Nusinersen sodium

2025 年在神经肌肉疾病领域取得了多方面的重要进展，涵盖脊髓性肌萎缩症（SMA）、周围神经病、重症肌无力（MG）和杜氏肌营养不良症（DMD）等疾病。这些进展不仅推动了治疗策略的更新，也凸显了早期干预、个体化治疗及新型疗法开发的重要性。 一、核心观点： 1、脊髓性肌萎缩症（SMA）的治疗进展与挑战 早期干预至关重要：研究证实，在症状前（如新生儿筛查阳性后）即开始使用 risdiplam（促进 SMN2 外显子 7 包含的小分子药物）可显著改善运动发育结局。甚至在宫内给药（孕 32 周后）也显示出安全性和潜在预防效果，为超早期治疗提供了新思路。 治疗存在局限性：对于已出现症状的患儿，特别是携带 2 个 SMN2 拷贝且复合肌肉动作电位振幅 <1.5 mV 者，即使接受现有疾病修饰治疗，仍可能出现运动功能平台期或倒退。此外， 对于年龄较大（>2岁）且无法行走的SMA 患者，联合抗肌肉生长抑制素药物（如 apitegromab）可能改善病程轨迹。 临床启示：强调新生儿基因筛查的普及和及时干预的必要性。对于已发病患者，需探索联合治疗或新疗法（如高剂量 nusinersen、鞘内基因治疗等），并密切监测运动功能与神经电生理变化。2、周围神经病的基因治疗突破 CRISPR-Cas9 疗法初见成效：针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN），体内 CRISPR-Cas9 疗法 neviguran ziclumeran 在 Ⅰ 期试验中显著降低血清 TTR 水平（2 年后降幅达 92%），但 Ⅲ 期试验中出现 1 例危及生命的肝毒性，提示需进一步评估安全性。 临床启示：基因编辑疗法为单基因遗传性周围神经病提供了潜在根治手段，但需严格监测肝毒性等不良反应，平衡疗效与风险。三、重症肌无力（MG）的治疗选择日益丰富 靶向治疗药物不断涌现：除传统免疫抑制剂外，针对 CD19、CD20、BAFF、C5、IL-23 等靶点的生物制剂及 CAR-T 细胞疗法陆续进入临床。2025 年证实抗 CD19 单抗 inebilizumab 可改善血清阳性 MG 患者的日常生活能力。 临床启示：治疗选择增多使个体化方案成为可能，但也带来治疗顺序与联合策略的挑战。未来需建立基于生物标志物和临床分层的治疗指南，以实现精准管理。四、杜氏肌营养不良症（DMD）的监管与研发动态 基因疗法疗效存疑：两种 AAV 介导的微型抗肌萎缩蛋白基因转移产品在临床试验中未达到主要终点，其中 delandistroneex moxeparvovec 虽获美国 FDA 完全批准，但 Ⅲ 期试验未显示显著获益，且出现治疗相关死亡病例，引发对监管决策科学性的讨论。 未来方向：下一代基因疗法（如 NCT06138639）和外显子跳跃疗法仍在积极研发中，早期数据值得关注。治疗趋势倾向于向更年轻患者拓展（如新生儿或症状前干预）。 临床启示：在应用基因疗法时需谨慎评估获益-风险比，并关注国际监管差异。鼓励患者参与临床试验，同时推动更多真实世界证据的收集。五、总体趋势与跨疾病启示 干预时机前移：从 SMA 的成功经验可见，基因筛查与症状前治疗能最大程度改善预后。未来 DMD 及其他遗传性神经肌肉病也有望通过新生儿基因组筛查实现早期干预。 治疗策略多元化：从传统免疫调节到基因编辑、细胞疗法，治疗手段不断丰富，临床医生需持续更新知识，并参与多学科协作。 个体化与精准化：随着生物标志物和病理机制研究的深入（如 MG 的抗体分型），治疗决策将更注重患者特异性。 监管与伦理考量：新型疗法的加速批准有时伴随安全性不确定性，需加强上市后监测，并确保决策过程科学透明。 三、点评 临床实践中应结合患者具体情况、疾病阶段和可用证据，制定个体化治疗方案，并关注国际共识与指南更新，以优化长期管理。

免费早鸟票，200张限量领取2026年1月23日医麦客新闻eMedClubNews近日，RNAi疗法龙头企业Alnylam在2026JPM大会上披露，其四款自主商业化的siRNA药物在2025年带来收入接近30亿美元，同比增长81%。其中，针对转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）的TTR系列产品表现尤为抢眼，销售额实现翻倍式增长，达到约25亿美元。公司预计2026年TTR产品销售额将进一步攀升至44-47亿美元，中位增长率高达83%。这一强劲增长背后，是ATTR治疗市场的快速扩容。资料显示，2024年全球ATTR治疗市场规模已达68亿美元，随着诊断率提升与新疗法上市，预计市场峰值有望冲击150亿至200亿美元。当前，约80%的ATTR-CM（心肌病型）患者尚未被确诊，市场潜力远未完全释放。TTR产品线迭代创新，从罕见病到重磅市场「狂飙」Alnylam在ATTR领域已构建起梯队清晰的产品组合，其中Vutrisiran（AMVUTTRA）和Patisiran（ONPATTRO）在2025年全年收入分别约为23.14亿美元和1.73亿美元，合计较2024年全年增长103%。Vutrisiran：作为其第二代siRNA疗法，采用GalNAc共轭递送技术通过靶向肝脏细胞内的TTRmRNA，利用RISC复合物直接降解mRNA，从而阻断TTR蛋白的合成——相当于「截断水源」。与传统药物不同，Vutrisiran仅需每三个月进行一次皮下注射，极大提升了患者依从性。2022年，Vutrisiran在美国获批hATTR-PN（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病）适应症，2025年3月该药在美获批ATTR-CM适应症，迈向更广阔的治疗市场。临床试验HELIOS-B数据显示，Vutrisiran治疗36个月可使患者死亡和心脏相关事件风险降低28%，延长至42个月的随访期内，全因死亡风险进一步降低36%，且在变异型和野生型患者中均展现出显著疗效。Patisiran：首款获批用于ATTR-PN（多发性神经病）的siRNA疗法，采用脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，通过静脉注射给药，每3周一次，需术前使用皮质类固醇等来减少与LNP相关的炎症反应。该药2018年获批用于hATTR-PN，虽开创了基因沉默治疗的先河，但给药频率高、耐受性局限等问题为后续迭代留下空间。2024年该药全球销售额为2.53亿美元，同比下降29%，市场份额逐步被新一代产品（如Vutrisiran）替代。在研新药Nucresiran：采用新一代IKARIA平台，TTR敲除率更高，且有望实现每半年甚至每年给药一次。Nucresiran的3期临床试验正在进行中，Alnylam表示其针对ATTR-PN适应症预计2028年上市，针对ATTR-CM适应症预计2030年上市。凭借疗效优势与给药便捷性，Alnylam的TTR产品线正从罕见神经病变治疗，强势切入患者基数更大的心血管疾病市场，驱动公司营收结构向可持续盈利转变。ATTR全球研发管线：小核酸、基因编辑、稳定剂多元竞争ATTR是一种累及多系统的致死性疾病，由转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样物质在外周神经、心脏和其他组织中沉积引起。ATTR是由于TTR四聚体不稳定导致单体异常折叠，导致聚集成纤维状形成了淀粉样沉积，根据不同病症表现，主要分为ATTR-PN和ATTR-CM两大类。据不完全统计，目前ATTR治疗领域全球已有7款新药获批上市，超60款研发管线。这一治疗领域已形成「传统稳定剂+小核酸+基因编辑等」的多元竞争格局，其中小核酸疗法与基因编辑技术凭借机制优势，正逐步重塑治疗标准，国内外企业纷纷布局抢占赛道高地。TTR稳定剂辉瑞的Tafamidis作为首款口服TTR四聚体稳定剂，2019年获批后长期占据市场主导，2024年销售额达54.51亿美元，但其对变异型患者疗效有限且起效较慢。2024年11月，BridgeBio的新一代口服TTR稳定剂Acoramidis获批上市，凭借更出色的临床数据和更具竞争力的定价策略对辉瑞构成挑战。小核酸疗法除Alnylam外，Ionis/阿斯利康的反义寡核苷酸（ASO）药物Eplontersen已于2025年底在国内获批上市，用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）。2023年12月，该药获FDA批准上市。Eplontersen同样采用GalNAc肝靶向递送，每月一次皮下注射。其ATTR-CM适应症III期研究（CARDIO-TTRansform）正在进行中，预计2026年读出的结果可能进一步改变市场格局。国内企业也加速追赶，倍特药业的siRNA疗法BPR-30221616针对ATTR-CM适应症已进入临床，与诺华达成两项总金额超90亿美元合作的「小核酸黑马」舶望制药也已布局ATTR治疗领域的产品管线。基因编辑疗法基因编辑技术以其永久性敲除致病基因的潜力，成为ATTR治疗的下一代技术方向。IntelliaTherapeutics的CRISPR体内基因编辑疗法NTLA-2001通过LNP向患者肝脏细胞递送CRISPR/Cas9基因编辑系统，旨在靶向永久性地敲除TTR基因。NTLA-2001的1期临床试验36个月长期随访数据显示，接受一次性给药治疗的患者血液中TTR蛋白水平下降87%，与第24个月随访总体队列数据一致。国内创新药企也在积极布局这一领域。尧唐生物的YOLT-201采用LNP递送CRISPR-Cas基因编辑系统，单次给药后高剂量组TTR水平下调约90%，低剂量组二次给药后可接近完全清除，当前YOLT-201处于1/2期临床试验阶段；锐正基因的ART001作为中国首个非病毒载体体内基因编辑疗法，IIT研究显示用药72周后高剂量组TTR蛋白水平下降超90%，当前也处于1/2期临床试验阶段。此外，单抗类TTR降解剂、融合蛋白、细胞疗法等药物类型也正在开发用于ATTR，有望进一步拓宽ATTR的治疗维度。酶法合成技术：小核酸药物规模化生产的关键密码随着小核酸药物从罕见病向高血压、糖尿病、肥胖等慢性病领域拓展，规模化生产和成本控制成为关键瓶颈。传统固相合成法在规模化生产中面临负载量有限、试剂用量大导致成本高企、长链合成效率低等难题。为应对这一挑战，Alnylam在2025年12月宣布投资2.5亿美元扩建诺顿工厂，引入业内首个全专用的siRNA酶法连接制造平台siRELIS™。该技术通过酶促连接短的、高质量的RNA片段（称为「blockmers」）组装成完整siRNA，大幅减少有机溶剂使用，提升纯度和产能。此前，Alnylam已通过生产用于zilebesiran和nucresiran的中试规模批次，成功验证了其酶连接平台的可行性。此外，siRELIS™平台还被FDA纳入「新兴技术计划（ETP）」，加速监管审批。国内产业链亦快速跟进。上海兆维科技已建立化学酶连合成平台，支持了全球首款酶法工艺siRNA疗法——鼎乐新为生物的降脂药DNV001的临床申报与生产。凭借酶法连接合成技术，DNV001率先实现了临床批次产品超高纯度；工艺稳定可控；放大生产高度稳定，大幅降低了生产成本。▲上海兆维科技化学酶连合成平台核心特点酶法合成不仅解决规模化生产问题，更使siRNA药物在高血压、高血脂、糖尿病等患者基数巨大的慢病领域具备成本可行性，为「一年一针」的RNAi疗法普及奠定制造基础。结语随着递送技术的突破和生产工艺的革新，小核酸药物正在心血管、代谢等慢病领域展现出变革性潜力。从诺华的Leqvio、Spinraza到Alnylam的Amvuttra，这些重磅炸弹药物的接连诞生与商业化成功，标志着小核酸疗法已从科学概念迈入主流治疗版图。ATTR赛道的爆发并非偶然，而是技术迭代、临床需求与产业成熟度共同作用的结果。从Alnylam的产品迭代与领跑，到全球管线的多技术竞逐，再到酶法技术的成本革命，每一步突破都在重塑行业规则。未来，随着诊断技术的普及、治疗技术的精进与生产成本的降低，这个罕见病赛道有望成长为惠及千万患者的「超级赛道」，而技术创新与规模化能力将成为企业竞争的核心护城河。参考资料：1.Alnylam官网等网络公开信息上海兆维科技上海兆维科技发展有限公司自1998年成立以来，一直深耕于核酸领域。公司已经建立了mRNACDMO和小核酸药物CDMO的全产业链平台，拥有吨级以上的小核酸药物生产基地，为客户提供临床前到商业化阶段的开发和生产服务，自主研发的酶法合成工艺技术已在全球率先实现公斤级规模的产业化生产。公司另有亚磷酰胺类产品线，年产能达58吨；以及支持超105亿剂mRNA疫苗的原料产能。公司与世界各地的生物技术和制药公司建立了长期合作关系，为众多临床阶段和已商业化的核酸管线供应原料。欲了解更多关于兆维科技及其产品与服务信息，请访问官网网页链接声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发文章至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。如需转载请在文章下方留言获取授权。封面来源网络，如有侵犯版权，请联系删除点点“分享”、“点赞”和“在看”给我充点儿电吧~