新型纳米佐剂肿瘤疫苗问世！四川大学敖强教授团队成功抑制肿瘤生长

由于Toll样受体-9激动剂（CpG）在激活抗肿瘤免疫反应方面的效果有限，其作为肿瘤免疫治疗佐剂的应用受到了限制。9月11日，四川大学的敖强教授团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“多功能纳米佐剂结合锰与Toll样受体-9激动剂以刺激强效固有和适应性抗肿瘤免疫”的研究论文。在这项研究中，研究人员考察了多种常见的营养金属离子（如Mn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Fe3+和Al3+），发现Mn2+在增强CpG活性方面尤为关键，它通过增强STING-NF-κB通路来实现免疫激活。研究团队将Mn2+和CpG与EGCG自组装成纳米佐剂MPN/CpG，并在B16黑色素瘤小鼠模型中通过局部递送MPN/CpG成功抑制了肿瘤的生长。

在实验中，MPN/CpG通过重新极化M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）为M1型巨噬细胞，并增强肿瘤内CD8+/CD4+ T淋巴细胞和树突状细胞（DCs）的浸润，成功重塑了肿瘤微环境（TME）。与游离CpG相比，MPN/CpG在淋巴结中的积聚程度更高，显著提高了CpG的摄取和树突状细胞的激活，从而诱导出特异性细胞毒性CD8+ T细胞免疫反应以及体液免疫。在预防性肿瘤小鼠模型中，使用OVA抗原对MPN/CpG进行免疫接种有效延缓了B16-OVA黑色素瘤的生长，并延长了小鼠的生存时间。这些发现表明，MPN/CpG作为一种多功能佐剂平台，具有驱动强大固有免疫和适应性免疫的潜力，并能通过调节肿瘤微环境来对抗肿瘤。

背景知识显示，癌症免疫疗法是通过激活人体免疫系统来抑制肿瘤的生长和转移，是当前癌症治疗中最为有效的方法之一。特别是肿瘤疫苗能够诱导肿瘤特异性和长期记忆的免疫反应，从而抑制肿瘤的生长、转移和复发。然而，抗原呈递细胞（APCs）有限的免疫刺激，显著限制了肿瘤疫苗的抗肿瘤效果。此外，免疫抑制的肿瘤微环境进一步阻碍了其有效性。肿瘤微环境是一个复杂系统，由间质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、固有免疫细胞和适应性免疫细胞组成，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是主要的抑制性免疫细胞，约占肿瘤组织的50%以上。大多数TAMs属于M2型，能够抑制CD8+ T细胞的活性。因此，越来越多的癌症疫苗正在采用免疫佐剂来解决这一问题。佐剂的开发重点已经转向天然免疫系统受体的激动剂，特别是Toll样受体（TLR）激动剂，这些佐剂能够刺激固有免疫细胞的成熟，增强抗原呈递，并激活T细胞。

在治疗性小鼠模型中，MPN/CpG通过皮下接种B16黑色素瘤并在瘤内注射，成功抑制了肿瘤的生长。实验结果表明，MPN/CpG处理组的小鼠体重和主要器官并未显示出明显变化，证明这些处理未诱导明显毒性。MPN/CpG明显抑制肿瘤生长，而独立的MPN和CpG处理效果较差。通过流式细胞术检测肿瘤内的免疫微环境，MPN/CpG显著提高了巨噬细胞表面CD86的表达，下调了CD206的表达，提示可以将M2型TAMs转化为M1型。在MPN/CpG处理组中，肿瘤浸润的CD8+ T细胞数量显著增加，进一步证实了其强大的肿瘤治疗作用，并能够将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。

综上所述，这项研究展示了Mn2+作为免疫调节剂的潜力及其与CpG的协同作用。通过与EGCG的配合，开发了一种双佐剂纳米平台MPN/CpG，该纳米佐剂通过激活STING/TLR9-NF-κB通路表现出强效的协同作用，能够诱导强效的特异性T细胞免疫应答，并有效抑制肿瘤生长。研究人员利用多酚将金属离子与TLR激动剂结合的策略，为金属免疫治疗提供了一个新的前景。