【Nature Cancer】高选择性、低毒性的MCL1抑制剂BRD-810

MCL1基因在癌症中常常扩增，使肿瘤对现有标准治疗产生耐药性，因此成为一个有吸引力的抗癌靶点。Trueline Therapeutics与拜尔医药、麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所合作，开发了一款名为BRD-810的MCL1抑制剂，其设计及临床前研究近期发表在《Nature Cancer》上。BRD-810是一种高效、选择性的MCL1抑制剂，其关键设计在于快速全身清除，以尽可能减少与MCL1抑制相关的毒性。BRD-810在体外4小时内能迅速诱导细胞杀伤，但在超药理学浓度下，对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞无明显毒性。

癌症中的细胞凋亡抵抗是其一大特征。Bcl-2蛋白家族在恶性细胞中发挥核心作用，而MCL1作为该家族的关键抗凋亡因子之一，已被证明能促进异常细胞的存活。像其他抗凋亡蛋白一样，MCL1通过与促凋亡效应蛋白紧密结合来防止癌细胞死亡。MCL1的过度表达在多种癌症中普遍存在，包括肝癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等，且常与不良预后和治疗耐药性相关。

由于这些特性，MCL1成为抗癌治疗中的重要靶点。多种MCL1抑制剂已经被开发，其中一些已进入临床开发阶段，但存在效果参差不齐和毒性问题。为了解决这些问题，研究者们设计了BRD-810，它通过阻断MCL1与促凋亡蛋白的相互作用来诱导肿瘤细胞凋亡。BRD-810的独特之处在于其快速清除的特性，能够在短时间内发挥作用，减少心脏毒性。

研究表明，BRD-810在不同类型的癌症细胞中显示出强效的抗增殖活性。通过PRISM筛选，发现BRD-810对多种癌症类型的细胞系均具有较好的活性。其效力在多个癌症模型中得到验证，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤等。与其他MCL1抑制剂相比，BRD-810在体外和体内模型中均表现出更优的效力和选择性。

BRD-810的细胞杀伤动力学研究表明，短暂的暴露即可诱导有效的抗增殖作用，而不需要长时间的药物暴露。体内实验结果也显示，BRD-810能够在短时间内诱导肿瘤细胞凋亡，并在多种肿瘤模型中表现出抗肿瘤效力。此外，BRD-810对心肌细胞的影响较小，这表明其具有较好的安全性。

总的来说，BRD-810作为一种快速清除的MCL1抑制剂，在血液和实体肿瘤模型中表现出强效的抗肿瘤活性，并且对心肌细胞的毒性较低。由于其独特的药代动力学特征，BRD-810具备了在临床中进一步验证的潜力。未来，BRD-810有望作为一种有效且安全的抗癌药物，为癌症患者带来新的治疗选择。