IL-1α

不少自身免疫病都伴有皮肤病变（简述26种自身免疫性疾病）。作为免疫系统的第一道屏障，皮肤也存在影响疾病进展的免疫微环境。人类和小鼠皮肤中的免疫细胞类型Mucosal Immunol 15, 551–561 (2022)皮肤中的先天免疫细胞群皮肤中的APC包括：肥大细胞，尤其是在肢端部位。皮肤巨噬细胞：包括胚胎来源和招募的单核细胞衍生亚群。先天淋巴细胞(ILC)：1型(如NK细胞)，2型和3型ILC都存在于皮肤中，但ILC2尤其普遍。虽然皮肤ILC与其他粘膜组织中的ILC一样，主要是局部维持和扩张的组织驻留型细胞，但它们表达独特的受体模式，并且特别依赖于IL-18和TSLP的激活和功能。Immunity. 2021 Oct 12;54(10):2305-2320.e11.真皮中的其他DC亚群包括：经典树突状细胞(cDC)：cDC1型：在人皮肤中表达CD141，在小鼠皮肤中表达CD103；cDC2型：在人皮肤中表达CD1c，在小鼠皮肤中表达CD11b。在小鼠真皮中，也有CD103- CD11b-的“双阴性”DC细胞亚群。CD123+浆细胞样DC：在健康皮肤中的含量很少，但在各种疾病的情况下可以显着增加。单核细胞来源的DC细胞(moDCs)：经典单核细胞在进入组织后经过获得II类表达分化而来。人皮肤中表达CD14,小鼠皮肤中表达CD11b和CD64。朗格汉斯细胞(LCs)：主要存在于表皮中，通过延伸其树突以捕获皮肤表面附近的抗原。最近的研究表明，LC实际上是胚胎来源的组织驻留巨噬细胞的一个子集。其特点包括：在皮肤炎症期间，骨髓来源的单核细胞有助于增强朗格汉斯细胞的免疫特性。朗格汉斯细胞已被证明可以促进皮肤中的效应和调节性T细胞反应。最近研究鉴定了两个人类皮肤中的朗格汉斯细胞亚群LC1和LC2，二者的主要分化调节途径之一是EGR1和Notch信号。LC1在炎症微环境下保持稳定，而LC2容易被激活并表现出免疫抑制分子的表达升高。皮肤淋巴细胞：皮肤也是T细胞的密集储存库，整个表皮中约含有2×10^10个。以组织驻留的记忆亚型居多。在小鼠皮肤中，Vγ5Vδ1树突状表皮T细胞（DETC）在妊娠晚期就驻留在表皮中，与朗格汉斯细胞形成稳定的相互作用并产生细胞因子，有助于角质形成细胞的稳态增殖和伤口愈合。人类表皮缺乏DETC，但含有更多的CD8+CD103+ αβ T细胞群，这些细胞可能执行类似的功能。CD4+T细胞占人和小鼠皮肤中αβ T细胞的大部分。这些细胞优先存在于真皮中，但也可以存在于表皮和皮下。具有驻留记忆表型的Tregs占健康成人皮肤CD4+T细胞群的10-30%。皮肤Tregs中可能包含相当比例的胸腺来源Tregs。真皮中还含有丰富的非经典淋巴细胞亚群：真皮γδ T细胞群(小鼠皮肤中比例较人更高）、粘膜相关的不变性T(MAIT)细胞等。在稳定状态下，少量中性粒细胞，单核细胞和αβ T细胞负责检查真皮中的病原体；在炎症刺激下，皮肤驻留DC、巨噬细胞前体细胞、中性粒细胞、T细胞等免疫细胞收到招募，在细胞外基质(ECM)中迅速积聚。γδ T细胞、MAIT细胞和CD4+ Th17细胞则是皮肤IL-17A的主要来源。不同于肠道免疫微环境，使用靶向生物制剂的IL-17与上皮完整性的损害无关。抗IL-17疗法现在是治疗银屑病的主要手段。角质形成细胞则在表皮免疫微环境中表达几种不同的模式识别受体，并在炎症时产生多种细胞因子，包括胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、TNF和IL-33等IL-1家族成员。这些细胞因子是激活皮肤免疫细胞和免疫细胞募集到皮肤所必需的。自身免疫病的表皮免疫微环境影响皮肤炎症伴有皮肤先天免疫细胞的显着变化，包括：巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞和ILC显著扩张；新细胞亚群募集，例如嗜酸性粒细胞和中性粒细胞；细胞活化，导致关键表面标志物表达模式改变。在不同类型的自身免疫病中，皮肤中可能存在的APC也有所不同。接触性超敏反应(CHS)：皮肤DC细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血液内皮细胞、抗辐射细胞或朗格汉斯细胞；移植物宿主病(GvHD)：朗格汉斯细胞或角质细胞；银屑病：皮肤DC或朗格汉斯细胞。CHS：在CHS的诱发中，真皮DC是其中最重要的APC。真皮DC捕获的半抗原被呈现给皮肤中的效应T细胞。活化的效应T细胞产生IFNγ并引起皮肤炎症。同时，角质形成细胞收到诱导产生IL-1α，从而激活位于毛细血管后小静脉周围的M2型巨噬细胞。活化的巨噬细胞产生CXCL2，促进真皮DC的积累。银屑病：近期研究发现，表皮免疫微环境(epidermal immune microenvironment)在银屑病的发展中起主导作用。银屑病真皮中，表达CD1c和CD11b的DC2s在预启动阶段迁移到病灶周围皮肤区域，迅速取代EpCAM+++++CD11c low LC细胞，并引发炎症。表皮CD141 cDC1、CD1c cDC2、CD14 moDC和BDCA2 pDC可协调银屑病炎症。CCR2+ CD11c+hi LC在银屑病表皮中释放IL-23。CD5 T细胞在银屑病表皮和真皮中产生IL-17A和TNF-α的能力增强。CD4+CD25+Foxp3+Treg被认为在维持免疫稳态和通过抑制免疫应答调节局部组织炎症方面起重要作用。在银屑病中，Treg抑制功能受损导致辅助性T17/Treg平衡改变。不过Tregs在银屑病发病机制中的确切功能仍不清楚。Cell Mol Immunol (2022)参考文献：1.Zhang, C., Merana, G.R., Harris-Tryon, T. et al. Skin immunity: dissecting the complex biology of our body’s outer barrier. Mucosal Immunol 15, 551–561 (2022). https://doi.org/10.1038/s41385-022-00505-y2.Zhou, Y., Xu, F., Chen, XY. et al. The epidermal immune microenvironment plays a dominant role in psoriasis development, as revealed by mass cytometry. Cell Mol Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41423-022-00940-83.Kabashima, K., Honda, T., Ginhoux, F. et al. The immunological anatomy of the skin. Nat Rev Immunol 19, 19–30 (2019). https://doi.org/10.1038/s41577-018-0084-54.Liu X, Zhu R, Luo Y, Wang S, Zhao Y, Qiu Z, Zhang Y, Liu X, Yao X, Li X, Li W. Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation. Immunity. 2021 Oct 12;54(10):2305-2320.e11. doi: 10.1016/j.immuni.2021.08.012. Epub 2021 Sep 10. PMID: 34508661.本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···

Pictured: Close-up of a skin lesion in a patient with hidradenitis suppurativa/iStock, krblokhin Avalo Therapeutics made a significant strategic pipeline decision Wednesday, acquiring AlmataBio and focusing on the biotech’s ex-Eli Lilly hidradenitis suppurativa candidate over its existing assets. Prior to the deal, Avalo was advancing a pipeline led by an inflammatory bowel disease drug candidate. Quisovalimab, an anti-LIGHT antibody, and an BTLA agonist fusion protein remain part of Avalo’s pipeline but are now listed as “under strategic review.” The focus is on getting the acquired anti-IL-1β antibody AVTX-009 to a Phase II readout in the chronic skin condition hidradenitis suppurativa (HS). Investors have stepped up to bankroll Avalo’s goal of reporting topline results in the indication in 2026. Commodore Capital and TCGX co-led a private placement in the biotech with assists from BVF Partners, Deep Track Capital, OrbiMed, Petrichor and RA Capital Management. The placement is worth up to $185 million, $115.6 million of which the investors are providing upfront. “We believe that HS is a multi-billion-dollar commercial opportunity and that AVTX-009 has the potential to be best-in-class and best-in-indication because of its target, half-life and potency, which may allow for strong efficacy and convenient dosing,” Avalo CEO Garry Neil said in a statement. Avalo expects the upfront money to fund its operations into 2027. As such, the money will enable the biotech to show how AVTX-009 performs in HS in a Phase II trial. Avalo contends the molecule has a high probability of success in the indication. That belief is based on data generated by other developers of IL-1β drug candidates. AbbVie is running a Phase II clinical trial of the anti-IL-1α/β antibody lutikizumab in patients with HS. The drugmaker published data from the study and committed to further development early in 2024. While AbbVie’s success partly derisks AVTX-009, it also means Avalo is up against a leading drugmaker that has advanced deeper into the clinic. Avalo’s asset is different from lutikizumab in that it only targets IL-1β. As Avalo has said, clinical evidence suggests anti-IL-1α therapy is not effective in HS. The evidence comes from a Johnson & Johnson candidate that failed a Phase II clinical trial. Eli Lilly originally developed AVTX-009 but then offloaded the asset to AlmataBio. Avalo is taking control of the molecule by paying AlmataBio shareholders $15 million in stock and $7.5 million in cash. The deal also includes a $5 million milestone payment tied to the dosing of the first patient in Phase II. Avalo will pay a further $15 million when it doses the first patient in a Phase III trial. Nick Paul Taylor is a freelance pharmaceutical and biotech writer based in London. He can be reached on LinkedIn.

▎药明康德内容团队编辑随着年龄的增长，人们不仅会面临外貌的变化，体内机能也会逐步下降，伴随而来的是各种疾病的增多和免疫力的减弱。在全球人口老龄化的背景下，生物医药领域正积极研发抗衰老疗法，以缓和衰老过程并提升老年生活质量。今日，斯坦福大学医学院的科研团队在《自然》杂志上发布了一项开创性研究，研究表明，通过一次性的抗体治疗，可以持久地改变小鼠造血干细胞（HSC）和免疫细胞的构成，从而增强老年小鼠的免疫能力，有效对抗病原体的侵袭。这项研究的成果未来有望被应用于提升老年人免疫力，并引领抗衰老治疗方法的创新。随着年龄变化的免疫系统之前的研究表明，很多与年龄相关的疾病和组织功能衰退都与干细胞的适应性和功能的改变有关，其中包括负责调控血液细胞构成的HSC。体内的血液细胞主要分为淋巴系和髓系，这两种细胞都源自HSC的分化。在年轻个体中，具有向不同细胞系分化潜力的HSC（即平衡型HSC，bal-HSC）占大多数，bal-HSC能够平衡淋巴系和髓系细胞的产生，促进产生启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞，同时限制髓系细胞的产生。适应性免疫反应主要由体内的T细胞和B细胞介导，能够针对外来微生物产生持久的免疫记忆，也是许多疫苗和抗肿瘤免疫疗法的基础。然而，随着年龄的增长，体内倾向于分化成髓系细胞的造血干细胞（my-HSC）逐渐成为主导，导致淋巴系细胞的产量减少，髓系细胞数量增加。这种变化不仅降低了个体产生适应性免疫反应的能力（例如疫苗的效果减弱），髓系细胞的增多还可能促发炎症反应，引起慢性炎症，与老年人高发的骨髓增殖性肿瘤有关。慢性炎症是多种与年龄相关疾病的潜在机制，包括糖尿病、心血管疾病、关节炎等。单次抗体疗法改变老年小鼠的免疫细胞组成在此背景下，科学家们开始考虑，如果能够降低老年个体中my-HSC的比例，从而减少其体内血液中髓系细胞的数量，可能就能提高老年人的免疫力并抑制体内慢性炎症的发生。基于这一思路，斯坦福大学的科学家便通过流式细胞技术对小鼠my-HSC表面一系列蛋白进行检视与验证，最终确定了一种以靶向CD150、CD62p、NEO1为主的抗体预处理方法。这些组合抗体能够在去除老年小鼠体内my-HSC的同时保留bal-HSC，并具有有限的非特异性效应。实验结果显示，在单次接受抗体预处理一周后，18至24个月大的老年小鼠体内my-HSC的数量显著降低，这一效果持续了大约两个月（8周）。▲识别可用于专一靶向小鼠my-HSC的细胞表面蛋白（图片来源：参考资料[1]）研究人员还观察到，在接受抗体预处理四个月后，老年小鼠体内淋巴祖细胞（lymphoid progenitor cells）、初始T细胞（naive T cells）和成熟B细胞的数量有所增加，而与年龄相关的免疫衰退相关的耗竭T细胞（exhausted T cells）和年龄相关B细胞（age-associated B cells）的数量则有所减少。此外，接受抗体预处理的老年小鼠体内促炎反应的生物标志物（如IL-1α和CXCL5）也显著降低。重要的是，研究人员发现当为老年小鼠进行疫苗接种时，与对照小鼠相较，接受过抗体预处理的小鼠体内能够产生对病毒更具专一性的T细胞，并能够更有效地对抗后续的病毒感染。▲抗体预处理可以加强年老小鼠的抗病毒免疫力（图片来源：参考资料[1]）“免疫学领域的大多数人都相信，随着年龄的增长，人体会失去这些具组织特异性的干细胞，”通讯作者之一的Irving Weissman博士说道，“但这是完全错误的。老年个体内对某种类型HSC的偏好是引发问题的原因，而我们已经在老鼠身上证明了这种情况是可以逆转的。这一发现改变了我们对干细胞在衰老各个阶段的看法。”值得一提的是，Weissman博士是在1980年代晚期，首位自小鼠与人类体内分离出HSC的科学家。抗衰老疗法的进展虽然要将这项研究应用于人类当中还为时尚早，仍有许多后续的验证、优化工作有待完成，但斯坦福大学团队的这项研究成果无疑为开发抗衰老疗法开辟了新的一条道路。目前抗衰老相关疗法的策略主要可以分为几个方向。其中最为引人瞩目之一的是通过重编程技术改变细胞的表观遗传特征，进而使细胞“回春”。抗衰老明星初创公司Altos Labs的创始科学家兼主任Juan Carlos Izpisua Belmonte博士在去年的国际干细胞研究学会（ISSCR 2023）年会中便展示，通过使用山中因子（Yamanaka factors）蛋白治疗的小鼠细胞拥有较佳的应激反应来对抗外来环境的破坏，表现得“更为年轻”。接受治疗的小鼠也在后续实验中展现更高的生存能力。山中因子指的是由山中伸弥博士团队发现的4个基因，当这些基因被引入成人细胞时会促使其进行重编程，并转化为具有胚胎时期分化能力的干细胞。除了Altos Labs，ChatGPT首席执行官Sam Altman先生所投资的Retro Biosciences公司也专注在细胞重编程抗衰老疗法的开发。参考阅读：打破长寿纪录，会场一度失控……抗衰老疗法真的来了？图片来源：123RF另一项延缓衰老的策略则是通过对衰老细胞的清除来降低这些细胞对人体的影响。例如，由UNITY Biotechnology所开发的在研药品UBX1325便是通过靶向Bcl-xL，选择性地消灭疾病组织中的衰老细胞。该药物在用于治疗眼部年龄相关疾病糖尿病黄斑水肿（DME）患者的2期试验中展现积极疗效，能够持续显著改善患者视力。此外，科学家也尝试利用CAR-T细胞来靶向衰老细胞表面的一种受体uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体），接受该CAR-T疗法小鼠的运动能力增强且年龄相关代谢功能障碍获得改善，包含肝脏代谢功能不足等。而达沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）组合则是目前研究最为深入的抗衰老联合疗法之一，该组合方案被发现能够降低具衰老相关分泌表型（SASP）的细胞，并提升老年保护蛋白α-Klotho水平。该组合用以治疗阿尔茨海默病（AD）患者的1期试验也展现初步积极结果。直接靶向细胞衰老的关键机制——端粒缩短则是另一项抗衰老策略。Rejuvenation Technologies公司的创始人发明了一种将端粒酶mRNA在体内递送给干细胞的方法，有望通过延长干细胞端粒来逆转端粒缩短这一衰老的根本标志。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Ross, J.B., Myers, L.M., Noh, J.J. et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07238-x[2] Old immune systems revitalized in Stanford Medicine mouse study, improving vaccine response. Retrieved March 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1038681[3] Anti-ageing antibodies revive the immune system. Retrieved March 27, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00680-x#:~:text=Depleting%20an%20expanding%20pool%20of,and%20strengthen%20acquired%20immune%20responses.[4] Pahwa R, Goyal A, Jialal I. Chronic Inflammation. [Updated 2023 Aug 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新