科学 | GLP-1对进食前饱腹感的精确调控机制

肥胖的缓解大体上可以通过以下三种方式实现：减少食物摄入量、降低肠胃系统的吸收效率以及增强脂肪燃烧。其中，GLP-1及其类似物GLP-1RA通过减少食物摄入量来达到减肥的效果。GLP-1RA是GLP-1的人工改造物，显著延长了其半衰期，从而提高了其减肥性能，是当前市场上较为成功的减重药物。GLP-1和GLP-1RA通过作用于下丘脑，极大地降低食欲和食物摄入量，从而实现减肥效果。下丘脑是一个复杂的结构，包含多个核团，每个核团中分布着不同类型的神经元。尽管GLP-1及GLP-1RA的具体作用机制还不完全清楚，但它们显然对下丘脑中的某些神经元起作用。

韩国首尔大学医学院生物医学科学系的Hyung Jin Choi团队在Science杂志上发表了一篇名为《GLP-1通过下丘脑回路增加摄食前饱感在小鼠和人类中的作用》的论文。该研究揭示了GLP-1通过作用于下丘脑背内侧核中表达GLP-1受体的神经元，以及弓状核中的神经肽Y/刺鼠相关肽神经元之间形成的神经回路，增强摄食前饱感，从而减少食欲和食物摄入量。这一机制在小鼠和人类中都得到了验证。

为了深入了解GLP-1的调控机制，研究团队设计了一个特定阶段的临床试验，包括基准线阶段（食物未上桌）、摄食前阶段（食物上桌但未进食）和摄食阶段（食物上桌后进食）。试验分为A、B两组，分别测试GLP-1RA处理组和未处理组在不同阶段的食欲指数。结果表明，GLP-1RA处理组显著增加了食欲指数。这与弓状核中的神经肽Y/刺鼠相关肽神经元在调节饥饿和饱感方面的重要性是一致的。已有文献报道显示，GLP-1及GLP-1RA通过上游GABA能神经元对弓状核神经肽Y/刺鼠相关肽神经元具有抑制功能。因此，研究人员首先关注弓状核中的这些神经元。

进一步的研究表明，传递饥饿信号给弓状核神经肽Y/刺鼠相关肽神经元的主要GABA能神经元源自下丘脑背内侧核中的Leptin受体表达神经元。此外，下丘脑背内侧核中有一些神经元同时表达Leptin受体和GLP-1受体。研究人员探讨了这些受体在下丘脑背内侧核中的表达情况，结果显示，人体和小鼠下丘脑背内侧核中均表达GLP-1受体。此外，他们在小鼠的下丘脑背内侧核中检测到了同时表达Leptin受体和GLP-1受体的神经元。

基于以上实验结果，研究人员进一步探索了下丘脑背内侧核GLP-1受体神经元在调节摄食前饱感中的作用。他们采用光遗传学技术抑制这些神经元，结果发现，抑制GLP-1受体神经元会增加单次进食时长，并减少进食次数，总进食时长和食物消耗量显著增加。相反，激活GLP-1受体神经元会减少进食时长和次数。特别是在高脂饮食条件下，激活这些神经元的小鼠立即停止进食。

进一步的实验包括T型迷宫试验和操作性条件反射试验，结果进一步证明了下丘脑背内侧核GLP-1受体神经元在调节摄食前饱感中的重要性。微型内窥镜实验结果显示，在不同阶段的禁食状态下，下丘脑背内侧核GLP-1受体神经元通过与弓状核神经肽Y/刺鼠相关肽神经元形成的神经回路调节摄食前饱感。此外，GLP-1受体神经元还抑制水的摄入，且雌雄小鼠对GLP-1RA的反应无明显差异。

总之，该研究通过精细的实验设计和充分的数据，展示了GLP-1通过下丘脑背内侧核神经元与弓状核神经元形成的神经环路，调节摄食前饱感的机制图。