南京大学医学院吴稚伟/吴喜林团队在Nature Communications中报道新型高效HIV纳米抗体

近年来，抗逆转录病毒疗法（ART）在控制HIV复制方面取得了显著进展，大大延长了艾滋病患者的预期寿命。然而，这种疗法也带来了严重的副作用，并引发了大量耐药病例的出现。CD4是HIV进入宿主细胞的关键受体，一直以来是HIV药物研发的重点靶点。但现有的唯一CD4抗体药物在抑制HIV病毒的广谱性和效率上仍存在不足，长期使用易导致耐药性。因此，开发更高效、更广谱的中和抗体显得尤为紧迫。

近日，南京大学医学院吴稚伟和吴喜林的研究团队在这一领域取得了重要突破。他们利用自主研发的纳米抗体发现和工程改造平台，通过羊驼免疫和高通量噬菌体展示技术，从羊驼体内成功分离出一系列CD4纳米抗体。其中，纳米抗体Nb457在治疗HIV感染方面展现了巨大潜力。在检测的117株全球代表性HIV假病毒中，只有一株未被抑制，广谱性达到了99.1%，并且抗病毒活性达到了pM级别，远超现有的HIV中和抗体。

在HIV-1活病毒测试中，虽然Nb457和现有的CD4抗体药物（Iblizumab）均未能实现完全中和，但通过工程化改造的“乌纱帽”型三聚体纳米抗体Nb457-NbHSA-Nb457却实现了病毒的100%完全抑制。这一发现提示，这种新型的“乌纱帽”型工程改造纳米抗体能够更有效地抑制病毒感染，同时降低HIV病毒逃逸和耐药性的可能性。

基于此前构建的HIV感染免疫系统人源化小鼠模型，研究团队进一步开展了Nb457的体内药效评估实验和耐药实验。结果显示，“乌纱帽”型三聚体纳米抗体Nb457-NbHSA-Nb457在一些治疗小鼠中几乎检测不到HIV病毒，并未观察到耐药突变。这表明这种“乌纱帽”型Nb457纳米抗体不仅显著降低了病毒逃逸的可能性，还极大地避免了耐药性的产生，是一种极有前景的HIV候选药物。

为了深入了解纳米抗体的作用机制，研究团队还进行了晶体结构解析。他们发现Nb457通过与CD4结合，诱导了CD4的D1结构域的构象改变，从而有效地阻止了HIV-1的gp120与CD4的结合。同时，Nb457的表位位于MHC-II结合位点的另一侧，避免了对MHC-II结合的干扰，进一步的实验结果也验证了Nb457的安全性。

吴稚伟和吴喜林团队的研究成果在2024年8月13日发表于Nature Communications，题为“Highly potent and broadly neutralizing anti-CD4 trimeric nanobodies inhibit HIV-1 infection by inducing CD4 conformational alteration”。这一研究强调了抗CD4纳米抗体在HIV治疗中的高效且广谱的效果，对推进HIV临床治疗具有重要意义。