百济提交两项IND申请：CEA抗体药物偶联物与EGFR/MET三特异性抗体

10月12日，深圳举行了BiG自免研讨会，会议重点聚焦于原创科学、临床需求和项目合作，讨论创新疗法（如双抗、ADC、细胞疗法、PROTAC等）在自免和炎症领域的重大进展和未来发展前景，共同寻找下一个自免神药。

最近，根据CDE官网信息，百济神州提交了两款一类新药的临床试验申请，这两款药物均为冻干制剂。其中，BG-C477是一款靶向CEA的ADC药物，而BG-T187可能为EGFR/MET三特异性抗体。

百济神州在2024年5月30日更新的PCT专利中，公布了CEA ADC药物的专利信息，其内部项目号为BG-C477，该药物针对的适应症为胃癌和肺癌。在抗体部分，百济神州采用杂交瘤技术筛选出母本抗体BGA7592，这种抗体能够选择性地结合CEA，而不结合CEACAM6。随后，BGA7592进行人源化和亲和力成熟，最终得到终抗体BAG5384，其亲和力达到了1.77nM。

确定抗体后，进行了一系列payload-linker的筛选，采用DXd类似物作为paylaod，linker部分与B7H3 ADC相似，利用不同裂解方式如溶酶体糖苷酶、蛋白酶和自分解等进行串联组合，提高了亲水性，从而有利于payload的旁观者效应实现，DAR值约为8，最终确定ADC分子为BGA9962。体外实验表明，BGA9962在CEA高表达和低表达细胞中均表现出明显的肿瘤抑制活性。体内实验中，BGA9962与Sanofi同靶点ADC药物tusamitamab ravtansine进行对照，无论在高表达还是低表达细胞中都表现出更强的抗肿瘤活性。PDX模型中，BGA9962在胃癌中的活性也显著优于对照药物。在食蟹猴的单剂量PK考察中，BGA9962表现出显著的稳定性。

BG-T187的详细信息尚未公布，但在2024年年中的汇报中透露其将在肺癌领域布局一款EGFR/MET三抗，根据产品命名形式，BG-T187大概率就是该款三抗。需要注意的是，早期的双价MET抗体容易导致MET受体二聚体形成，进而激活胞内的酪氨酸蛋白激酶PTK结构域，导致肿瘤生长和转移。获批的强生EGFR/MET双抗Amivantamab采用单价结构，并在抗体筛选中检测抗体对MET的磷酸化，避免了MET通路的激活。

嘉和生物的GB263T是全球首个EGFR/c-Met/c-Met三特异性抗体，针对EGFR和两个不同c-Met表位，且拥有两个Fab结合EGFR，Fc片段进行了突变，增强了Fc功能，其多种作用机制可以同时抑制原发性及继发性EGFR突变及c-Met信号通路。体外研究及体内动物模型已经证明了其抗肿瘤活性。临床前研究表明，GB263T有效地阻断了EGFR和c-Met的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和c-Met信号通路更佳的双重抑制，同时有效诱导了EGFR和c-Met的内吞，并显著降低了蛋白表达水平。

在2023年ESMO期间，嘉和公布了GB263T用于晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者治疗的I/II期临床试验初步结果，显示出富有前景的疗效和安全性。希望百济神州的两款新药早日获批进入临床探索，共同推动Biomedical创新生态圈的发展。