“保持肌肉的脂肪减少”！Arrowhead脂肪递送siRNA技术涉足减肥领域，加快小核酸药物临床推进

Arrowhead Pharmaceuticals（简称“Arrowhead”）近日在肥胖和代谢性疾病研发网络研讨会上宣布，将推进两款新一代RNA干扰（RNAi）候选药物——ARO-INHBE和ARO-ALK7进入临床试验阶段，用于治疗肥胖和代谢性疾病。Arrowhead计划在2024年底前向监管机构提交临床试验申请，并于2025年初正式启动针对肥胖受试者的临床研究。

这两款候选药物基于RNAi技术，旨在通过调节相关基因表达或受体活性来减轻体重和脂肪量。相比目前市场上的GLP-1类减肥药物，如司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽等，RNAi技术的独特机制不仅有望有效减重，还可能在减重过程中保持肌肉质量，解决现有药物可能导致的肌肉流失问题。

肥胖是一种复杂的慢性疾病，由脂肪过量沉积引起，可能导致高血压、高血脂、高血糖、痛风、脂肪肝、心脏病和脑血管疾病等多种健康问题。传统的肥胖治疗方法包括饮食控制和运动，但对于药物治疗，GLP-1R激动剂目前被广泛使用。然而，GLP-1R激动剂存在耐受性差、减重过程中肌肉流失和停药后体重反弹严重等问题。RNAi技术则基于碱基配对原理，通过催化靶向mRNA的降解，实现长效干预，展示出巨大的潜力。

ARO-INHBE靶向INHBE基因，减少其在肝脏中表达的抑制素亚基βE及其产物Activin E。INHBE基因与转化生长因子-β（TGF-β）超家族相关，其表达水平与胰岛素抵抗和体重指数呈正相关。研究表明，抑制INHBE基因表达不仅能减少脂肪堆积，还能显著改善代谢状况，从而降低心血管疾病和2型糖尿病的风险。

另一方面，ARO-ALK7则专注于降低Activin受体样激酶7（ALK7）在脂肪组织中的表达。ALK7也是TGF-β超家族成员之一，其过度表达与胰岛β细胞凋亡、胰岛素分泌不足和血糖水平升高密切相关。通过抑制ALK7，ARO-ALK7有望改善胰岛功能，减少脂肪积累，从而有效对抗肥胖和糖尿病。

值得一提的是，INHBE和ALK7都是经过遗传学严格验证的靶点，其功能缺失变异与较低的肥胖和代谢性疾病风险相关。这两个靶点共同作用于调节脂肪组织内能量稳态的同一信号通路。通过ARO-INHBE和ARO-ALK7对该通路的干预，可能增加脂肪降解，减少脂肪肥大和功能障碍、内脏脂肪沉积以及胰岛素抵抗。

Arrowhead的发现和转化医学负责人James Hamilton博士表示，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，无论是单独使用还是与替尔泊肽联合使用，ARO-INHBE和ARO-ALK7都展现出显著的抑制体重和脂肪量的效果。

这两款候选药物是Arrowhead基于其TRiM技术平台开发，该平台能够精确传递siRNA分子到特定组织。通过优化RNAi trigger、靶向配体、接头和化学成分，以及增强药代动力学结构，TRiM平台能有效提升治疗效果。目前，Arrowhead的研发管线覆盖心脏代谢、肺部、肝脏和肌肉等多个疾病领域，并与多家制药巨头合作开发和商业化RNAi疗法。