疾。我们很愿意和国际或者国内大药企合作，共同开发神经再生型基因疗法”，陈功坦言，在自研产品推上市的同时，他们不会排除与其他药企的合作，就像2021年跟罗氏旗下的Spark联手那样。要实现这些宏伟的目标，充足的资金储备是必不可少的。陈功表示：“今年年中我们希望完成A轮融资的首批交割，为IND的中美双报和完成IIT临床试验铺路；下半年开启B轮融资，希望能够在2025年开启I/II 期临床试验，2026年完成II期临床试验。如果进展顺利，2026年还会有一轮pre-IPO融资，为2027年IPO做好准备。”沿着这条清晰的轨道，神曦生物即将跑出加速度的节奏！关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物 | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 | 汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 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