每季度一针！Arrowhead和维亚臻的高效降血脂药物预计年底前提交上市申请

2024年9月2日，Arrowhead Pharmaceuticals（简称“Arrowhead”）宣布了其在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者中进行的3期PALISADE研究结果。研究显示，该试验成功达到了主要终点和所有多重控制的关键次要终点，包括显著降低甘油三酯（TGs）、载脂蛋白C-III（APOC3）和急性胰腺炎的发生率。

基于这些积极的数据，Arrowhead计划在2024年底前向美国食品和药物管理局（FDA）提交新药申请，并计划随后向其他全球监管机构寻求批准。这些研究结果以口头报告的形式在2024年欧洲心脏病学会（ESC）大会上公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

在PALISADE试验中，共有75名持续性乳糜小血症患者被随机分配，接受每三个月注射25 mg（26人）或50 mg（24人）的plozasiran，或安慰剂（25人），持续时间为12个月；其中44名患者（59%）基因确诊为FCS。研究的基线中位甘油三酯水平为2044 mg/dL。研究结果显示，在第10个月，空腹甘油三酯水平显著下降，其中25 mg plozasiran组为-80%，50 mg plozasiran组为-78%，安慰剂组为-17%（p<0.001）。同时，APOC3水平也显著降低，25 mg plozasiran组中位降低率为-93%，50 mg plozasiran组为-96%，而安慰剂组仅为-1%（p<0.001）。此外，与安慰剂组相比，接受plzasiran治疗的患者急性胰腺炎的风险降低了83%。

在不良反应方面，plzasiran显示出良好的安全性。最常见的不良事件包括腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两组的不良事件与安慰剂组大体相似，且严重不良事件在安慰剂组中更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。

Plozasiran（ARO-APOC3）是一款肝脏靶向的小干扰RNA药物，通过高效且持久地沉默APOC3的mRNA水平，以降低APOC3蛋白的表达，从而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径，有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。该药物已获FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，并获得了EMA的孤儿药资格。目前，plozasiran在三个适应症中产生了令人信服的临床数据，包括高甘油三酯血症、血脂障碍和FCS。

维亚臻生物拥有plozasiran在大中华地区的权益，目前该产品在中国正开展针对中国成人FCS患者的III期临床试验，并已于2024年初完成全部患者入组，预计于2025年一季度完成该临床试验。Plozasiran已获中国国家药品监督管理局突破性治疗药物认定，这将加速其在中国的临床开发和注册上市进程。

除FCS外，plozasiran还在高甘油三酯血症方面进行探索。MUIR试验是一项IIb期、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入了353例混合型高脂血症患者。研究结果显示，第24周时，plozasiran组空腹甘油三酯水平显著降低，其中10 mg、25 mg和50 mg剂量组分别降低49.8%、56.0%和62.4%，而50 mg半年剂量组降低44.2%。在接受不同剂量的受试者中，分别有12%、7%、20%、21%和10%的受试者血糖控制恶化。

载脂蛋白C-III（APOC3）主要在肝脏中合成，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和低密度脂蛋白受体（LDLR）的活性来调节脂质代谢。研究表明，抑制APOC3基因表达可显著降低甘油三酯脂蛋白水平，减少心血管疾病风险。此外，核酸疗法在抑制APOC3方面可能比单抗疗法更有效，且皮下给药的频率更低，可能比ASO更具价格优势。

家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的遗传性疾病，由LPL功能受损引起，其特征为甘油三酯极高。全球每百万人中约有1-2人受此影响，患者不仅面临疲劳和严重复发性腹痛等慢性健康问题，还具有较高的急性胰腺炎风险。目前，能够充分治疗FCS的选择有限。