Aspirin

亮点：图1 文章亮点 ● DeepRepurpose是一种大模型增强的图对比学习框架，首次将临床疗效提示融入药物重定位预测。该方法利用大模型习得药物和疾病的文本语义表征，增强药病异构图对比学习的效果，并设计了疗效感知的排序学习机制，显著提升药物疗效重定位结果的临床相关性。● DeepRepurpose设计了双重评估体系：标准药物重定位任务+药物疗效排名任务。实验表明，模型在两类任务中均表现优异，尤其在疗效排序准确性上表现更优，验证了其对临床疗效的捕捉能力。● 通过文献挖掘、网络医学分析和分子对接等多维度案例验证，DeepRepurpose能够识别出具有治疗潜力的候选药物 (例如糖尿病的重定位药物阿司匹林，能够降低糖尿病患者血栓形成的风险)，为后续实验研究提供高置信度假设。● DeepRepurpose已作为虚拟筛选引擎，系统筛选了超过90万条高置信度药物–疾病新关联，覆盖 1,934种疾病与23,402种候选药物，并上线了药物重定位开放平台 (http://dr.symmap.org)，整合已知与预测结果，助力科研人员加速老药新用发现。● 本项目代码完全开源，助力研究者合作与二次开发。可通过https://github.com/2020MEAI/DeepRepurpose 获取模型代码与数据资源。 摘要    药物重定位 (Drug Repurposing，DR) 是使用机器学习或深度学习技术，识别已上市药物的新适应症，可以加速药物开发的进程并降低研发成本。然而，现有DR方法没有考虑反映不同药物疗效高低的定性信息，这给实现高精度的DR预测带来了重大挑战。为此，本文提出一种大模型增强的图对比学习框架，实现了具有临床疗效提示的药物重定位 (DeepRepurpose)。该框架基于大模型的文本语义表征实现药物疾病图对比的增强学习，同时设计了基于药物疗效对比的排序学习机制，实现具有临床疗效提示的准确DR预测。除了标准药物重定位评估，我们还设计了药物疗效排名准确性的评价任务。两类实验均验证了DeepRepurpose的卓越性能，特别是在疗效排名任务上。我们还通过文献挖掘、网络医学分析、分子对接等多种案例验证方式，发现了一些候选药物 (如阿司匹林、二甲双胍) 分别在糖尿病和冠心病的治疗潜力。以DeepRepurpose作为虚拟筛选器，我们识别了909,323个新药物-疾病关系，涉及1934种疾病和23402种候选药物。最后，我们开发了一个AI药物重定位平台 (http://dr.symmap.org)，整合了已知和新识别的药物重定位结果，为药物开发提供有价值的参考，并希望加速已上市药物新适应症的发现。引言       药物重定位是指为已上市药物找到新适应症的过程 。早期药物重定位研究主要依赖基于临床数据的偶然发现和药理学推测。近年来，随着生物医学大数据 (如DrugBank、SIDER等药物数据库) 的大规模积累，以及人工智能技术的快速发展，基于计算方法 (如机器学习、深度学习等) 的DR已成为药物开发的重要策略。这类方法可以显著降低药物发现的时间和成本。例如在COVID-19期间，DR技术迅速帮助药物研发人员筛选出Paxlovid和Remdesivir等临床药物，证明了DR技术的巨大潜力和价值。目前，领域相关研究者已提出多种DR计算方法，主要包括基于机器学习、网络分析、矩阵补全和知识图谱的几类方法。l机器学习方法：通常将问题转化为药物-疾病关系的预测分类问题，然后利用逻辑回归、支持向量机、随机森林等机器学习技术实现药物重定位的分类预测。l网络方法：通过构建药物、蛋白、疾病等节点及其关联关系的生物网络，利用网络关联性分析等技术实现药物新适应症的挖掘预测。l矩阵补全方法：通过构建药物、蛋白、疾病等生物实体药物-疾病关联矩阵，利用多种矩阵补全方法，实现未知关联的打分预测。l知识图谱方法：通过构建以药物疾病为核心的知识图谱，利用transE、TuckER等知识图谱嵌入与补全方法，实现药物疾病关系的推理预测。总体而言，已有DR研究主要聚焦于药物疾病网络或图谱之上的建模和预测，一些针对药物疗效和全面表征的信息被忽视了。其一是治疗药物的疗效高低水平信息，例如发在JAMA上的研究表明治疗蛋白尿 (Proteinuria)的药物雷米普利 (Ramipril)比氨氯地平 (amlodipine)有更好效果。其二是大模型技术能够获得药物和疾病全面综合的语义表征，而这种信息也未在DR建模被有效利用。因此，如何在DR建模中有效利用以上信息，对于实现更精准的DR建模并实现具有临床疗效提示的预测极为重要。为此，我们提出一种大模型增强的图对比学习DR框架（DeepRepurpose）。除了基于大模型的文本语义表征实现药物疾病图对比的增强学习，我们还设计了基于药物疗效对比的排序学习机制，实现具有临床疗效提示的准确DR预测。结果为验证DeepRepurpose模型的表现，除了标准DR任务的性能对比实验，我们还设计了一种药物有效性对比实验，将DeepRepurpose与LAGCN, DRONet, GraRep等多种DR基线模型进行了全面对比。1. 标准重定位预测性能全面领先 (图2)： DeepRepurpose在各项性能评估指标上均显著优于基线模型。例如，相比于最优基线模型，Hit@3 (前三命中率)提升20.5%，MRR (平均倒数排名) 提升18.3% ，F1-score提升16.4%，这验证了模型在传统DR任务上优异表现。此外，药物与疾病嵌入表示的可视化分析揭示了显著的空间聚类特征，这为利用大模型获取高质量语义表征的有效性提供了有力的实证支持。图2 标准药物重新定位任务上的DR方法预测性能对比2. 药物疗效排序能力最佳 (图3)：实验结果表明相比与传统DR模型，DeepRepurpose在药物疗效排序任务上具有更显著的预测性能，例如其ACC@3 (前3排序准确率)相比最强基线相对提升了84.8%，展现出了强大的有效性预测能力。这意味模型不仅能筛选药物，还能告诉药物研发人员，候选药中哪一个的预期疗效可能更好。图3 药物疗效排序准确性任务的DR方法对比3. DeepRepurpose核心模块的消融分析与候选药物的空间聚集性分析（图4）：消融实验显示，移除DeepRepurpose中任一关键模块（大模型增强、药病异构图对比学习、药物有效性排序学习）均会导致核心预测指标显著下降，证实了三大模块的协同优势。此外，空间聚集性分析表明，DeepRepurpose预测的高分候选药物与已知药物在由大模型增强的图对比学习所得的特征空间中紧密聚集，这证实了其所学习的药病嵌入表示对于药物重定位预测任务具有高度的有效性与鲁棒性。图4 DeepRepurpose核心模块的消融分析与候选药物的空间聚集性分析 案例研究为了全面评估预测结果的可靠性，我们以糖尿病 (Diabetes)和冠心病 (CHD)作为范例，通过文献挖掘 (Literature Mining)、网络医学分析 (Network Medicine Analysis) 和 分子对接 (Molecular Docking) 三种方式进行药物重定位结果的验证。1. 文献验证：我们通过文献挖掘分别分析了糖尿病、冠心病与前10候选药物的潜在关联，例如Al-Sofiani等人的研究发现排在第4位的候选药物阿司匹林通过抑制血小板聚集，有助于降低糖尿病患者血栓形成的风险，另外模型还有可能找到导致疾病的“副作用药物”，例如Clore和Thurby-Hay的研究发现排在第1位的肾上腺皮质激素是诱发类固醇性糖尿病的风险因素。这说明了DeepRepurpose在挖掘深层“药物-疾病关联”上的高灵敏度，它能识别出生物学上显著的联系，无论是治疗还是致病。2. 网络医学分析：为了进一步评估评估候选药物与查询疾病的分子网络关联，我们通过网络医学分析方法，探究并分析了疾病蛋白与药物靶点在蛋白分子互作网络 (PPI)中的拓扑关联情况。如图5(C)所示，以糖尿病为例，其致病蛋白子网与前10个候选药物的分子子网存在紧密的相互作用关联 (存在725条PPI连边，P<2.2E-308)。这表明预测药物的靶点蛋白并非随机，而是直接作用于糖尿病蛋白子网的“核心邻域”，这种紧密的拓扑连接，为候选药物提供了扎实的生物网络证据。3. 分子对接验证：为进一步从微观层面验证候选药物与疾病致病蛋白之间的直接相互作用，我们开展了系统的分子对接虚拟实验，对模型预测排名靠前的候选药物进行了结合能力评估。以糖尿病关键致病蛋白XDH为例，预测排名第6的候选药物Methylprednisolone与XDH的分子结合能达−7.17 kcal/mol (通常认为结合能<−7kcal/mol表示强结合)，表明该药物分子与靶蛋白之间具有稳定的结合亲和力。另外，结果还表明候选药物的预测排序与结合亲和力高度一致，即预测排名越靠前的药物，在分子对接中普遍表现出更强的结合能力，这种一致性从物化层面验证了DeepRepurpose预测结果的可靠性与生物学合理性。图5 基于网络医学的分子网络关联分析以及分子对接验证平台为了能够真正提升药物研发人员的药物筛选效率，我们将DeepRepurpose作为虚拟筛选引擎筛选并得到了超过93万个潜在的药物-疾病新关联数据，并开发了药物重定位AI平台DeepRepurpose (http://dr.symmap.org，图6)。此平台已收录23,434种药物和1,944种疾病，集成了30,314条临床验证的已知药物-疾病关联以及 93 万多条新预测的高置信度关联。用户可以通过Search (精准检索) 或Disease (疾病列表) 两大入口快速找到所关注的疾病，并结果页中的“Known Drug Tab”和“Candidate Drug Tab” 分别找到已知和新预测的疾病药物关联信息。值得一提的是，每个候选药物附带了一个“归一化评分 (Normalized Score)”，分数越高代表治疗疾病的概率越大，能够为研发人员进行药物筛选提供有价值的候选药物，提升药物研发的效率。图6 药物重定位AI平台DeepRepurpose 结论    药物重定位通过赋予已知药物以新治疗使命，不仅显著加速临床转化、降低研发风险与成本，更在应对未满足医疗需求和全球公共卫生挑战中展现出不可替代的价值。本研究提出的药物重定位模型DeepRepurpose通过大模型增强的图对比学习框架实现了具有临床疗效提示的药物重定位预测。标准药物重定位和药物疗效排名双任务评价验证了模型的卓越预测性能，尤其是在疗效排序预测任务上表现更为突出。文献挖掘、网络医学分析、分子对接等多种案例验证方式帮助我们筛选了一些治疗糖尿病和冠心病有潜力的重定位候选药物 (如阿司匹林、二甲双胍等)。作为本研究的重要产出，DeepRepurpose不仅在算法层面取得突破，更体现了一定的实用价值。我们利用该模型作为虚拟筛选引擎，新识别了超过90万个潜在的药物-疾病关联，覆盖1934种疾病与23402 种药物。为了赋能药物研发，我们开发并上线了药物重定位平台，将这些数据资源开放给全球研究人员 。我们期待这一工作能为药物研发提供有力的工具支持，加速老药新用的临床转化进程，最终造福患者 。 DeepRepurpose公开代码：https://github.com/2020MEAI/DeepRepurposeDeepRepurpose在线平台：http://dr.symmap.org

全面解析人类个体衰老和复杂疾病的动态轨迹，需要跨维度、多模态生物数据的支撑。然而，目前缺乏整合跨维度数据的算法工具，且同时获取从分子组学到面部图像的多模态数据极其困难。如何将碎片化的数据，统一到一个健康基准表征，为个体（N=1）精准绘制健康轨迹并推荐抗衰老和疾病干预方案，一直是重大挑战。 2026年4月21日，北京大学韩敬东课题组在Cell Metabolism 发表了文章A generative AI framework unifies human multiomics to model aging, metabolic health, and intervention response，开发了一个面向人类衰老和健康的生成式深度学习框架 AURORA（AI Unification and Reconstruction of Omics Reassembly Atlas），利用单一的常规体检数据或面部图像，即可跨模态生成涵盖转录组、代谢组、微生物组等7种模态的全景虚拟图谱。经部分配对的少量数据训练和在超42万人的真实世界多队列中验证，AURORA不仅构建了高精度的多模态衰老时钟与疾病预测模型，更实现了个性化药物与生活方式的“数基扰动”，为精准医疗和抗衰老干预提供了革命性的“数字孪生”方案。 一、数据集成：从碎片的单模态数据到统一的全模态生成 模型架构：AURORA将多模态数据拆解为特征本体（Key）与特征数值（Value），使用多头自注意力模块获得特征本体的语义表示，使用模态特异性编码器将模态数据映射为低维流形。AURORA解码器使用低维流形作为输入，语义表示作为第一层网络权重，进而生成对应特征的后验分布。AURORA的训练过程使用KL散度约束，对抗损失，配对样本交叉生成等手段实现多模态数据的低维流形对齐。AURORA使用流形空间的特定维度拟合样本年龄，将年龄信息从混杂因素中独立解耦。 跨尺度对齐：AURORA通过生成式建模，将 7 种跨尺度的生物学模态统一到一个共享的低维流形空间（universalrepresentation）中，包括：分子尺度的血浆转录组，血浆代谢组，通路尺度的口腔菌群代谢通路活性，系统尺度的口腔微生物组，血生化检测指标，以及个体尺度的3D 面部图像，红外面部热图像。 多模态生成：AURORA模型在课题组自建的多中心、多批次、部分配对的队列数据中训练，并拓展应用在跨中心、跨批次、跨人种的外部验证数据中，包括GTEx数据集（血浆转录组）和UK Biobank（UKB）数据集（血浆代谢组，血生化检测指标），实现多模态对齐和全模态生成，得到407万个高度仿真，完全配对的多模态数据点。 二、衰老时钟：从片面的单一模态到系统的嵌入时钟 衰老图谱：基于AURORA生成的海量配对数据，研究团队构建了涵盖42万参与者的跨尺度多模态衰老图谱，为每种模态和低维流形嵌入构建了模态特异性和全局系统性衰老时钟，以年龄差（cAgeDiff，即生物学年龄与同龄人群平均值之差）量化个体衰老速率。 性能突出：AURORA衰老时钟集在预测年龄准确度（PCC，MAD，R2）上显著优于基于真实数据构建的时钟。此外，AURORA具有极强的泛化性，能够校正批次与平台效应。真实转录组数据构建的时钟在 GTEx 外部验证中表现不佳，而基于AURORA生成数据的时钟则在 GTEx 上表现优异。将预训练的AURORA衰老时钟在 UKB（仅利用 18 项生理指标生成的多模态数据）中进行外部验证，其预测性能甚至明显优于直接使用真实生理数据训练模型的交叉验证。 机制解析：贝叶斯网络与结构方程模型分析表明，生理组和代谢组的衰老速率对其他模态衰老速率有潜在因果驱动作用。基因功能富集分析揭示免疫炎症等模态共享的衰老速率相关通路，以及模态特异的衰老速率相关通路：氨基酸代谢（生理组），脂代谢（代谢组），端粒维持（系统衰老）等。 三、疾病预测：从混杂的真实数据到年龄解耦的嵌入 年龄解耦：在疾病预测方面，研究利用 AURORA 生成的多模态数据和年龄解耦嵌入（age-decoupling embedding），构建了六种慢性疾病（脂肪肝、肝囊肿、高血压、高脂血症、2 型糖尿病、心血管疾病）的预测模型。结果表明，基于去除年龄混淆因素的年龄解耦嵌入 MLP 分类器表现最佳，优于真实数据构建的模型。 预测扩容：在 UKB中，AURORA 仅凭18 项常规生理指标将可预测（AUC>0.7）非癌疾病数量从 29 种扩展到 96 种，癌症从 3 种扩展到 17 种。对于心衰、TIA、卒中、心梗、肾癌和肝癌等疾病，AUC 提升幅度尤为显著。 未来风险：预测的疾病概率不仅与诊断标准高度相关，还能指示疾病严重程度分级与未来的新发疾病风险。将疾病概率与衰老速率联合分析发现，二者之间存在显著相关性，暗示衰老加速与慢性疾病风险共享生物学基础。生存分析显示，加速衰老亚群的未来多种疾病累积发生率显著增加。 四、干预方案：从群体的经验观测到个体的虚拟扰动 虚拟扰动：得益于对多模态数据的统一低维流形空间的建模，AURORA不仅是一个“仿真预测”工具，更是一个“干预模拟”平台。在连续的AURORA流形空间中对个体数据点施加条件因子（conditionalfactor）方向的移动，模拟生活方式或药物条件的改变，生成个体在多模态层面上的响应变化，并通过衰老时钟和疾病预测器定量评估扰动对衰老与疾病的整体影响。 纵向验证：在生活方式分析中，AURORA精准复现了已知有害习惯（吸烟、含糖饮料、酗酒、过饱饮食、加工肉类、熬夜等）的促衰效应，以及植物性饮食、运动的抗衰效应。在药物扰动分析中，研究利用 UK Biobank 纵向用药记录，对于在基线无用药、回访前开始服药的个体，在其基线状态上施加药物虚拟扰动预测，结果显示疾病概率的预测变化与真实临床变化的中位相关性达到 0.45。 个体响应：研究筛选出一系列具有潜在“抗衰”效应的药物，包括二甲双胍、阿司匹林、叶黄素、多种维生素（B1、D）和矿物质（钙）等。个体化分析发现，尽管二甲双胍在大多数个体中表现出抗衰老作用，仍有15%个体在虚拟扰动中出现衰老加速，提示药物效应存在显著个体差异。通过对比生成转录组，研究鉴定出 IGFBP3、TRPC3、CDKN2B 和 FUS 等关键基因作为二甲双胍抗衰的生物标志物。这些结果提示，AURORA 可帮助识别不同治疗方案的潜在生物标志物。 五、健康代理：从专业性数据表格到交互性健康报告 为了将 AURORA 的能力转化为可交互工具，研究构建了一个 AURORA Agent 原型。该系统结合了 AURORA 的多模态集成与虚拟扰动的能力和大语言模型（LLM）的推理和对话的能力，能够接受任意单模态输入（如一张面部照片，血生化检测报告单，或生化指标文本），自动调用 AURORA 分析模块，引导用户完成健康管理，生成多模态健康评估报告。 六、讨论与展望 AURORA 的核心价值在于，它将碎片化的多组学和表型数据统一到一个可模拟、可预测、可控制的“数字孪生”框架中，实现了跨模态统一与缺失模态高保真生成。这项研究向我们展示了一个极具想象力的未来：在生成式 AI 的赋能下，一张普通的自拍或一次常规抽血，就有望成为洞悉全身多组学状态与长期健康风险的“超级钥匙”。未来，随着更多平衡多模态数据的积累，AURORA可以不断迭代，为构建人群规模“虚拟人图谱”提供基础，推动从“观测医学”向“数基医学”的转变。 北京大学定量生物学中心/生命科学联合中心韩敬东教授为本文的通讯作者。北京大学博士后陈嘉伟，PTN项目博士研究生任雅，上海交通大学周永教授，生命科学联合中心毕业博士王子阳，为本文的共同第一作者。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.014 制版人： 十一 参考文献 1. Chen, J., Ren, Y., Zhou, Y., Wang, Z., et al. A generative AI framework unifies human multiomics to model aging, metabolic health, and intervention response. Cell Meta. (2026). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.014 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！