思合基因王海盛：小核酸药物前景可观，干预靶点扩展至万

小核酸药物是一类新型药物，由核苷酸组成，通过碱基互补配对，干预基因转录和翻译，以特异性作用于致病靶基因或mRNA，从而调控蛋白表达，达到治疗疾病的目的。狭义的小核酸药物通常指RNA小干扰药物（siRNA），广义的小核酸药物还包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA和RNA适配体等。目前，ASO和siRNA是小核酸药物的主流。

近年来，小核酸药物进入了快速发展的阶段。全球范围内，除去三款已退市的早期产品，共有17款小核酸药物在售，包括10款ASO药物，6款siRNA药物和1款核酸适配体。位于北京的思合基因（北京）生物科技有限公司是一家专注于新一代单链寡核苷酸（ASO）药物研发的公司，在ASO药物序列设计、化学修饰和递送系统方面积累了丰富的经验。

思合基因的创始人兼CEO王海盛博士指出，ASO药物具有独特优势。首先，ASO是单链核酸分子，分子量小，能够通过自递送进入细胞，与mRNA结合，减少对递送系统的依赖。其次，ASO可以通过与mRNA结合形成空间位阻或者招募RNAse H酶降解mRNA，下调蛋白表达，也可以通过调控pre-mRNA的外显子跳跃上调蛋白表达。这种灵活性和较长的发展历史使得ASO药物的成药性和商业化更为成熟。

然而，ASO药物的研发也面临挑战，包括序列设计、化学修饰和递送系统。为解决这些问题，思合基因开发了SicaScreen™高效设计筛选系统，通过机器学习和实验结合的方法优化序列设计；构建了SicaChemistry™创新组合修饰平台，提高药物稳定性和活性；并开发了SicaDelivery™多组织递送系统，特别是针对眼底和中枢神经系统的递送。

小核酸药物的发展历程表现出三个集中趋势：获批时间集中在2016年诺西那生获批之后，主要玩家集中在Ionis、Sarepta和Alnylam，适应症集中在罕见病领域。这主要由于小核酸药物技术壁垒较高，早期技术不成熟导致很多项目夭折。然而，一些企业坚持研发，通过解决技术难题，逐步打开市场。

随着小核酸药物的持续发展，市场规模不断扩大。未来，siRNA和ASO药物有望在更多适应症上取得突破，特别是在肝外组织的应用。此外，小核酸药物独特的作用机制有助于在难治性疾病和不可成药靶点的治疗中取得新的进展。