自然 | 焦亡细胞分泌物有助于组织修复

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡形式，依赖于炎症小体的激活，通常伴随着细胞膜破裂和炎性细胞因子的释放。与凋亡和坏死不同，焦亡的主要特征是炎症反应。炎症小体是一类多蛋白复合物，可以感知细胞内外的危险信号。典型的炎症小体包括NLRP3、AIM2和NLRC4等。炎症小体的组装涉及两个信号：一是由Toll样受体（TLR）配体引起的NF-κB激活炎症小体组分和促炎细胞因子的转录上调；二是由多种触发因素引起的炎症小体组装和caspase-1的激活。Caspase-1被激活后切割Gasdermin D（GSDMD），释放其N端结构域，这一结构域能够插入细胞膜，形成孔洞导致细胞膜破裂，同时这些孔洞还可以释放炎性细胞因子，从而引发炎症反应。中和IL-1β和IL-18等炎性细胞因子的方式不能完全削弱焦亡和GSDMD激活的影响，这表明还存在其他因素。然而，焦亡过程中还可能释放哪些其他小分子和代谢物及其对组织环境的影响仍不清楚。

近期，来自比利时根特大学的Kodi S. Ravichandran课题组在Nature上发表了一篇研究论文，探讨了焦亡细胞分泌物在促进组织修复中的作用。作者通过分析焦亡细胞分泌物，发现了一类称为Oxylipins的小分子代谢物及其他代谢物在促进组织修复中的重要作用，特别是PGE2的释放可以促进巨噬细胞聚集在伤口，从而加速组织损伤修复。

为了识别独立于IL-1β的焦亡分泌物的作用，作者利用了NLRP1B炎症小体在无需TLR引发的情况下诱导焦亡的能力。在这一模型中，炭疽致死毒素（LeTox）通过NLRP1B炎症小体在骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中诱导焦亡性细胞死亡，但不会引起IL-1β或IL-1α的释放，作者将这种焦亡定义为Pyro-1。为了研究Pyro-1分泌物如何与其他细胞进行交流，他们将LeTox处理的对照和Nlrp1b-Tg（Pyro-1）小鼠来源的BMDMs上清液加入到C57BL/6小鼠的初始BMDMs中孵育4小时，并进行了RNA-seq分析。研究发现，Pyro-1上清液显著富集了与细胞迁移、增殖和免疫反应相关的基因，包括与伤口愈合和组织修复相关的基因，如Thbs1、Vegf、Nr4a1、S1pr1和Tgm2等；相比之下，脂质代谢基因呈下调趋势。并且作者发现这些基因特征是独立于IL-18的，敲除在BMDMs中持续表达的Il-18并不影响Pyro-1上清液诱导的基因表达。

接下来，作者分析了Pyro-1上清液中小分子介质是否发挥作用。通过脂质组学分析，研究人员发现Pyro-1上清液中富含Oxylipins，包括PGE2。由于PGE2与伤口愈合有关，所以当添加来自Pyro-1的上清液时，发现其可以促进细胞划痕的愈合，细胞迁移也得到了有效增强，而这些效应都是独立于IL-18的。研究发现，LeTox处理后90分钟可以检测到PGE2，并在120分钟显著增加；在焦亡过程中COX1和COX2的活性诱导可能导致新的PGE2合成和释放；焦亡细胞中的PGE2释放需要在焦亡过程中形成的GSDMD孔。

此外，作者还研究了Pyro-1上清液在体外的生物活性，发现其可以有效促进结肠伤口的愈合。他们在小鼠全层皮肤损伤模型中进行了进一步研究，发现Pyro-1上清液在损伤后的第2天和第4天（修复的炎症阶段）显示出显著的有益效果。当通过添加阿司匹林（抑制PGE2合成）时也可以观察到部分促进伤口愈合的效果，这表明其他成分也发挥了有助于组织修复的功能。机制上的研究表明，Pyro-1上清液处理的伤口显示出CD45+细胞和CD45-细胞数量增加，这与早期伤口修复阶段巨噬细胞和中性粒细胞迅速渗入损伤部位的现象一致。这些巨噬细胞通过表达凝集素CD301和细胞因子IL-27来促进组织修复。

总的来说，这项研究探究了焦亡分泌的小分子和代谢物在组织修复中的生理功能，发现了PGE2和其他小分子在这一过程中发挥的意外有益作用。

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