ITIH4

摘要：本文围绕 HIV 的 mRNA 疫苗展开讨论。HIV/AIDS 仍是全球重大健康挑战，研发有效的 HIV 疫苗至关重要。mRNA 疫苗技术为其带来希望，文中阐述了 mRNA 疫苗的免疫治疗原理、作用机制和分类，介绍了相关的临床前和临床试验情况，分析了研发面临的挑战及可能的解决方案，并对未来进行了展望，指出尽管目前存在困难，但 mRNA 疫苗在 HIV 治疗上仍具有潜力，值得深入研究 。一、HIV 疫情现状与 mRNA 疫苗的希望艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起，自上世纪 80 年代被发现以来，一直是全球健康的重大威胁。尽管抗逆转录病毒疗法和暴露前预防措施取得了进展，但 HIV 感染率依然居高不下，研发有效的预防性疫苗迫在眉睫 。在新冠疫情期间，mRNA 疫苗展现出诸多优势，如安全性高、可大规模生产和适应性强等，这使得人们对利用 mRNA 技术研发 HIV 疫苗充满期待。二、mRNA 疫苗的作用机制与分类免疫治疗原理与作用机制：mRNA 疫苗的工作原理是将编码病毒抗原的 mRNA 包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，进入人体细胞后，细胞的翻译机制会根据 mRNA 的信息合成病毒蛋白，这些蛋白会被呈现在细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）上，免疫系统识别后会产生抗体，同时激活细胞介导的凋亡过程清除被感染的细胞，并形成记忆细胞，从而使人体获得对病毒的免疫力（mRNA 疫苗作用机制的图1，更直观地呈现这一过程 ）。在此过程中，B 细胞免疫和 T 细胞免疫都发挥着重要作用，同时，先天免疫中的模式识别受体（PRRs）能识别 mRNA 上的病原体相关分子模式（PAMPs），启动一系列信号通路，促进炎症趋化因子和细胞因子的产生，进一步激活免疫系统 。疫苗分类：HIV 的 mRNA 疫苗主要有两种类型。非复制型（NRM）疫苗是传统的 mRNA 疫苗，由编码所需抗原的开放阅读框、两端的非翻译区和末端的聚腺苷酸尾组成 。自我扩增型（SAM）疫苗则能在细胞内自我复制，它包含来自正链 RNA 病毒的复制所需组件，相比非复制型疫苗，它只需较低剂量就能产生较强的免疫反应。三、HIV 疫苗的临床前与临床试验临床前试验：在临床前试验中，研究人员进行了多种尝试。比如，给人源化小鼠注射包裹在 LNP 中的编码人 IgG1 单克隆抗体（VRC01）的核苷修饰 mRNA，单剂量注射就能保护小鼠免受 HIV - 1 的攻击 。给新西兰白兔和恒河猴进行相关 mRNA 疫苗的皮内接种试验，也取得了一定成果，如恒河猴接种后产生了抗 gp120 IgG 反应，且低剂量的 SAM 疫苗被证明安全有效 。临床试验：目前针对 HIV 的 mRNA 疫苗临床试验相对较少（临床试验的表格1，呈现各试验的详细信息 ）。像 BG 505 MD 39.3 gp151、eOD - GT8 60mer mRNA 疫苗等试验，旨在评估疫苗的免疫原性和安全性，但在诱导广泛中和抗体（bnAbs）方面存在不确定性，且多步骤免疫接种方案在实际实施中面临挑战 。iHIVARNA - 01 疫苗通过直接将 mRNA 注入淋巴结来激活树突状细胞，试验中部分参与者的 T 细胞反应有所改善，但它在实现病毒缓解方面效果不佳，且存在个体免疫反应差异大、冷链储存要求高等问题 。其他疫苗如基于树突状细胞的 AGS - 004 疫苗、MRK Ad5 HIV - 1 Gag/Pol/Nef 疫苗等，也都在有效性、安全性或生产实用性方面存在一定的局限性 。四、mRNA 疫苗研发面临的挑战与解决方案mRNA 疫苗的共性挑战：mRNA 疫苗在研发和应用过程中面临一些共同的挑战。首先，它需要超低温储存，这给运输和分发带来了极大困难，特别是在资源有限的地区 。其次，mRNA 本身不稳定，容易被体内的酶降解，需要用 LNP 包裹保护，但 LNP 可能引发免疫反应，导致发热、肌肉疼痛等不良反应，甚至在极少数情况下引发心肌炎 。此外，mRNA 疫苗的生产过程复杂且成本高昂，限制了其在低收入国家的可及性 。针对这些问题，研究人员正在努力设计更稳定的 mRNA 配方，使其能在较高温度下保存；优化 LNP 制剂，减少不良反应；探索更经济的生产方法，如无细胞 mRNA 合成技术等。HIV mRNA 疫苗面临的特殊挑战：研发 HIV 的 mRNA 疫苗还面临一些特殊的难题。HIV 的高突变率使得其表面蛋白不断变化，免疫系统难以识别，这给研发通用有效的疫苗带来了巨大阻碍 。目前的 mRNA 疫苗在诱导强大且持久的 T 细胞免疫方面存在困难，而 HIV 感染的控制需要强有力的 T 细胞反应 。另外，mRNA 疫苗的长期安全性和在免疫功能受损人群（如 HIV 感染者）中的适用性仍存在不确定性。为解决这些问题，科研人员聚焦于开发能诱导更强大、更具多样性免疫反应的疫苗，例如研究 bnAbs 和多表位疫苗设计；探索改进抗原设计、佐剂使用以及初免 - 加强免疫策略，将 mRNA 疫苗与其他疫苗平台（如病毒载体或蛋白疫苗）结合；开发冻干配方和热稳定的 mRNA 疫苗，以改善储存和分发问题；通过持续的临床试验和真实世界监测，评估疫苗的长期安全性和有效性 。五、mRNA 疫苗的有效性与未来展望从现代研究和新冠疫苗的应用来看，mRNA 疫苗在引发免疫反应方面具有一定的有效性。它能通过模拟病毒感染，激活人体的细胞免疫和体液免疫，在对抗细胞内感染方面发挥重要作用 。然而，由于 HIV 的复杂性，研发有效的 HIV mRNA 疫苗仍面临诸多挑战 。如果当前的 mRNA 疫苗研发未能成功治愈 HIV，研究人员将继续寻找创新的解决方案，例如结合 T 细胞疗法或 bnAbs 等不同治疗方法，探索基因编辑技术（如 CRISPR）来靶向隐藏的 HIV 病毒库 。即使无法实现完全治愈，这些研究也可能带来更好的预防性疫苗或长效治疗方法，改善 HIV 感染者的生活质量。六、总结自新冠疫情以来，mRNA 疫苗技术受到了广泛关注，其在 HIV 疫苗研发方面展现出了一定的潜力 。目前的初步临床研究带来了一些令人鼓舞的结果，但要开发出高效的 HIV mRNA 疫苗，仍需要进一步深入研究和探索 。尽管面临诸多挑战，mRNA 疫苗的灵活性和不断发展的技术为攻克 HIV/AIDS 难题带来了希望，持续的研究有望为全球抗击 HIV/AIDS 疫情提供更有效的手段 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

*仅供医学专业人士阅读参考 研究精神疾病的生物学机制，因为采样（大脑组织）困难，研究进展并不十分乐观。虽然可以利用外周循环蛋白等便于采样的样本进行研究，但是过去的研究往往通量较低，且容易受到环境因素干扰。 全基因组关联研究（GWAS）有助于在大规模样本中发现与精神疾病相关的遗传因素，并深入揭示疾病机制。孟德尔随机化（MR）可以利用基因的随机分配来探索因果关系，避免环境因素的干扰。 来自美国范斯坦医学研究所的研究团队，开展了迄今为止最大规模的双样本MR研究，讨论了对神经精神表型存在潜在因果影响蛋白质谱。 研究利用英国生物样本库和deCODE Genetics的血液蛋白质组学数据，共鉴定了91种与精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD）和认知任务表现（CTP）高度相关的蛋白质。药物靶向富集分析显示，抗炎药物对于SCZ、金刚烷胺对于BD、视黄酸对于MDD可能具有治疗效果。 研究发表在《JAMA·精神病学》杂志上。 研究数据来自英国生物样本库药物蛋白质组学项目（UKB-PPP）和deCODE Genetics，分别包括34557名英国个体的2923种蛋白质，以及35559名冰岛个体的4719种蛋白质，对蛋白质通路、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、基因-药物相互作用、药物靶向性、药物靶点富集等进行分析。 使用顺式蛋白质数量性状位点（cis-pQTLs）进行MR分析，鉴定出77种蛋白质可能与精神疾病易感性和CTP存在因果关联，其中SCZ 47种，BD 17种，MDD 7种，CTP 19种。 40%的蛋白质仅依赖单一的遗传变异位点与4种表型形成因果关系，多敏感性分析证实了结果的稳健性。UKB-PPP和deCODE队列使用了不同的蛋白质分析平台（Olink和SomaScan），结果具有中等一致性。 使用Trans-pQTL（与蛋白质表达相关的远距离遗传变异）进行MR分析，鉴定出14种可能与精神疾病易感性和CTP存在因果关系的蛋白质，其中SCZ 6种，BD 3种，MDD 1种，CTP 7种。 系统回顾发现，除了CTP相关的SYT17蛋白外，其余蛋白质均未被报道过。PI16蛋白在SCZ中表现出广泛的多效性，提示其遗传变异可能通过多条独立的生物途径影响SCZ及其他相关疾病。ITIH4和TWF2蛋白在4种表型中均存在因果关系。 4种表型相关蛋白质汇总 许多蛋白质与免疫或炎症功能有关。SCZ的遗传风险与C反应蛋白（CRP）水平降低有关。IL23R是发现的最强的单一信号，水平升高与MDD风险增加和CTP恶化有关。在新发现的精神疾病相关蛋白质中，载脂蛋白B受体表现出与CTP强相关；PCMT1表现出神经保护作用；叶酸水解酶I（FOLH1）与BD风险增加有关。 通路富集分析显示，SCZ相关蛋白富集于免疫反应、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病通路，BD相关蛋白富集于血小板相关肌肽酶介导的蛋白水解通路，MDD相关蛋白富集于神经发育、免疫功能及神经可塑性（MAPK信号通路）相关通路，CTP相关蛋白富集于轴突导向和轴突生成等神经发育和突触功能通路。 SCZ、BD、MDD和CTP相关的蛋白质表达调控位点 药物靶点富集分析显示，发现的多种蛋白质已经是现有药物的靶点。SCZ相关蛋白富集于钙通道阻滞剂和烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）靶点，BD相关蛋白与抗精神病药物、情绪稳定剂（如奥氮平、卡马西平、丙戊酸钠）、以及抗NMDA受体药物（金刚烷胺）有关，MDD相关蛋白NEGR1和TYRO3是选择性血清素再摄取抑制剂（如帕罗西汀）和单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼）的靶点，CTP相关蛋白富集于具有促智和抗焦虑作用的药物的靶点。 一些已获批药物可能对SCZ、BD和MDD具有治疗效果，比如抗炎药物对于SCZ、金刚烷胺对于BD、视黄酸对于MDD。 总的来说，研究共发现了涉及SCZ、BD、MDD和CTP的91种蛋白质，与以往关于外周蛋白质水平或基因表达的研究相比，约一半的关联为首次发现。炎症标志物可能作为早期风险指标，用于预测精神疾病的发生风险。 参考文献： Bhattacharyya U, John J, Lam M, et al. Circulating Blood-Based Proteins in Psychopathology and Cognition: A Mendelian Randomization Study. JAMA Psychiatry. Published online March 12, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.0033 本文作者丨王雪宁

疫苗在公共卫生领域至关重要，能够产生记忆 T 细胞、B 细胞以及产生抗体的浆细胞。佐剂是疫苗中的关键成分，但其作用机制尚未完全明晰。 近日，麻省理工学院Darrell J. Irvine通讯在《Science immunology》发表综述“Linking vaccine adjuvant mechanisms of action to function”，着重阐释了亚单位蛋白 /多糖疫苗和 mRNA 疫苗中佐剂的作用机制，探究了它们对免疫反应的影响，并明确了未来研究的方向。 临床或临床前使用的佐剂成分多样。储库型佐剂，如铝盐，能够缓慢释放抗原，将免疫细胞募集到注射部位，并增强抗原呈递细胞（APC）对抗原的摄取。例如，明矾广泛应用于甲型肝炎、乙型肝炎和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗中。乳液，如基于角鲨烯的水包油乳液，可在注射部位和引流淋巴结促进天然免疫激活，增强免疫细胞募集和抗原摄取。流感疫苗中的 MF59 就是一个典型例子。皂苷提取自智利皂皮树，能够激活炎性小体、增强抗原呈递并增加淋巴流量。它们被用于如针对 COVID-19 的 Matrix-M 疫苗中。损伤相关分子模式（DAMP）或病原体相关分子模式（PAMP）激动剂，如 Toll 样受体（TLR）激动剂，可激活模式识别受体，引发炎症信号级联反应。其中一些，如某些联合佐剂中的单磷酰脂质 A（MPLA），已投入使用。联合佐剂结合了多种成分，可产生协同效应。例如，含有皂苷和 MPL 脂质体的 AS01b，被用于带状疱疹和疟疾疫苗中。 临床试验清晰地展示了佐剂在塑造免疫反应中的重要作用。不同佐剂对抗体反应的广度、抗体滴度的持久性以及记忆 B 细胞和 T 细胞反应的诱导会产生不同影响。例如，与不同佐剂结合的 HIV gp120 免疫原表明，携带胞壁酰二肽的水包油乳液相较于明矾，能够增加抗体识别的抗原表位广度以及抗体滴度的持久性。 在注射部位，佐剂调节免疫细胞募集和抗原留存。它们刺激局部天然免疫细胞或基质细胞释放细胞因子和趋化因子，在 24 小时内募集如中性粒细胞、单核细胞和髓系树突状细胞（DC）等天然免疫细胞，并促进 APC 激活。佐剂还能减缓抗原从注射部位的清除，这对初次免疫反应有益。延长抗原的可利用时间可以增强小鼠和非人灵长类动物的生发中心（GC）和 T 滤泡辅助细胞（TFH）反应，提高抗体滴度，并拓宽体液免疫反应。 佐剂促进抗原向淋巴器官的运输。它们可以调节免疫细胞介导的抗原向引流淋巴结（dLN）的运输，并直接影响引流淋巴中抗原的转运。例如，纳米颗粒佐剂可以将抗原携带至 dLN，而基于皂苷的佐剂能够增加淋巴引流。此外，佐剂影响抗原进入淋巴结实质及其被驻留细胞捕获的过程。一些佐剂可以通过作用于窦壁巨噬细胞或促进免疫复合物的形成，促进抗原在淋巴结中的留存。 佐剂激活天然免疫系统并将免疫细胞募集到淋巴结。它们在 dLN 中诱导细胞因子和趋化因子的产生，导致淋巴结肿大以及天然免疫细胞和适应性免疫细胞的募集。这种激活还能使 APC 启动，上调主要组织相容性复合体（MHC）和共刺激受体，以便进行抗原呈递。一些佐剂可以直接影响抗原呈递和淋巴细胞效应分化。例如，某些佐剂促进细胞外抗原在 I 类 MHC 上的交叉呈递，这对CD8 T 细胞反应很重要。佐剂也可以影响 CD4 T 细胞的激活和分化。 越来越多的证据表明，佐剂可以对天然免疫进行编程。像卡介苗（BCG）这样的疫苗可以提供异源保护，靶向模式识别受体（PRR）的佐剂可能通过诱导训练免疫来增强疫苗的免疫原性。例如，TLR 激动剂可以在髓系细胞中诱导持久的重编程，使得在再次遇到病原体时产生更强的免疫反应。 mRNA 疫苗，尤其是由脂质纳米颗粒（LNP）递送的 mRNA 疫苗，展现出了巨大的潜力。LNP 不仅可以保护 mRNA 并促进其细胞摄取，还具有佐剂活性。在临床前模型中，它们可以促进强大的 TFH和 GC B 细胞发育。在人体中，mRNA 疫苗在加强免疫后可以诱导更强的天然免疫反应。然而，由于其炎症特性，LNP 也存在剂量限制性毒性。尽管人们正在研究 LNP 炎症效应的机制，但在调节其佐剂活性方面仍有许多探索空间。此外，mRNA 疫苗本身可以编码分子佐剂，为疫苗设计提供了新的机遇。 用于临床监测人体对疫苗免疫反应的新方法，如细针穿刺和呼吸道采样，可能会为疫苗免疫反应提供更多见解。然而，佐剂开发仍面临诸多挑战。佐剂促进疫苗持久性的潜在机制尚不清楚。一些源自天然产物的佐剂全球供应有限，这也是一个问题。对于 mRNA 疫苗而言，将 LNP 的递送功能与其炎症活性分离，以及提高保护性抗体反应的持久性，是未来研究的重要方向。备受关注的黏膜疫苗在开发安全有效的黏膜佐剂方面也面临挑战。总体而言，更好地理解佐剂在细胞和分子水平的作用机制，对于开发更有效的疫苗至关重要。 https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ado5937 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！