“前所未有！” 革命性寡核苷酸偶联疗法超越标准疗法，注册队列启动

Dyne Therapeutics公司今天公布了其1/2期试验DELIVER的最新临床数据。该试验评估了在研的抗体偶联寡核苷酸疗法DYNE-251在适合进行外显子51跳跃治疗的杜氏肌营养不良(DMD)患者中的疗效和安全性。新闻稿指出，接受DYNE-251治疗的多个患者队列显示出前所未有的抗肌萎缩蛋白表达水平，且患者临床功能有所改善。基于这些积极数据和与监管机构的讨论结果，Dyne公司正准备启动DELIVER试验中的注册性队列。

DELIVER试验包括24周的多剂量递增（MAD）随机安慰剂对照期、24周的开放标签延长期和96周的长期延长期。试验招募的是年龄在4至16岁之间，适合进行外显子51跳跃治疗的DMD患者。主要终点是安全性、耐受性和抗肌萎缩蛋白水平相对于基线的变化。次要终点包括患者的肌肉功能、外显子跳跃和药代动力学。

此次公布的结果包括20 mg/kg剂量组8名男性患者的6个月生物标志物和临床功能数据，以及10 mg/kg剂量组6名受试者的12个月临床功能数据。DYNE-251在两个剂量组中均表现出剂量依赖性的外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白表达，同时多个临床功能终点也有所改善。主要发现包括：

接受20 mg/kg剂量治疗的患者显示出高度的抗肌萎缩蛋白表达。具体而言，20 mg/kg剂量组患者的抗肌萎缩蛋白平均绝对表达量为正常值的3.71%，比接受每周一次标准治疗的临床试验中报告的0.3%高出了10倍以上。当根据肌肉含量进行调整时，DYNE-251治疗组的抗肌萎缩蛋白平均绝对表达量达到8.72%。

在患者临床功能方面，接受20 mg/kg和10 mg/kg剂量治疗的患者在多个临床功能终点均有显著改善，包括北极星步行评估(NSAA)、步速95百分位数(SV95C)、10米步行/跑步时间(10-MWR)和从地面起身的时间。在试验的6个月到12个月期间，10 mg/kg组患者在所有指标中均显示出持续改善。

SV95C是一项衡量患者在日常环境中行走能力的数字化客观指标，已经被批准作为欧洲杜氏肌营养不良症临床试验的主要终点。在DELIVER试验中，10 mg/kg和20 mg/kg剂量组患者的SV95C变化与基线相比有临床意义上的改善。

在安全性和耐受性方面，数据来自参与该试验的54名受试者。结果显示，DYNE-251的安全性表现良好，大多数治疗相关的不良事件均为轻度或中度。

DYNE-251由磷酸二氨基甲酰吗啉寡核苷酸(PMO)与靶向转铁蛋白受体1(TfR1)的抗体片段(Fab)偶联而成，TfR1在肌肉组织中高度表达。该疗法旨在实现靶向肌肉组织递送，促进核内外显子跳跃，从而使肌肉细胞生成截短但功能正常的抗肌萎缩蛋白，目标是停止或逆转疾病的进展。DYNE-251已被美国FDA授予快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病认定，用于治疗适合使用外显子51跳跃治疗的DMD患者。