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2025年8月《JAMA》发表《司普奇拜单抗治疗重度未受控慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉CROWNS-2 随机临床试验》 Corresponding Authors: Luo Zhang, MD (dr.luozhang@139.com); Chengshuo Wang, MD(wangcs830@126.com). 重要性： 慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉会引起严重症状并损害生活质量。司普奇拜单抗是一种靶向白细胞介素4Rα的新型单克隆抗体。 目的： 评估司普奇拜单抗作为鼻用皮质类固醇附加治疗，用于重度未受控慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者的疗效和安全性。 设计、设置和参与者： 本项随机、双盲、3期临床试验于2022年8月9日至2023年4月28日期间，在中国的51家医院进行。研究招募了患有慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的成年患者，这些患者有全身性皮质类固醇使用史或鼻窦手术史，双侧鼻息肉评分≥5分（评分范围0-8），且周平均鼻塞评分≥2分（评分范围0-3）。 嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉定义为：血嗜酸性粒细胞百分比≥6.9%（无哮喘）或≥3.7%（有哮喘），或鼻息肉组织中每高倍视野嗜酸性粒细胞计数≥55个或嗜酸性粒细胞百分比≥27%。 患者随访于2024年6月25日完成。 干预措施： 在开始每日每鼻孔使用糠酸莫米松鼻喷雾剂100μg治疗4周后，患者被随机分配接受皮下注射司普奇拜单抗（300mg）或安慰剂（1:1），每2周一次，持续24周。此后两组均接受司普奇拜单抗治疗28周。 主要结局和测量指标： 共同主要终点是第24周时，所有患者以及嗜酸性粒细胞增多人群中，鼻息肉评分（有意义变化阈值[MCT]≥1分）和鼻塞评分（MCT≥0.5分）相对于基线的变化。 结果： 在随机分组的180名患者中，179名（平均年龄45 [SD, 12.9] 岁；61名 [34.1%] 女性）接受了至少1次治疗剂量（司普奇拜单抗组 n = 90；安慰剂组 n = 89）。 在总体人群中，司普奇拜单抗组与安慰剂组从基线至第24周的鼻息肉评分最小二乘（LS）平均变化分别为 -2.6 分与 -0.3 分（LS 平均差，-2.3；95% CI，-2.6 至 -1.9；P < .001）； 在嗜酸性粒细胞增多人群中，变化分别为 -3.0 分与 -0.4 分（LS 平均差，-2.5；95% CI，-2.9 至 -2.1；P < .001）。 在总体人群中，司普奇拜单抗组与安慰剂组从基线至第24周的鼻塞评分 LS 平均变化分别为 -1.2 分与 -0.5 分（LS 平均差，-0.7；95% CI，-0.9 至 -0.5；P < .001）； 在嗜酸性粒细胞增多人群中，变化分别为 -1.3 分与 -0.5 分（LS 平均差，-0.8；95% CI，-1.0 至 -0.6；P < .001）。 严重不良事件发生率较低（司普奇拜单抗组 2.2% vs 安慰剂组 1.1%）。与安慰剂相比，司普奇拜单抗组报告的关节痛（7.8% vs 0%）和高尿酸血症（5.6% vs 1.1%）发生率更高。 结论和相关性： 在接受每日鼻用皮质类固醇治疗的重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者中，司普奇拜单抗在24周时减少了息肉大小和鼻部症状的严重程度。 试验注册： ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05436275 关键点 问题 对于每日使用鼻用皮质类固醇的重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者，新型抗白细胞介素4Rα单克隆抗体司普奇拜单抗是否能减小鼻息肉并减轻鼻塞症状？ 发现 在这项纳入179名中国参与者的随机临床试验中，司普奇拜单抗在24周时显著减小了重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者的息肉大小并改善了鼻部症状。 意义 在接受每日鼻用皮质类固醇治疗的重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者中，司普奇拜单抗在24周时减小了息肉大小并减轻了鼻部症状的严重程度。 慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉是一种鼻腔黏膜和鼻窦的炎症性疾病，全球估计患病率为1%至4%[1]。其典型表现为鼻塞、嗅觉丧失、鼻分泌物和鼻漏，这些症状会降低患者的生活质量和生产力[2]。在中国，有1540万慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者，每年造成114亿美元的经济负担[3]。 鼻用皮质类固醇是慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的一线治疗药物，若无效则采用全身性皮质类固醇和/或内镜鼻窦手术[1]。近年来，生物制剂如度普利尤单抗（抗白细胞介素4受体亚基α [IL-4Rα]）、美泊利单抗（抗-IL-5）和奥马珠单抗（抗免疫球蛋白E）已成为慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的附加治疗选择[4,5]，荟萃分析表明，与其他生物制剂相比，靶向IL-4Rα的单克隆抗体在缩小息肉大小和减轻鼻塞方面显示出更优的疗效[6-9]。 司普奇拜单抗是一种人源化抗-IL-4Rα单克隆抗体，其结合表位与度普利尤单抗不同，具有独特性[10]。司普奇拜单抗已证明在治疗中重度特应性皮炎[11,12]和季节性变应性鼻炎[13]方面有效。该药已于2024年9月在中国获批用于控制不佳的中重度特应性皮炎，于2024年12月获批用于控制不佳的慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，并于2025年2月获批用于中重度季节性变应性鼻炎[14]。在一项随机、双盲、2期临床试验（CROWNS-1）中，与安慰剂相比，在标准鼻用皮质类固醇基础上加用司普奇拜单抗（每2周300mg，持续16周）可减少中国重度嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者的息肉大小和鼻窦混浊，并改善其症状和生活质量[15]。值得注意的是，79%的患者实现了鼻息肉评分具有临床意义的改善（治疗16周后鼻息肉评分降低≥1分）。我们进行了一项3期研究（CROWNS-2），旨在评估司普奇拜单抗作为附加治疗在重度未受控慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者中的疗效和安全性，其中至少60%的患者患有嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉。 方法 研究设计 CROWNS-2 是一项在中国51家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、3期试验。试验方案见补充材料1，并已预先发表[16]。统计分析计划见补充材料2。研究设计见补充材料3中的eFigure 1。 本研究遵循《药物临床试验质量管理规范》、赫尔辛基宣言[17]以及中国的适用法律法规。方案及相关文件已获得各研究中心的机构审查委员会或伦理委员会批准。所有患者均提供了书面知情同意书。本研究遵循报告随机试验的《综合报告试验标准》（CONSORT）声明。 患者 符合条件的患者年龄在18至75岁之间，患有双侧慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，并且在筛选前至少6个月接受过鼻窦手术和/或在过去2年内接受过全身性皮质类固醇治疗，并有适当的洗脱期（短效口服皮质类固醇4周；长效口服皮质类固醇6周）。收集了基线人口统计学和特征数据。其他关键的纳入标准包括：稳定使用鼻用皮质类固醇；筛选前4周内存在鼻塞并伴有嗅觉丧失或鼻漏；双侧内镜鼻息肉评分至少为5（每侧鼻孔至少2分）；以及基线时周平均鼻塞评分至少为2。 排除肺功能检测中第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值≤50%的患者。研究目标是使至少60%的参与者为嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者，其定义为：血嗜酸性粒细胞百分比≥6.9%（无哮喘）或≥3.7%（有哮喘）[18]，或在筛选/导入期获取的息肉组织活检样本中，每高倍视野嗜酸性粒细胞计数≥55个或嗜酸性粒细胞百分比≥27%[19]。详细的纳入和排除标准见补充材料3中的eAppendix。 流程 患者按1:1比例随机分配接受司普奇拜单抗或安慰剂，并根据医生诊断的哮喘、嗜酸性粒细胞增多状态和鼻窦手术史进行分层（补充材料3中的eAppendix）。所有患者在4周的导入期和整个试验期间均接受糠酸莫米松鼻喷雾剂（每鼻孔100μg，每日一次）作为背景治疗。患者每2周皮下注射一次司普奇拜单抗（300mg）或安慰剂，持续24周，随后进入为期28周的开放标签治疗期，每2周注射一次司普奇拜单抗（300mg）。之后，患者进入为期8周的安全性随访期。允许随时使用全身性皮质类固醇和/或鼻窦手术作为挽救治疗。 计划在导入期进行一次现场访视，在治疗期间从基线（第0周）到第52周每2周进行一次现场访视，并在第60周进行一次访视。 结局指标 共同主要终点是第24周时，总体人群和嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉人群的鼻息肉评分和鼻塞评分相对于基线的变化。鼻息肉评分采用0至8分量表评估（有意义变化阈值≥1分），由独立的盲态中心审阅员对标准化视频内镜录像进行审阅评分，录像在筛选期、基线以及第2、4、8、12、16、20、24、28、32、40、46、52和60周时获取。鼻塞评分采用0至3分量表评估（有意义变化阈值≥0.5分），基于患者每日记录的鼻塞评估（详情见补充材料3中的eAppendix）。 次要疗效终点包括：达到鼻息肉评分改善≥1分和≥2分的患者比例；在预设访视时间点鼻息肉评分、鼻塞评分、Lund-Mackay计算机断层扫描评分、总症状评分、宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT）评分、嗅觉丧失评分、22项鼻腔鼻窦结局测试（SNOT-22）评分以及欧洲五维健康量表五水平版本（EQ-5D-5L）视觉模拟量表评分相对于基线的变化；在合并哮喘的患者亚组中，在预设访视时间点6项哮喘控制问卷（ACQ-6）评分相对于基线的变化；以及接受挽救治疗的患者比例和首次使用挽救治疗的时间。鼻窦Lund-Mackay计算机断层扫描在筛选期及第24和52周进行。总症状评分根据患者报告的数据，计算为包括鼻塞（用于鼻塞评分）、嗅觉丧失、前鼻漏或后鼻漏在内的每日症状严重程度评分之和。UPSIT、SNOT-22和EQ-5D-5L视觉模拟量表在筛选期、基线以及第2、4、8、12、16、20、24、32、40、46、52和60周进行。ACQ-6在基线及第4、16、24、32、40、52和60周在哮喘患者中进行。关于这些次要结局量表的更多细节见补充材料3中的eAppendix。 其他次要结局包括药代动力学、药效学和免疫原性指标。用于药代动力学分析的血样在基线及第4、8、12、16、20、24、28、32、40、52和60周采集。药效学标志物的评估描述见补充材料3中的eAppendix。用于药效学生物标志物分析的血样在基线及第4、8、12、16、20和24周采集。用于评估药效学生物标志物（组织嗜酸性粒细胞计数和百分比）的鼻息肉活检组织从所有患者在筛选期及第24和52周采集。通过检测抗药抗体和中和抗体的存在来评估免疫原性的发生率。免疫原性评估在基线及第4、8、16、24、28、32、40、52和60周进行。 亚组分析概述见试验方案（补充材料1）和统计分析计划（补充材料2）。预设的探索性疗效结局是通过肺活量测定评估的肺功能，包括FEV1、用力肺活量（FVC）以及用力呼气中期平均流量（FEF25%-75%），在所有患者的筛选期进行评估，并在合并哮喘的患者中于基线及第4、16、24、32、40、52和60周进行评估。 安全性评估包括生命体征、体格检查、临床实验室评估、12导联心电图以及所有报告的不良事件和严重不良事件，使用《监管活动医学词典》进行编码。 统计分析 基于CROWNS-1研究[15]，我们假设司普奇拜单抗在嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉中的治疗效果，鼻息肉评分为-1.62（SD，1.85），鼻塞评分为-0.76（SD，1.16）。108例样本量（分配比1:1）将分别为检测司普奇拜单抗组与安慰剂组在第24周鼻息肉评分和鼻塞评分相对于基线变化的差异提供99.46%和92.12%的检验效能（双侧α = .05）。对于总体人群，估计司普奇拜单抗的治疗效果为鼻息肉评分-1.17（SD，1.85），鼻塞评分-0.55（SD，1.16）。预计180例样本量（分配比1:1）将分别为检测第24周时两组间鼻息肉评分和鼻塞评分相对于基线变化的差异提供98.81%和88.56%的检验效能（双侧α = .05）。 对于达到鼻息肉评分改善≥1分和≥2分的患者比例，使用分层Newcombe法计算组间差异及相应的95% CI，并使用分层Cochran-Mantel-Haenszel法进行检验。对于接受了挽救治疗、使用了禁用药物或因疗效不足而提前终止（自伴随事件起）的患者数据以及缺失的二分数据，均被视为无应答数据。 疗效分析分别针对嗜酸性粒细胞增多亚群和总体人群进行。对于伴随事件（包括挽救治疗、使用禁用药物或因疗效不足提前终止），采用末次观测值结转法处理。对于无伴随事件的患者，缺失数据使用多重插补法进行填补。每个插补后的完整数据集使用协方差分析模型进行分析；模型包括基线值、治疗组和随机化分层因素作为协变量。所有插补数据的统计推断使用Rubin规则进行合并。对共同主要终点进行了预设的敏感性分析，如补充材料3中的eAppendix所示。 我们使用预设的守门策略来控制I型错误，用于检验总体人群和嗜酸性粒细胞增多人群的共同主要终点和预设的次要终点。详情见补充材料3中的eAppendix。 挽救治疗使用（比例和首次使用时间）的统计分析方法在统计分析计划（补充材料2）中描述。开放标签期和安全性随访期的疗效分析基于观察值，不考虑伴随事件，不对缺失数据进行插补。 进行了事后分析，以检查第24周时息肉完全消退或双侧鼻息肉评分为0或1的患者比例，第24周时鼻塞评分为0或1的患者比例，以及在第2周和第24周时嗅觉缺失患者比例的变化。事后分析使用与达到鼻息肉评分改善的患者比例相同的方法进行。 使用SAS 9.4版（SAS Institute Inc）进行统计分析。 结果 患者 在2022年8月9日至2023年4月28日期间，共筛查了274名患者，其中180名患者入组并随机分配接受司普奇拜单抗（n = 90）或安慰剂（n = 90）治疗。安慰剂组中有1名患者未接受治疗。司普奇拜单抗组有88名患者（97.8%）和安慰剂组有85名患者（94.4%）完成了24周的治疗期并进入开放标签阶段。至第52周，司普奇拜单抗组有86名患者（95.6%）和安慰剂组有84名患者（93.3%）完成了治疗（图1）。 在总体人群中，179名患者中有61名（34.1%）为女性。平均年龄为45岁（SD，12.9岁）；慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的中位病程为6.0年（IQR，2.0-12.0年）。患者中，139名（77.7%）患有嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，93名（52.0%）曾接受过全身性皮质类固醇治疗，114名（63.7%）曾接受过鼻息肉手术，89名（49.7%）患有合并哮喘。人口统计学和基线疾病特征总结于表1和补充材料3中的eTable 1。 主要疗效结局 对于鼻息肉评分，从基线至第24周的最小二乘（LS）平均变化，在总体人群中，司普奇拜单抗组与安慰剂组分别为-2.6分与-0.3分（LS平均差，-2.3；95% CI，-2.6 至 -1.9；P < .001）；在嗜酸性粒细胞增多人群中，分别为-3.0分与-0.4分（LS平均差，-2.5；95% CI，-2.9 至 -2.1；P < .001）。 对于鼻塞评分，从基线至第24周的LS平均变化，在总体人群中，司普奇拜单抗组与安慰剂组分别为-1.2分与-0.5分（LS平均差，-0.7；95% CI，-0.9 至 -0.5；P < .001）；在嗜酸性粒细胞增多人群中，分别为-1.3分与-0.5分（LS平均差，-0.8；95% CI，-1.0 至 -0.6；P < .001）（图2和表2；补充材料3中的eFigure 2）。 鼻息肉评分和鼻塞评分的改善分别在最早第2周（鼻息肉评分）和第4周（鼻塞评分）即可观察到（图2）。 共同主要终点的敏感性分析与两组人群中的主要分析结果一致（补充材料3中的eTables 2和3）。 次要疗效结局 在总体人群中，与安慰剂相比，司普奇拜单抗治疗的患者在第24周时在以下次要疗效终点方面表现出显著改善： 鼻息肉评分改善≥1分（90.0% [81/90] vs 38.2% [34/89]）和≥2分（81.1% [73/90] vs 14.6% [13/89]）； Lund-Mackay计算机断层扫描评分（LS平均差，-8.0；95% CI，-9.2 至 -6.9；P < .001）； 总体鼻部症状（总症状评分的LS平均差，-2.2；95% CI，-2.6 至 -1.7；P < .001）； 嗅觉功能（UPSIT评分的LS平均差，7.5 [95% CI，5.9 至 9.2；P < .001]； 嗅觉丧失评分的LS平均差，-1.0 [95% CI，-1.2 至 -0.8；P < .001]）； SNOT-22评分（LS平均差，-12.1；95% CI，-16.1 至 -8.0；P < .001）（表2；补充材料3中的eFigures 3和4）。 关键次要终点的改善最早在第2周或第4周即很明显，并持续到第24周。司普奇拜单抗也观察到EQ-5D-5L视觉模拟量表评分的改善和ACQ-6评分的降低（表2；补充材料3中的eFigure 4）。在嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉人群中的次要疗效终点与总体人群中的结果相似（表2；补充材料3中的eFigure 5）。 在双盲期接受司普奇拜单抗的患者，在开放标签期持续观察到治疗获益。从安慰剂转为司普奇拜单抗治疗的患者，其鼻息肉评分和鼻塞评分迅速下降（图2；补充材料3中的eFigures 3-5）。 在24周的双盲期间，安慰剂组有1名患者从第61天至第63天接受了为期3天的口服皮质类固醇挽救治疗。司普奇拜单抗组无患者接受口服皮质类固醇挽救治疗，并且在开放标签期和安全性随访期间均未要求进行挽救治疗。 预设亚组和探索性分析 司普奇拜单抗在所有患者亚组中均显示出鼻息肉评分的一致性改善（补充材料3中的eFigure 6）。 第24周鼻塞评分相对于基线的变化亚组分析见补充材料3中的eFigure 7。 对合并哮喘患者的肺功能参数（包括FEV1、FVC和FEF25%-75%）进行的预设探索性分析见补充材料3中的eTable 4。 事后分析 事后分析显示，在24周时，司普奇拜单抗治疗组中有42.2%的患者息肉完全消退或仅有单侧小息肉（双侧鼻息肉评分为0或1），而安慰剂组为1.1%（补充材料3中的eFigure 13A）。此外，在24周时，司普奇拜单抗治疗组中有53.3%的患者鼻塞症状消失或为轻度（鼻塞评分为0或1），而安慰剂组为21.3%（补充材料3中的eFigure 13B）。事后分析表明，在司普奇拜单抗治疗组中，嗅觉缺失（UPSIT评分≤18）患者的比例从基线时的85.6%降至第2周的63.3%和第24周的41.1%，而安慰剂组无明显变化（基线时86.5%，第2周88.8%，第24周85.4%）。 药代动力学、药效学和免疫原性结局 司普奇拜单抗的血清浓度在大约20周后达到平台期（补充材料3中的eFigure 8）。与安慰剂相比，开始司普奇拜单抗治疗后观察到血清胸腺和活化调节趋化因子、总免疫球蛋白E以及血浆嗜酸性粒细胞趋化因子3浓度显著降低。共分析了筛选时鼻息肉活检的178份样本和第24周采集的161份样本的组织嗜酸性粒细胞计数和百分比。与安慰剂相比，司普奇拜单抗治疗的患者在第24周时鼻息肉组织中的嗜酸性粒细胞计数和百分比显著降低（补充材料3中的eFigures 9-12）。24周和60周内抗药抗体和中和抗体的发生率见补充材料3中的eTable 5。 不良事件 最初24周内不良事件的发生率在司普奇拜单抗组为77.8%，安慰剂组为69.7%（表3）。最常见的不良事件是上呼吸道感染、COVID-19和疑似COVID-19。 与安慰剂组相比，司普奇拜单抗组关节痛发生率更高（7.8% vs 0%）。高尿酸血症在司普奇拜单抗组的发生率也高于安慰剂组（5.6% vs 1.1%）。在上述报告的不良事件中，仅1例关节痛被认为与治疗相关。在长达52周的司普奇拜单抗治疗期间和8周的随访期间观察到类似的不良事件（补充材料3中的eTable 6）。 总体而言，所有接受司普奇拜单抗治疗的患者中，治疗相关不良事件的发生率为17.1%。严重不良事件在双盲期为1.7%（3/179），在开放标签期为1.7%（3/173），在随访期为0.6%（1/173）（补充材料3中的eTable 7），无一被认为与治疗相关。有3名患者因不良事件中止治疗：安慰剂组1名（心悸），司普奇拜单抗组2名（1名患高尿酸血症、肺结核和肺炎；1名出现过敏反应，该反应被认为与治疗相关）。过敏反应事件表现为短暂的血压下降，未经医疗干预自行缓解。除了表3所列的不良事件外，司普奇拜单抗组有1名患者报告了结膜炎，被认为与治疗相关。 讨论 重度未经控制的慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉约占所有慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病例的40%[20]，并且与普通人群相比，其身心健康相关的生活质量更差[21]。许多此类患者还伴有共存的哮喘，而未受控的鼻-鼻窦炎可能会加重哮喘[22]。需要高效的治疗来应对这种情况[4]。CROWNS-1研究表明，司普奇拜单抗可减小中国重度嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者的息肉大小和鼻窦混浊，并改善症状和生活质量[15]；然而，其在非嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎患者中的疗效尚不确定。这项3期试验依次评估了两个人群——首先确认在嗜酸性粒细胞增多亚组中的疗效，然后评估慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉总体人群的结局。与安慰剂相比，司普奇拜单抗在两个人群中均能迅速且显著地缩小鼻息肉大小、改善鼻-鼻窦炎的主要症状、减轻整体鼻窦炎症并提高生活质量。接受司普奇拜单抗治疗24周后，鼻息肉评分的改善超过了1分的有意义变化阈值[23]，鼻塞评分的改善超过了0.5分的有意义变化阈值[23]。 事后分析表明，约一半的司普奇拜单抗治疗患者在24周时息肉完全消退或仅有单侧小息肉，并且鼻塞症状消失或为轻度，这支持了长期治疗的持续临床获益。嗅觉丧失程度是评估重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉治疗效果的另一个重要指标。据报道，嗅觉缺失是影响患者生活质量最严重的症状[24]。事后分析表明，司普奇拜单抗治疗组中嗅觉缺失患者的比例下降，而安慰剂组无明显变化。 司普奇拜单抗在52周内耐受性良好，不良事件发生率低，且未发生导致治疗中断的严重治疗相关不良事件。最常见的不良事件是上呼吸道感染，这与之前的2期试验一致[15]。结膜炎是已知的抗-IL-4Rα单克隆抗体不良反应[11,25,26]，本研究中1名患者报告了此事件，被认为与治疗相关。 局限性 本研究有几个局限性。首先，虽然在导入期作为病史的一部分，但未专门记录或分析阿司匹林加重性呼吸系统疾病，尽管其他一些生物制剂研究中有此记录。其次，非嗜酸性粒细胞增多亚组的样本量有限，且未为该人群预设正式的假设检验。因此，确认司普奇拜单抗在该特定人群中治疗效果的研究效能不足，本研究未直接证实司普奇拜单抗在非嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉中的疗效。第三，仅招募了中国患者，限制了对其他人群的推广性。 结论 在接受每日鼻用皮质类固醇治疗的重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者中，司普奇拜单抗在24周时减小了息肉大小并减轻了鼻部症状的严重程度。 REFERENCES 1. 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能够将脆弱分子“隐身化”的前药，依然是药物研发的重要策略之一。 锦缎潜力Biotech公司Janux的溃败，给前药赛道的前景蒙上了一层阴影。所谓前药，又称前体药物，指的是一类本身没有活性或者活性很弱，但可在生物体内转化以后，生成具有药理活性或药理活性显著增强的代谢物或原药（Parent drug）的化合物。这并非一个新鲜的概念，早在1958年就由英国科学家Adrien Albert系统地提出。其本质是通过化学修饰为活性药物分子披上一件隐形斗篷，使其本身无活性或活性极低，只有在进入体内后经特定生物转化，才能释放出具有治疗作用的原药。虽然前药策略刚经历了一次溃败，但却难掩其在药物开发中的重要作用，如溶解性差、稳定性低、靶向性不足以及毒副作用大等问题，极有可能通过前药策略解决。尤其是极具潜力的PROTAC药物，前药策略或许就是答案之一。01 药物的隐形斗篷前药的核心价值在于，可以将脆弱的分子隐身化。根据修饰方式与激活机制的差异，前药主要分为三类：生物前药通过体内代谢激活产生原药结构，如抗肿瘤药物环磷酰胺需在肝脏经细胞色素P450酶系活化；载体前药则将药物分子与载体通过可裂解化学键连接，典型代表包括氨基酸酯类前药，通过水解酶作用释放原药；协同前药通过可裂解共价键将活性药物与协同成分（无毒性、可增强疗效或降低毒性的化合物）结合，体内经酶或非酶作用同步释放两种成分，发挥协同治疗效应。根据《Nature drug discovery》的统计，FDA共批准了178款前药，占所有获批小分子药物的9%。其中最大适应症分类为抗感染药（33%，58种），其次是化疗药（18%，32 种）、抗高血压药（14%，25 种）和抗炎药（12%，21 种）。图：前药适应症，《Nature drug discovery》与传统药物相比，前药策略的优势在于其成药能力。许多有潜力的活性化合物因口服吸收率低、首过代谢严重、化学性质不稳定或毒副作用大而被埋没，前药修饰能够通过巧妙设计，改善药物水溶性、提高药物膜通透性、增加药物稳定性等绕过这些障碍。例如索非布韦，其原药因无法成药而被束之高阁，但通过前药设计实现了临床应用，成为丙肝治疗的里程碑药物；阿司匹林通过乙酰化修饰降低胃肠道刺激，成为全球使用最广泛的解热镇痛药。颇具潜力的PROTAC技术，一度被认为是生物医药领域的革命性技术，但受限于较差的水溶性和较低的细胞渗透性，导致PROTAC分子的药代动力学(PK)性质较差，进而限制了PROTAC分子在临床中的应用。不过，ACS Omega期刊上近期公布的一篇文章显示，前药策略有望改变PROTAC的成药难题。随着前药技术的发展，前药也被用于提高药物靶向性。前药设计可以使药物未到达靶标之前保持无活性形式，到达靶器官靶组织时释放出活性药物，这一过程主要依赖疾病组织中过度表达的特异性酶，Janux的JANX007正是基于此设计的前药抗体。此外，前药设计还能用于改善药物动力学性质，例如延长半衰期以减少给药频率，或改变给药途径以提升患者依从性。02 前药迭代史经过六十余年的技术迭代与市场验证，前药技术从最初的化学修饰技巧，转向了对疾病生物学和人体复杂代谢网络的系统性理解与利用。从20世纪中叶的简单酯化修饰，到如今的AI驱动精准设计，前药技术大致历经三代跃迁，每一次跃迁都意味着疗效与安全性的革命性提升。初代前药技术处于简单酯化阶段，如阿司匹林通过水杨酸的乙酰化修饰形成前药，能够在减少胃刺激同时提升药物稳定性。这类设计虽简单易行，但缺乏靶向控制能力，活化依赖泛表达的酯酶，难以解决组织选择性难题。第二代前药技术以引导结构型设计为标志，通过引入引导结构连接药物与功能基团，显著提升设计灵活性。在抗病毒领域，ProTide技术采用芳基-氨基酸酯复合结构保护核苷类药物磷酸基团，前药进入细胞后经羧酸酯酶和蛋白酶A水解，触发分子内环化释放活性核苷单磷酸，最终磷酸化为三磷酸形式起效。这一设计不仅拯救了原本难以成药的化合物，更直接催生了索磷布韦这个治愈丙肝的口服药物。进入21世纪，前药技术迈入了第三代，微环境触发型前药。这一阶段的创新点在于利用疾病微环境或特异性酶代谢路径进行针对性化学结构设计，实现靶向精准活化。如替诺福韦的新一代前药丙酚替诺福韦，通过前药技术实现肝细胞/淋巴细胞靶向递送，给药后经肝细胞内羧酸酯酶1（CES1）选择性在肝细胞内活化，并经淋巴细胞内蛋白酶A选择性在淋巴细胞内活化，从而提高药效并降低全身暴露量，尤其是肾毒性较原药下降90%。如今，前药技术已迈入AI+前药的新阶段：AI模型可通过深度学习代谢数据，精准预测修饰位点与激活路径，将临床前候选化合物筛选周期缩短一半以上；响应性前药能通过识别肿瘤微环境的pH 差异、特异性酶浓度，实现按需激活，避免对正常组织的损伤；更与ADC、双抗等生物药深度绑定，如ADC药物通过毒素前药修饰降低脱靶毒性，JANX007虽失败，但其肿瘤特异性酶激活+双抗的设计，仍代表了前药向生物药领域延伸的重要方向。图：肿瘤细胞靶向递送功能的前药设计，药明康德随着技术迭代，前药已不仅是解决成药性问题的工具，其市场价值与战略意义日益凸显，成为全球创新药研发中的重要方向。行业数据显示，全球前药市场规模持续攀升，预计将从2015年的不足200亿美元增长至2025年的约350亿美元，年复合增长率稳定在6%左右。这意味着，前药策略正从过往的辅助改良角色，转变为驱动源头创新的引擎之一。尤其在高风险、高投入的肿瘤和中枢神经系统药物研发中，前药设计凭借其改善靶向性、降低系统毒性的潜力，正吸引越来越多的资金与研发资源投入，成为创新药企构建差异化管线和提升临床成功率的破局点。03 前药的未来前药技术的持续迭代，正将全球制药巨头的目光汇聚于此，而其前景取决于能否实现对未满足临床需求的突破与技术瓶颈的破解。在抗感染药物领域，由于病原体的不断进化和耐药性的增加，开发新型有效的抗感染药物迫在眉睫。前药通过优化药物作用时长与胞内浓度，避开耐药菌的外排泵机制，显著提升抑菌活性。例如，2024年10月获批的首个口服培南类抗生素Orlynvah，就是通过前药策略提高了药物的稳定性和口服吸收效果。在肿瘤治疗领域，联合疗法前药通过将多机制药物整合为单一分子，实现对肿瘤细胞的多靶点协同打击。若将化疗药物与免疫调节剂设计成前药，在肿瘤部位同时释放两种药物，既杀伤肿瘤细胞，又激活机体的免疫反应，提高治疗效果；双靶向前药更可精准识别肿瘤细胞与免疫细胞，进一步强化免疫治疗的特异性与有效性。技术迭代下，可激活影像前药也崭露头角，其融合诊断与治疗功能，可实时监测药效，为肿瘤精准治疗提供有力支撑。在神经系统疾病领域，由于血脑屏障的存在，超90%小分子药物无法有效递送。通过精准设计前药分子，为突破这一困境提供了新路径：对靶向神经递质受体的药物进行亲脂性修饰，能增强其穿越血脑屏障的能力，进入脑内后释放活性成分发挥作用；采用转铁蛋白受体介导的靶向修饰或酸性微环境响应设计，更可实现药物在脑部的特异性富集。在脑肿瘤治疗中，该策略还能实现靶向递送，减少对正常脑组织的损伤。随着对疾病机制认知深化，前药策略在阿尔茨海默病等领域的应用前景也愈发广阔。不过，前药技术的未来发展仍面临诸多挑战。首先是代谢个体化的问题，不同个体间代谢酶表达存在显著差异，导致前药在人体中的表现与预期不符。JANX007失败案例，正是由于未能准确预测肿瘤微环境中的酶活性差异，导致疗效在扩大样本后显著下滑。其次，肿瘤微环境也存在异质性，如缺氧区域酶表达差异、同一患者不同病灶PSMA表达悬殊等，使得前药的激活条件难以统一，影响了药物的全身疗效覆盖。此外，前药的监管审批要求更高，需对降解产物进行全面调查，增加了研发难度和成本。面对机遇与挑战，全球药企争先布局。吉利德的ProTide平台持续迭代，从索磷布韦拓展至乙肝、HIV 领域，2024年推出重磅前药来那帕韦（Lenacapavir），在用于预防女性感染HIV的关键III期临床中显示出100%的有效性，惊艳全球。国内企业也朝着差异化方向奋起直追。长乘医药依托GIBP平台，推出的广谱抗肿瘤前药POC101获批中美IND；柯君医药的A-ProX™ AI前药平台，整合代谢数据与空间化学模型，研发的抗血小板前药CG-0255已进入中美同步III期临床；奥赛康的细胞因子前药技术平台SmartKine ®，通过工程改造解决细胞因子类药物成药性问题，已有2款创新分子进入临床。此外，恒瑞医药、信达生物、和黄医药等药企也在前药领域频频布局，在肿瘤、心脑血管等领域取得突破性进展。前药技术的终极使命，是让每一颗药物分子穿越生物屏障的迷雾，准确到达需要它的地方。这场潜伏艺术的未来，属于能驾驭AI预测、解析个体差异、协同监管创新的探索者，创新者们已写下了属于自己的序章。返回搜狐，查看更多