Nusinersen sodium

“70万一针的药降到3万，还能医保报销”，每次医保谈判的“灵魂砍价”都会冲上热搜，让无数患者看到希望。但2025年国家医保局专家公开发声：天价药纳入医保远非“砍价成功”那么简单，背后藏着三道绕不开的难关。 一边是患者“吃不起药就没活路”的迫切需求，一边是医保基金“不能被一种药掏空”的现实约束，还有药企“研发烧钱不能白忙活”的生存底线。今天就用大白话拆解这三道难关，结合2025年最新案例和政策，说说天价药进医保到底难在哪，患者、医保、药企三方该怎么找到平衡点。 先明确：啥是“天价药”？为啥大家盼着进医保？ 首先得说清楚，咱们常说的天价药，不是随便定价高的药，主要是这两类：一类是罕见病特效药，比如治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的诺西那生钠，以前70万一针，患者得终身用药；另一类是癌症靶向药、免疫药，比如治疗乳腺癌的德曲妥珠单抗，年费用曾高达12万元，普通家庭根本扛不住。 这些药的共同特点是：研发成本极高（动辄数十亿、耗时十几年），但适用人群极少（罕见病药可能全国就几千个患者），所以单支或年度费用高得吓人。对患者来说，这些药不是“要不要买”的选择题，而是“买不买得起”的生存题。 就像山东的小石头，确诊SMA后医生说“可能活不过2岁”，70万一针的诺西那生钠是唯一的救命药。家里砸锅卖铁凑钱打了一针，可第二年的费用让全家陷入绝望，直到这款药通过医保谈判降到3万多，还能报销，小石头才得以持续治疗，2025年9月终于走进了小学课堂 。这样的案例不是个例，2025年医保新政实施后，上海癌症患者李女士的靶向药年费用从12万降到5400元，广东罕见病患儿乐乐的年自付从20万降到3000元，医保让越来越多“天价救命药”变成了“平价药”。 但医保专家也坦言：每一款天价药成功进医保的背后，都是一场艰难的博弈。2025年新增纳入医保的91种药品里，能称得上“天价药”的只有11种，更多高价药还卡在三道难关之外，迟迟无法进入医保目录。 难关一：价格博弈难——药企要赚研发钱，医保要保更多人 这是最直观的一道关，核心就是“钱”的问题：药企想卖高价收回研发成本，医保想压低价让基金能扛住，双方的诉求天然对立。 一款天价药的研发有多烧钱？业内有个说法叫“十年十亿美金”，意思是一款新药从研发到上市，平均要花十几年时间、投入几十亿甚至上百亿资金，而且失败率极高——十款研发中的药，可能只有一款能成功上市。对药企来说，天价药的高定价，本质是在为前期的研发投入和失败成本买单。 可医保基金的钱不是大风刮来的，是全国十几亿参保人的“看病钱”，得花在刀刃上。2025年全国基本医保基金总收入约3.8万亿元，看起来不少，但要覆盖所有参保人的门诊、住院、买药等各种需求，分摊到每种药上的额度其实很有限。如果一款罕见病药每年要花掉医保基金几亿元，可能就会影响其他几十万、几百万患者的用药保障。 所以医保谈判的“灵魂砍价”，本质是在“救少数人”和“保多数人”之间找平衡。2025年医保目录谈判中，一款治疗罕见遗传病的新药，药企初始报价每支8.6万元，医保专家结合研发成本、患者人数、基金承受能力，经过五轮谈判，最终将价格压到1.2万元。药企代表当场坦言：“这个价格几乎没利润，但能进入医保扩大销量，也算弥补了部分损失”。 但不是所有药企都愿意妥协。2025年有3款癌症靶向药因为医保给出的报价过低，直接退出了谈判——对药企来说，低于成本价的销售不仅赚不到钱，还可能影响后续研发的资金投入，最终反而会导致“无新药可研发”的恶性循环。 更复杂的是，有些天价药是“独家品种”，没有替代药，医保谈判时缺乏议价优势。比如某治疗罕见血液病的特效药，全国只有一家药企生产，患者只能用这款药，药企在谈判中就掌握了更多主动权，价格很难压到理想范围。2025年这款药就因为价格谈不拢，再次无缘医保目录，让不少患者失望。 难关二：基金承压难——救了小众群体，可能影响大众保障 这是比价格谈判更深层的难题：就算药企愿意降价，把天价药纳入医保后，基金能不能扛住长期支出？ 罕见病药的特点是“少人用、高单价”，看似单次报销金额高，但总人数少，短期来看对基金的压力不算特别大。可问题在于，有些天价药需要患者终身用药，而且随着诊断技术提升，越来越多患者会被确诊，长期下来的累计支出是个巨大的未知数。 比如某罕见病特效药，2023年纳入医保时，全国确诊患者约3000人，每年医保基金支出约2.3亿元；到了2025年，随着基因检测普及，确诊患者增加到6800人，医保基金支出也涨到了5.7亿元，两年时间翻了一倍多。如果未来患者人数继续增加，或者更多类似的天价药纳入医保，基金的压力会越来越大。 还有个现实问题：医保基金的预算是有限的。2025年医保新政将糖尿病、癌症、高血压等5类高频用药的门诊报销比例提高到95%，已经让基金支出大幅增加——北京退休老人的糖尿病用药自付从320元降到16元，浙江高血压患者几乎零自付，这些福利都需要基金来兜底。如果再把大量天价药纳入医保，就可能出现“顾此失彼”的情况：为了保障少数罕见病患者的用药，可能要降低其他常见病的报销比例，或者提高参保人的缴费标准，这又会引发新的矛盾。 医保专家举了个例子：如果把一款每年需要10亿元基金支出的罕见病药纳入医保，就意味着要减少约500万高血压患者的门诊报销额度，或者让全国参保人每人每年多缴8元保费。这种“小众受益、大众买单”的情况，在政策制定时需要格外谨慎，毕竟医保的核心原则是“保基本、广覆盖”，要让更多人受益。 更让人头疼的是“道德风险”。有些天价药纳入医保后，可能会出现过度使用、甚至倒卖的情况。比如某治疗肿瘤的靶向药，纳入医保后价格大幅下降，就有不法分子通过虚假就医、伪造处方等方式骗购药品，再高价转卖给未参保或不符合用药条件的患者。为了防范这种情况，2025年国家医保局要求智能监管试点地区将至少50种易倒卖回流药品纳入监测范围，2026年实现全国覆盖，但这也增加了医保管理的成本和难度。 难关三：价值评估难——怎么判断“天价药”值不值得进医保？ 这是最考验专业能力的一道关：一款药再贵，如果疗效特别好，能让患者重获新生，就值得纳入医保；但如果疗效一般，只是“聊胜于无”，再便宜也没必要占医保名额。可“疗效好不好”“值不值得”，很难有统一的判断标准。 以前医保评估药品，主要看“疗效是否确切”，但对天价药来说，还要看“成本效益比”——也就是花多少钱能带来多大的健康收益。比如一款罕见病药，每年花10万元能让患者多活5年，而且生活质量明显提高，这个成本效益比就比较高；但如果一款药每年花8万元，只能让患者多活6个月，而且生活质量没什么改善，这个性价比就很低。 可问题在于，不同疾病、不同患者的“健康价值”很难量化。对SMA患者来说，3万多一针的药能让他们从“无法站立”到“走进校园”，这个价值无法用金钱衡量；但对医保基金来说，每一分钱都要算清楚投入产出比，要考虑用同样的钱，能不能让更多人获得健康保障。 2025年医保谈判中，一款治疗老年痴呆的高价药就因为“价值评估不达标”被拒之门外。这款药每年费用约6万元，能轻微改善患者的认知功能，但无法阻止病情进展，也不能延长患者寿命。医保专家评估后认为，把有限的基金额度用在这款药上，不如投入到能显著延长患者寿命、提高生活质量的癌症靶向药或罕见病特效药上，能让更多人受益。 还有个难题是“长期疗效未知”。有些天价药是刚上市的新药，短期临床试验显示疗效不错，但长期效果怎么样、有没有严重的副作用，还需要时间验证。如果贸然将这类药纳入医保，未来一旦发现疗效不佳或副作用严重，不仅会浪费医保基金，还可能耽误患者治疗。2025年就有2款刚上市的高价免疫药，因为“长期疗效数据不足”，被医保谈判专家组要求补充数据后再重新申请，暂时无缘医保目录。 2025破局尝试：不是“非黑即白”，而是找“最优解” 面对这三道难关，2025年医保部门、药企、社会各界都在尝试破局，没有追求“所有天价药都进医保”的完美答案，而是寻找“多方共赢”的最优解。 1. 分层保障：医保保基础，商保补缺口 这是2025年的核心探索：基本医保负责覆盖“刚需、性价比高”的天价药，比如已经纳入的11种罕见病特效药和12种癌症靶向药；商业保险则针对那些价格过高、医保基金难以承受的天价药，推出专项保险产品。 比如2025年北京、上海、广东等多地推出的“罕见病专项商保”，每年保费只要100-300元，就能报销医保目录外的20多种罕见病天价药，最高报销额度可达100万元。这种“医保+商保”的模式，既减轻了医保基金的压力，又让更多患者能用上救命药。 2. 创新支付：按疗效付费，避免浪费 以前医保买药是“按数量付费”，不管药的疗效好不好，只要患者用了，医保就按约定比例报销。2025年开始，医保部门对部分天价药试点“按疗效付费”：药企和医保签订协议，如果患者用药后达到约定的疗效（比如肿瘤缩小、病情稳定），医保才全额付费；如果没达到疗效，药企要退还部分费用。 这种模式让药企更注重药品的实际疗效，也避免了医保基金为“无效治疗”买单。2025年首批试点的5种癌症靶向药中，有3种因为疗效达标，医保继续保留报销资格；1种因为部分患者疗效不佳，药企退还了15%的费用；1种因为疗效未达预期，被调出了医保目录。 3. 药企让利换市场：以量换价，薄利多销 越来越多的药企意识到，虽然医保谈判会大幅压价，但进入医保后能快速扩大销量，通过“以量换价”的方式弥补损失。比如诺西那生钠纳入医保后，2022年的销量就增长了2.6倍，使用患者数从267人增加到2812人，是前一年的10.5倍 。 2025年，不少药企主动降低报价参与医保谈判，甚至把刚上市的新药也纳入申请。某药企的一款癌症靶向药，上市时定价每年8万元，为了进入医保，主动降价到2.3万元，虽然单价降了，但进入医保后销量增长了5倍，最终销售额反而比之前更高。 4. 基金动态调整：有进有出，保持活力 2025年医保目录调整继续坚持“有进有出”的原则：新增91种临床价值高、患者需求迫切的药品，同时调出43种临床价值低、有替代药的老药。这种动态调整让医保基金始终聚焦“最需要的药”，避免基金被低效药品占用额度。 比如被调出的复方利血平片，虽然价格便宜，但降压效果不稳定，而且有明显的副作用，现在有更多安全有效的降压药可以替代，调出后能为天价药、新药腾出更多基金空间。 2025患者实用指南：天价药没进医保？这3条路可走 对患者来说，最关心的还是“自己需要的天价药没进医保，该怎么办”。结合2025年的最新政策，给大家整理了3条实用路径： 1. 查医保目录：确认是否在报销范围内 2025年版医保目录已于11月1日正式实施，新增91种药品，其中包括11种罕见病特效药、35种癌症相关药物。可以通过国家医保局官网、“国家医保服务平台”APP查询，确认自己需要的药是否在目录内，以及当地的报销比例（职工医保一般80%-95%，居民医保70%-85%）。 2. 买专项商保：补充医保缺口 如果药不在医保目录内，可关注当地推出的“罕见病专项商保”“癌症特药险”，这类保险针对性强、保费低、报销额度高，是医保的重要补充。2025年全国已有20多个省份推出相关产品，可通过当地医保局官网、保险公司APP咨询购买。 3. 申请药品临床试验：免费使用新药 很多药企在研发新药时，会开展临床试验，面向符合条件的患者免费提供药品。如果找不到合适的医保或商保报销，可通过“中国临床试验注册中心”查询相关临床试验信息，符合条件的话就能免费使用天价药，还能获得专业的医疗监测。 常见误区：这4个说法别信，避免走弯路 1. “天价药进医保，医保基金就会被掏空” 错！医保部门在纳入天价药时，会严格评估基金承受能力，通过“以量换价”“分层保障”“动态调整”等方式控制支出。2025年纳入的11种罕见病天价药，全年医保基金支出约32亿元，仅占基金总收入的0.08%，不会影响整体保障。 2. “药企降价就是亏了，以后不会再研发新药” 不！从实际情况来看，纳入医保的天价药销量会大幅增长，药企通过“薄利多销”能实现盈利。2025年参与医保谈判的药企数量比2024年增加了23%，越来越多药企愿意为了市场份额主动降价，反而促进了新药研发的积极性。 3. “没进医保的天价药，肯定是疗效不好” 不对！有些药没进医保，可能是因为价格太高、基金难以承受，或者长期疗效数据不足，并非疗效不好。比如2025年有2款罕见病药，因为每年基金支出预计超过8亿元，暂时没进医保，但它们的疗效是得到临床认可的。 4. “医保报销比例越高越好，最好100%报销” 不一定！报销比例过高会导致医保基金压力增大，可能会影响药品的纳入范围。2025年医保新政对糖尿病、癌症等5类药的报销比例最高达95%，同时通过大病保险、医疗救助兜底，已经能大幅减轻患者负担，过高的报销比例反而可能引发过度用药、骗保等问题。 最后总结：天价药进医保，不是“一砍了之”的简单事，而是一场需要平衡患者需求、药企利益、医保可持续性的复杂博弈。2025年的一系列探索证明，没有“完美方案”，但通过“医保+商保”“按疗效付费”“以量换价”等方式，能让更多天价药走进寻常百姓家。 对患者来说，要学会利用医保、商保、临床试验等多种渠道获取用药保障；对药企来说，要正视医保谈判的“以量换价”逻辑，在盈利和社会责任之间找到平衡；对医保部门来说，要继续完善动态调整机制，让基金花在刀刃上。 最后想跟大家探讨一下：你或身边人有没有遇到过“天价药吃不起”的情况？你觉得“医保+商保”的模式能解决天价药用药难题吗？对于那些暂时没进医保的天价药，你认为还能通过哪些方式减轻患者负担？欢迎在评论区分享你的经历和看法，让更多人关注天价药保障问题，一起寻找更优解~

技术趋势：小核酸将从上游解决病因，有望掀起第三波制药新浪潮 突破：降低给药频次、拓宽成药靶点空间，小核酸有望掀起第三波制药新浪潮 从疾病源头干预，核酸药物兼具“治标治本”功能。核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的治疗方法。不同于传统的小分子或者单抗药物，核酸药物（NADs）成分由特定序列的核苷酸构成，可利用核酸分子的翻译或调控功能从疾病源头进行干预，与传统药物相比兼具“治标治本”功能，即可克服传统的小分子及抗体药物只能调节蛋白质的功能、但并不能从上游解决蛋白质的产生的难题。 核酸药物（NADs）相较于传统小分子及抗体药物优势明显。与传统的小分子化学药和重组蛋白类药物相比，核酸药物（尤其是寡核苷酸药物）具有治疗效率高、特异性强、药物毒性小和应用领域广等诸多优点。且由于核酸药物的靶点是致病基因，因此也能够为目前无法治愈的严重遗传疾病提供开创性的治疗思路。 核酸药物(NADs)将有效弥补小分子和抗体药物“难成药”的痛点。目前，大多数获批临床 开发的疗法是小分子药物或蛋白质/抗体生物制剂，但以上两类药物在开发时会存在较大痛点：1)小分子药物的靶向性增强是在开发过程中亟需攻克的难点；2）许多疾病被认为使用生物大分子抗体是“无法成药”的。因此，目前在生物制药行业中，药企在临床靶点选择上正变得越来越谨慎，即过度聚焦于少数特征明确的靶点、造成创新“内卷”。然而，以上的挑战一定程度上可以使用核酸疗法来解决。 靶点内卷，生物作用机制同质化问题凸显。在所有活跃的研发靶点中，约 2%（共 38个靶点）对应着 50 种及以上的药物。尽管这 38 个高度开发的靶点在总靶点数量中占比极小，但它们却占据了整个临床前和临床研发管线的约四分之一，这一现象凸显出少数生物作用机制领域存在严重的研发扎堆问题。 机制：ASO 及 siRNA 技术路线相对更成熟，2016 年起 NADs 药物上市进度显著提速 核酸药物（NADs）根据其作用机制大致可分为三类。1）包括靶向核酸的 NADs，通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，主要涉及反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微小（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）和 CRISPR/Cas 系统组成，该系统能够对基因组 DNA 进行精确的基因编辑。2）包括靶向蛋白质的 NADs，以适配体（Aptamer）为主。与第一类NADs 不同，适配体可以直接、特异性地与靶蛋白结合，通过提供靶向机制，其功能与抗体类似。3）表达蛋白质的 NADs，如体外转录的 mRNA，它可以在体内产生特定的蛋白质来发挥生物活性。 mRNA 技术在 COVID-19 流行期间大放异彩。在 2020 年全球公共卫生事件期间，mRNA疫苗获得了快速的发展，其中辉瑞的 BNT162b2 疫苗获得了 FDA 的紧急授权，成为第一个获准用于人体的 mRNA 药物；一周后 Moderna 疫苗 mRNA-1273 也被授权在美国使用，两款 mRNA 疫苗的成功商业化掀起全球范围内针对 mRNA 药物的开发热潮。mRNA疫苗除了在感染性疾病中的具有较好应用，目前也在抗肿瘤领域具有较大探索前景。 反义寡核苷酸（ASO）是人工合成的单链寡核苷酸链。ASOs 的作用机制主要包括：核糖核酸酶 H（RNase H）介导的降解(或称沉默)和空间位阻滞机制。1）沉默：RNase H 依赖性 ASO 与互补的 mRNA 结合，募集 RNaseH 来切割 mRNA，从而阻断靶基因的翻译。这导致靶蛋白合成的抑制或减少。2）位阻：通过空间位阻实现调节转录，影响前体 mRNA 的特异性剪接并选择性地改变特定蛋白质的表达。即 ASO 剪接开关寡核苷酸，通过跳过或包含外显子来调节功能性靶基因表达，即 ASO 可以通过靶向和掩盖靶mRNA 的 AUG 起始密码子来破坏翻译启动。ASO 针对一个靶点，通常只需要设计一条最优序列即可，虽然 ASO 需要化学修饰增强稳定性，但技术路线相对成熟和直接。 小干扰核苷酸（siRNA）天然存在于各种生物体中或由人工合成。siRNA 可通过阻断mRNA 翻译来诱导基因沉默，但与 ASO 不同，siRNA 介导的基因沉默是通过 RNA 诱导的沉默复合物（RISC）而不是 RNaseH。即一旦成熟的 siRNA 进入细胞，它就会与Argonaute-2（AGO2）蛋白形成复合物，它引导 RISC 切割目标序列，从而通过下调特定蛋白质的翻译来达到治疗效果。然而，在早期的 siRNA 的开发经常遇到稳定性、特异性等问题。后来随着新型化学修饰和靶向递送系统的不断发展，siRNA 药物发展更加成熟、进入市场的节奏显著提速。 适配体是单链寡核苷酸分子、具有特定的识别功能。与其他基于核酸的药物不同，适配体依靠其独特的三维构象，特异性识别和结合靶分子（如肽、蛋白质、病毒、细菌和细胞）。这类似于“介导抗体-抗原相互作用和复合物形成的构象识别”。然而，与抗体相比，适配体具有几个优点，包括高热稳定性和生理稳定性、低免疫原性以及更广泛的靶点特异性。目前高亲和力适配体的选择和开发呈现多样化，因此适配体在治疗癌症、眼科和心血管疾病（CVD）方面显示出有前景的应用。 壁垒：化学修饰与递送系统为关键技术，专利问题成为市场关注焦点 核酸药物的研发历经 40 多年历史、期间有过两次技术危机，但目前现已进入快速发展期。按照研发流程的顺序，小核酸药物核心技术分为序列设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。其中最关键的核心技术是：小核酸药物修饰及递送技术，而药物递送在保护 RNA 结构、增加靶向能力，降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。随着 2016 年起关键的递送系统的技术突破，小核酸药物产业迎来新一轮蓬勃的发展。核心在于，递送技术的发展呈现出平台化的特点，在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明显加快。 技术难点：小核酸药物由于不稳定、分子结构相对较大、且带有负电荷，因此容易被血浆和组织中的内源性核酸酶降解；同时进入细胞的少量小核酸也通常会被内体捕获，随后被溶酶体降解，从而大大限制了小核酸药物的应用。也因为上述原因，小核酸药物曾在 2009 至 2016 年因为安全问题和递送系统问题陷入低谷期。 临床挫折：2009 年，在使用未经修饰的 siRNA 进行临床的过程中，出现了严重的安全性事件，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在2016 年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件，患者死亡率偏高；这一次，新的递送系统的出现再次推动行业向前发展，包括在 2014 年，Alnylam 发表了 GalNAc相关技术的文献，这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。 升级迭代：目前存在两种主要策略来应对小核酸药物前期的应用挑战：1）由于未经修饰的裸露核酸静脉注射入目标组织后会迅速被核糖核酸酶降解并从血液中清除，因此化学修饰对于生成有效的核酸药物至关重要。化学修饰的关键目标包括增强小核酸与目标序列的结合、提高核酸酶稳定性、优化药代动力学特性以及减少副作用；2）通过 GalNAc 偶联等配体修饰提升小核酸药物的靶向性，甚至部分药物可借助鞘内注射等局部给药绕开系统递送难题。因此，NADs 的修饰以及递送系统的开发已成为 NADs 研发的核心技术要点。 修饰技术的专利是目前药企开发小核酸药物的核心关切之一。ASO 及 siRNA 药物都需要化学修饰增强药物稳定性，而目前小核酸药物的化学修饰专利壁垒、将不再成为制约其他药企布局小核酸药物开发因素：1）如下图所示，一般专利期限为 20 年，因此前三代修饰技术部分已经专利到期或面临专利即将到期情况；2）在小核酸开发实践中，骨干修饰以及核糖修饰是基础修饰，而碱基修饰是重要的辅助修饰，虽然部分碱基修饰专利并未到期，并不会对小核酸药物的开发产生根本性障碍；3）第一、二代化学修饰技术专利高度集中在行业龙头 lonis 及 Alnylam 手中，但从第三代化学修饰技术开始，专利主导者已开始呈现主体多样性趋势。 LNP 递送体系是非病毒核酸递送载体平台，其是一种由脂质双层构成的纳米级囊泡，并能够保护小核酸免受体内核酸酶的降解，同时提高其在体内的稳定性和细胞摄取效率。通过精确调控 LNP 的组成和结构，可以实现对小核酸药物的高效包裹和特定细胞类型的靶向递送。LNP 的另一个优势是其可通过多种给药途径，包括局部和全身给药，以适应不同的治疗需求。 GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统核心是对小核酸药物的偶联后递送，一般采用GalNAc 递送系统的分子包括三个主体部分：“特异性配体(通常是三个 GalNAc 糖分子)+连接臂(Linker，三价分支连接器)+治疗性寡核苷酸”。采用 GalNAc 递送系统的小核酸药物依赖与肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合、并实现特异性靶向。ASGPR 在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达、而在其他细胞中几乎不表达，使得 GalNAc 成为小核酸药物治疗肝脏疾病的重要方式。与复杂的 LNP 制剂不同，GalNAc小核酸偶联物是一种更简单、更小的递送技术，但GalNAc作为肝脏递送方法，在一定程度上限制了肝外疾病的治疗。 产业趋势：商业爆发前夕，小核酸药物上市加速、市场空间广阔 目前小核酸药物处于产品生命周期的快速发展阶段，相关产品上市与产业化落地有望加速。伴随着小核酸：1）技术成熟度显著提升；2）重磅单品潜力凸显；3）适应症逐渐从罕见病向慢性病领域拓展、进一步市场空间被打开，小核酸药物逐渐从“产品周期的新兴阶段向快速发展阶段转化”。其核心特征为：全球小核酸药物从概念到临床的加速转化，同时伴随重磅品种商业化成果逐步兑现。因此，小核酸行业有望迎来重大投资机会。 小核酸药物创新成果兑现节奏逐步加快。截至目前，全球已上市 23 款小核酸药物，其中14 个为 ASO 药物、7 个 siRNA 药物以及 2 个 Aptamer 类药物，这与上文研究所得结论一致，即 ASO 及 siRNA 已经成为小核酸最成熟的技术路线。虽然早期有三款小核酸药物上市之后因为安全性问题又遭遇退市（Fomiversen，1998；Kynamro，2013；Pegaptanib，2004），但后续在小核酸药物的修饰及递送技术成熟度显著提升的背景下，如下图所示，小核酸药物创新成果兑现节奏逐步加快： 视角一：近些年小核酸药物密集上市，创新成果产业化落地不断加速。在已经上市的小核酸药物中，合计 19 款（占比 83%）是在 2018 年之后获批上市，其中 siRNA 类药物均在 2018 年之后获批上市；合计 13 款（57%）是在 2020 年之后获批上市，而在 25年以来就已上市 2 款 ASO 或 siRNA 药物。因此，目前小核酸药物有研发向商业化落地的节奏正逐步加快。 视角二：布局企业集中度高，但逐渐有 MNC 切入该赛道。目前已经上市的小核酸药物集中由 lonis、Sarepta、Alnylam 三家，其中已上市的 ASO 药物主要由 lonis（8 款ASO 药物）和 Sarepta（3 款 ASO 药物）开发，而已上市的 siRNA 药物主要由 Alnylam（6 款 siRNA）开发。目前已上市药物布局企业集中度较高的核心原因在于：lonis、Sarepta 及 Alnylam 在小核酸布局中具备先发优势，同时在小核酸药物修饰及递送系统中有完整的布局，并进一步打通小核酸药物成药难点；与此同时，完整的专利布局进一步为该赛道的追赶着树立较高的壁垒。另一方面，部分大型跨国药企 MNC 亦开始切入并布局小核酸赛道，包括 Biogen、AstraZeneca、Novartis、J&J、Novo Nordisk等 MNC 均在 23 年左右开始切入 ASO 及 siRNA 赛道。我们认为，随着技术的成熟以及赛道的逐渐火热，吸引着 MNC 争相布局，同时也意味着 MNC 对小核酸技术的认可。 视角三：小核酸药物初始主要针对罕见病，目前已呈现罕见病到慢病的拓展趋势。前期小核酸药物主要集中在罕见病领域，虽然治疗的竞争格局优，但受限于患者基数小、商业化销售的市场空间有限。而 Alnylam/Novartis 共同开发的 Leqvio 是首款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的 siRNA 药物，相继于 2021 年和 2023 年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，具有里程碑意义，在一定程度上打开了小核酸药物的销售天花板。 视角四：已经上市的小核酸药物用药频率降低，便利性优势凸显。理论上小核酸药物要比小分子及抗体类药物的用药频率更低，如图表二所示，小分子的给药频次一般为每日、抗体类药物的给药频次一般为周度至月度，而 ASO 给药频率一般为周度到月度、siRNA 给药频率甚至可以延长到周度至季度，用药便利性凸显。随着修饰及递送技术的完善，后续上市的小核酸药物的用药频率实现显著降低、患者用药便利性提高。 罕见病诞生大单品，适应症拓宽有望进一步打开市场空间 小核酸药物前期布局罕见病，但依旧有大单品诞生。梳理目前已经上市的 ASO 及 siRNA 药物，虽然以上药物覆盖的患者数量有限，但是依旧逐渐产生大单品，如 ASO 技术路线的Nusinersen 以及 siRNA 技术路线的 AMVUTTRA，以上两款药物能在已经上市药物中销售脱颖而出，除了能够做到首次治疗这些罕见病之外，重要的原因还在于这两款药物真正做到了较长给药周期，其中 Nusinersen 每四个月给药、AMVUTTRA 每三个月给药（参考图 29）。 多家跨国药企逐鹿小核酸赛道，MNC 背书、赛道价值凸显 Novartis：小核酸为重点布局三大前沿技术之一，诺华预计相应空间高达 300 亿美金。诺华的小核酸布局以心血管领域为核心，通过并购（如 Medicines、Dtx、Regulus）和技术合作（如 Alnylam、Ionis）快速构建管线，同时通过递送技术创新（GalNac、FALCON）突破应用瓶颈。其战略逻辑：以成熟产品（Leqvio, 高胆固醇血症）夯实市场地位，以新兴技术（神经科学、肝病）拓展长期增长空间。这一布局不仅为诺华提供了应对专利悬崖的 “弹药”，使 Novartis 成为小核酸领域从罕见病向慢病拓展的引领者。 小核酸产业链中游企业数量多，虽大部分为未上市企业、但需关注国内 BD 机会 小核酸药物产业链涵盖了上游核酸单体和试剂生产、中游新药研发及药品生产，以及下游商业化服务的全部环节。进一步，纵观小核酸药品产业链各环节，中游专注小核酸药物开发的企业数量最庞大，虽然相关标的多为未上市创新药企，但：1）国内未上市创新药企在小核酸赛道的深厚技术优势、助力国内创新力量在该赛道的整体进步，尤其是小核酸领域的科学家在企业间的流动将提高国内的整体实力；2）参照上文所展示的海外 MNC 在小核酸的布局思路，需要关注已上市创新 pharma 的国内小核酸授权合作、包括产品及技术平台的合作。 海外：小核酸巨头商业化持续提速，平台迭代有望实现多组织靶向 本章将选取全球范围内最具代表性的三家领军小核酸药企，将从“当下的商业成果、未来的开发策略以及近期的催化事件”三个维度进行分析，试图探究：1）目前小核酸行业推进商业化的进程；2）未来小核酸行业发展方向；3）全球领军小核酸药企近期里程碑频出，预计将进一步催化并提高子赛道的关注度。 Alnylam：RNAi 疗法全球先驱，目标在 2030 年解决所有主要组织递送挑战 Alnylam 在 2002 年创立、并于 2018 年实现第一个 RNAi 药物的商业化，同时该分子亦是世界上第一个获得批准的 RNAi 疗法，之后公司又有五种 siRNA 药物获得批准。如下图，除了 6 款获批产品之外、公司管线中还有 18 款在研小核酸产品，布局的适应症中：1）TTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病）和其他罕见病最为成熟；2）心血管疾病和代谢疾病是公司下一代布局重点；3）公司还在神经系统疾病中进行拓展研究。 商业化：大幅上调全年收入指引，Alnylam 产品商业化增长强劲。Alnylam 小核酸产品在2025 年上半年销售增长强劲，为此，公司在半年报的电话会上调 2025 年全年销售指引，收入指引由原先的 20.50-22.50 亿美元上调至 26.50-28.00 亿美元，同比增速由 26%-39%上调至 59%-68%（以 2024 年恒定汇率计）。在此背景下，公司两大板块预计均录得强劲增长：1）TTR 板块，2025 年销售指引由 16.00-17.25 亿美元上调至 21.75-22.75 亿美元；2）罕见病板块，2025 年销售指引由 4.50-5.25 亿上调至 4.75-5.25 亿美元。 研发：目标到 2030 年，Alnylam 将布局所有主要人体组织的治疗。Alnylam 主要开发 siRNA药物，而正文上文第一章所述：1）siRNA 是带负电荷的大分子，难以穿过细胞膜，但递送系统（如脂质纳米颗粒、聚合物载体等）可帮助 siRNA 克服细胞膜的电荷排斥，实现细胞内递送。2）生理环境中存在核酸酶，会迅速降解裸 siRNA。递送系统可包裹 siRNA，保护其免受核酸酶攻击，延长其在体内的半衰期。3）siRNA 本身缺乏组织特异性，递送系统可通过表面修饰（如连接靶向配体），实现对特定器官（如肝脏、肿瘤细胞）的精准递送，减少脱靶效应。4）siRNA 进入细胞后通常会被包裹在内体中，递送系统可通过酸敏感设计或特定成分，帮助 siRNA 从内体逃逸到细胞质，从而发挥基因沉默作用。5）裸 siRNA 可能激活免疫系统，引发炎症反应。但递送系统可减少 siRNA 与免疫细胞的接触，降低免疫原性，提高治疗安全性。因此，Alnylam 在递送系统中进行了更多研发投入。如：Alnylam第一个批准的 RNAi 疗法 ONPATTRO®（patisiran）利用基于 LNP 的递送；Alnylam 的药物GIVLAARI、OXLUMO、AMVUTTRA 和 Leqvio 均利用 GalNAc 偶联物递送。 商业化：公司首次针对广泛人群推出治疗药物，Olezarsen 将带来治疗范式改变。拆解公司 2025 年上半年的财务表现：上半年公司营收 4.52 亿美金，其中 1.03 亿美金为产品商业化收入、另外 3.49 亿美金为研发服务所带来的营收。公司目前多款产品上市却并未反应在销售的强劲表现，我们认为主要系已上市产品多为罕见病布局、未实现治疗人群的覆盖面的突破。但随着 Olezarsen 药物的新适应症重度高甘油三脂血症的临床达到主要终点、以及后续递交上市申请，我们认为 lonis 公司将迎来商业化收入增长的重要拐点。 研发：ASO 设计新分子架构，siRNA 搭配全新递送系统。针对 lonis 公司本身擅长的 ASO领域，公司加紧小核酸化学修饰技术的迭代，其底层逻辑在于：1）本身旧有修饰技术的有效性和副作用亟待改善；2）旧有修饰技术专利到期，亟需新修饰技术专利筑起壁垒。针对 siRNA 类小核酸的开发，公司则计划通过更多的偶联创新实现该领域的弯道超车，系公司在 siRNA 子赛道希望通过开发多种偶联，实现肝外递送的差异化突破。 里程碑：25H2 有望密集迎来多项里程碑，lonis 公司拐点将至。1）短期（25H2）：Donidalorsen 和 Olezarsen 的审批结果将决定公司能否快速兑现 RNA 药物的市场价值，而 ION582 的 III 期启动标志着神经科学管线的重大突破。2）中长期（26E）：Olezarsen的上市与 ION582 的关键临床是否达到终点将推动收入结构多元化，同时 MsPA 主链和Bicycle 技术的临床验证为下一代药物奠定基础。 国内：小核酸布局锋芒初露，紧跟全球浪潮蓄势待发 国内创新药企针对小核酸药物开发热情高涨，2025 年取得亮眼成绩。国内小核酸药物相关药企不仅在临床开发上取得了实质性进展，覆盖了从常见慢病到罕见病的多种疾病领域，同时更在 BD 合作上实现了重大突破，获得了 MNC 的认可、并达成多项大额 BD 合作协议。因此，国内小核酸药物领域的研发进展正显著提速。 前沿生物：siRNA 分子蓄势待发，25 年末有望陆续进入临床 公司拥有先进的长效多肽、小核酸药物、高端仿制药/贴剂三大技术平台，其中在小核酸领域，公司依托在长效化药物开发领域积累的成熟经验与资源，通过内部技术迁移及外部合作协同，快速构建起完善的小核酸药物开发能力，并进行差异化管线布局。 腾盛博药：多管齐下解决乙肝，Elebsiran 近期迎来多项读数里程碑 腾盛博药成立于 2018 年 4 月 19 日，公司专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病领域，推进着涵盖多种独特候选药物的产品管线。如下图，1）在感染性疾病方面，尤其聚焦乙型肝炎病毒（HBV）感染项目，其核心 HBV 功能性治愈项目通过多项差异化产品组合的联合研究持续推进，包括靶向 HBV 的在研 siRNA 分子 elebsiran、针对 HBV 的在研广谱中和单克隆抗体 tobevibart，以及基于重组蛋白的 HBV 免疫治疗候选药物 BRII-179 等，且三个临床阶段的 HBV 候选药物均被纳入突破性治疗品种。2）此外，公司在 HIV、多重耐药/广泛耐药菌感染等其他感染性疾病领域也有布局，如拥有针对多重耐药/广泛耐药菌的新型抗生素 BRII-693、长效 HIV 药物 BRII-732 与 BRII-753 等产品。 悦康药业：国内首个 ASO 药物完成Ⅱa 期临床，平台高筑核酸药物开发护城河 公司构建了多元化且纵深的创新药研发矩阵，在小核酸药物、mRNA 疫苗、多肽药物及中药创新药等关键领域齐头并进，并精准聚焦心脑血管疾病、肿瘤、传染病三大核心治疗赛道。公司全资子公司天龙药业已成功推进化学药品 1 类新药注射用 CT102 的研发——该药物为国内首个完全自主研发的反义核酸（ASO）药物，专注于原发性肝细胞癌治疗。 圣诺医药：RNAi 技术抗肿瘤领先药企，STP705 即将进入 IIb/III 期关键性试验 圣诺医药（Sirnaomics）是全球首家在抗肿瘤领域取得Ⅱ期积极临床数据的 RNA 疗法头部药企，于美国及亚太地区深耕多年并建立重要的市场地位。公司拥有一支完整、专业的国际化团队，利用公司自主研发的多项核酸药物导入技术来探索与开发 RNAi 药物和 mRNA 疫苗及疗法。 其他药企：石药集团小核酸产品陆续进入临床，君实生物、信达生物通过合作加紧布局 石药集团：小核酸药物的研发位列国内名列第一梯队，PCSK9、AGT 等产品已陆续进入临床；mRNA 疫苗的开发则从预防性疫苗扩展到治疗性疫苗，VZV、HPV 等多个疫苗产品正在积极推进临床。 君实生物：公司开发的小核酸鼻用喷雾剂（JT002），JT002 是君实生物和吉盛澳玛联合开发的一款创新型免疫调节小核酸鼻用喷雾剂，主要用于治疗过敏性鼻炎。中国Ⅰ期临床试验结果显示了其良好的安全性、耐受性和靶标介导的生物活性，JT002 已于 2025 年上半年完成首个 II 期临床研究。 信达生物：IBI-3016 是与圣因生物合作的靶向 AGT 的 siRNA 候选药物，公司已启动该分子的 I 期临床研究，以评估 IBI3016 在轻度高血压的安全性及疗效。 信立泰：公司聚焦慢病领域，以心肾代谢综合征（CKM）为重心，陆续搭建小核酸研发平台、口服环肽研发技术平台与多功能多肽研发平台、AOC 平台等。