数十年首例！FDA批准百时美施贵宝“首创”小分子疗法

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的新药Cobenfy (又名KarXT)，该药物由xanomeline和trospium chloride组成，用于治疗成人精神分裂症患者。FDA指出，这是首个以胆碱能受体为靶点的抗精神病药物，突破了长期以来依赖多巴胺受体的治疗模式。这一药物的批准不仅是精神分裂症治疗领域的新突破，也是几十年来首个具有新机制的抗精神病药物。

精神分裂症是一种严重的精神障碍，影响患者的思维、情感和行为，症状包括阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）和认知障碍。这些症状严重影响患者的生活质量和社会功能，约90%的患者无法独立生活或正常工作。全球有约2100万人受到这种疾病困扰，精神分裂症患者的平均寿命比普通人群短10至20年。自1952年氯丙嗪获批以来，现有的抗精神病药物大多通过阻断多巴胺受体起效，但它们的副作用较为显著。

KarXT的批准基于多个临床试验的数据，这些试验包括EMERGENT-1、EMERGENT-2、EMERGENT-3、EMERGENT-4和EMERGENT-5项目，主要评估了其疗效和长期安全性。在三项安慰剂对照试验中，KarXT均达到了主要终点，证明在阳性和阴性症状量表（PANSS）总评分上，相比安慰剂组，KarXT组有显著的临床改善。此外，次要终点也表明，KarXT在减少精神分裂症的阳性和阴性症状方面效果显著。

KarXT总体上具有良好的耐受性，最常见的不良反应为轻度至中度的胆碱能反应，与现有抗精神病药物常见的副作用（如体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。KarXT是一种口服的M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关的精神病性障碍。这一药物最初由Karuna Therapeutics开发，百时美施贵宝在2023年12月通过收购Karuna获得了该药物的所有权。再鼎公司则拥有其在大中华区的研发权，并已在中国获得临床试验批准。

KarXT由两种活性成分xanomeline和trospium chloride构成，前者激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体，缓解负面症状和提高认知能力，后者则抑制xanomeline在外周神经中的副作用。这种双重机制设计使得KarXT成为首个非靶向多巴胺和5-羟色胺信号通路的抗精神病药物。

近年精神分裂症的疗法开发取得了显著进展，梯瓦（Teva Pharmaceuticals）和Medincell的皮下注射奥氮平（olanzapine）缓释注射剂TEV-‘749在3期临床试验中取得了积极结果。Neurocrine Biosciences和Nxera Pharma的NBI-1117568也在2期临床试验中表现出色。Cerevel Therapeutics的emraclidine在1b期临床试验中显示出良好疗效和安全性，目前正在进行2期试验。

这些进展表明，随着对精神分裂症生理学理解的加深，新的治疗方式不断涌现，为全球精神分裂症患者带来更多希望。