Xanomeline Tartrate/Trospium Chloride

近期，百时美施贵宝（BMS）举办了第三届“创至新 · 合致远”中国合作周，并宣布正式启用其在中国的首个创新中心。这一坐落于北京亦庄的创新中心将与其位于上海静安的研发创新中心协同，聚焦肿瘤、血液、免疫、心血管及神经科学五大核心领域，和蛋白质降解、放射性药物、细胞疗法三大治疗模态，推进“开放创新和生态合作”的进程。百时美施贵宝执行副总裁、首席医学官兼研发负责人Cristian Massacesi在接受医趋势专访时阐述了这个中心的战略定位：“百时美施贵宝中国创新中心不仅是一个开放创新的物理空间，更将成为我们与中国医疗健康产业生态圈合作伙伴‘共创价值’的创新枢纽。” 如何定义“创新枢纽”？在Cristian看来，其核心在于通过“双向赋能”实现“双向创新”。一方面，与全球同步，将更多“First-in-Class同类首创”及“Best-in-Class同类最佳”产品及适应症引入中国。同时参与中国多层次医疗保障体系的建设，提升患者对创新药的可及，并助力推动相关疾病领域从诊到治标准化路径的建立与规范。另一方面，通过战略合作，孵化本土创新，推动中国原创成果转化，并反哺全球市场。这种双向模式，既是BMS在中国的布局正从“引入创新产品”到“融入创新策源地”的生动实践，也是跨国药企中国战略升级的一个标志性观察窗。百时美施贵宝执行副总裁、首席医学官兼研发负责人Cristian Massacesi01、重塑产品组合2025年8月，Cristian加入BMS，成为其全球研发掌舵者。不久后，BMS在摩根大通（JPM）医疗健康年会上释放了公司研发策略正从“以资产为中心”转向“以疾病为中心”的信号。为什么要“以疾病为中心”？“当前，约有90%的药物在进入首次人体试验后，最终未能获得监管批准。这反映了药物开发模式所存在的现实挑战。”Cristian坦言。他对此给出的解题思路是：“BMS将继续在深耕的疾病领域优先布局具有变革潜力的创新疗法。力求更高的成功率、实现可持续的患者价值、承担明智的风险。” “我们的全球研发战略聚焦于危及生命的疾病领域，优先布局那些有望重塑业务格局且成功率最高的前沿科学。”他进一步表示：“但如果某一科学领域存在巨大未被满足的需求，而潜在疗法又有机会给患者带来真正的价值，即便成功率相对较低，我们也会选择性地在高价值机遇中承担风险。” 他强调，对BMS来说，顶尖科学和卓越执行是驱动研发成功率，推进“极具差异化优势、涵盖多款重磅药物的研发管线”的关键。据了解，2026年，BMS将发布至少10项关键III期数据。其中包括近期公布的mezigdomide III期SUCCESSOR-2研究达到主要终点。该结果进一步验证了靶向蛋白降解平台（TPD）和CELMoD的价值。TPD是BMS深耕超过20年的差异化研究平台。目前，已有多个在研的蛋白降解药物进入临床阶段，覆盖三种不同技术路径，包括CELMoD、配体导向降解剂（LDD）以及降解剂抗体偶联物（DAC）。其中，CELMoD是TPD平台下高度差异化的一类治疗模态，也是目前研发进展最快的方向之一。BMS在CELMoD的布局中有mezigdomide，iberdomide，golcadomide三款药物。其中，iberdomide用于治疗多发性骨髓瘤的适应症已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，mezigdomide则于今天（5月9日）被CDE正式授予突破性治疗药物。接下来，BMS还将发布mezigdomide的关键数据以及milvexian、admilparant、arlo-cel和RYZ101的注册性研究数据。此外，Sotyktu和Cobenfy更多新适应症的关键数据结果也将出炉。这些成果有望重塑BMS的产品组合。02、中国角色的关键时刻在跨国药企的全球化叙事中，中国在过去很长一段时间内都被定格在“市场+产能”的二元角色中。但得益于国家的政策支持，中国生物医药产业经过过去十年的转型，创新能力正在持续跃升，创新药研发进入密集收获期。包括BMS在内的跨国药企也随之开始对中国角色有了新的定义—— 将资源筹码逐步押在中国日益成熟的创新生态上。让中国在全球创新中，成为有科学能力的“合伙人”（Capability Partner）。BMS在北京亦庄启用的中国创新中心正是这一逻辑的有力注脚。研发方面，BMS将借助这一创新中心，以“科学”与“合作”进一步驱动创新药物在中国的研发进程。“BMS始终以患者为先。对于任何有潜力惠及中国患者的产品或适应症，我们都会尽最大努力将中国纳入其全球开发路径，并与全球团队同步推进。目前，中国在全球重点临床研究中的参与度持续提升，并且比以往更早进入开发流程。”Cristian表明，持续扩大在中国的临床研究布局，正帮助BMS进一步加速推进全球管线开发，也让更多中国患者更早获益于创新的治疗选择。2025年7月，BMS“免疫双子星”双免疫治疗方案获中国国家药品监督管理局批准，用于一线非小细胞肺癌，纳武利尤单抗成为中国目前唯一实现“新辅助-围术期-一线-二线”治疗全程覆盖的PD-1抑制剂。而上文提到的用于治疗多发性骨髓瘤的iberdomide新药上市申请则已于2025年12月在中国递交，仅与美国市场间隔三个工作日。这些正是中国深度参与全球研发的成果体现。与此同时，更深层的合作也正在发生。BMS已在中国与百利天恒合作开发ADC，与环码生物在环状RNA领域展开探索，与药明巨诺进行细胞疗法技术许可，与和铂医药合作开发下一代多特异性抗体等等。这些合作不再是简单的“产品引进”，而是将中国的创新能力嵌入BMS全球研发链条。“独行快，众行远，”Cristian引用这句中国俗语总结BMS的合作哲学：通过与整个医疗健康产业生态圈建立更广泛的合作，实现“创至新，合致远”。在这个瞬息万变的时代，跨国药企的竞争已从“管线规模”转向“生态能力”—— 谁能构建最开放的创新网络，谁就能将科学突破最快转化为患者价值。03、让患者有治疗的选择“BMS产品管线的优势包括：跨阶段的广度、靶点数量的深度，以及治疗模态的多样性。”Cristian概括道，“我们正在核心治疗领域持续推进这些布局。”而在BMS聚焦的五大核心领域中，神经科学对Cristian来说具有特殊的意义。“我的父亲因路易体痴呆离世，且在早期曾被误诊。”Cristian在采访中分享了他的个人经历。这段经历坚定了他要为神经退行性疾病研发出创新药物的决心。正因高度重视这一赛道，在此次中国行中，他专程拜访了上海市精神卫生中心，传递了其个人和BMS对神经科学的战略雄心。BMS拥有神经科学领域极具竞争力的管线之一。未来12到24个月，BMS正迎来神经精神病学管线的“数据爆发期”。随着ADEPT项目中的三项注册性研究在内的多项关键数据的陆续发布，被寄予厚望的KarXT（毒蕈碱受体激动剂）有望释放出强劲潜力 —— 这是35年来首个全新机制抗精神病药，2024年已获批精神分裂症适应症。目前，BMS中国研发团队正积极参与其针对阿尔茨海默病和I型双相情感障碍的关键性III期临床研究。神经科学之所以被视为未来最具潜力、也是最难攻克的领域之一，在于其疾病机制的错综复杂。在药物研发中，有着传统开发模式的几乎所有痛点：周期长、成功率低、研发成本攀升。“新数字化工具、人工智能（AI）以及真实世界数据（RWD）正在帮助我们提高临床研究的成功率。”Cristian对此表示：“从研发到商业化，BMS正在全业务范围内推进AI应用与整合，以释放效率，提升生产力、质量和整体体验，并加速业务增长。在此基础上，还将进一步发挥自身在AI领域的优势，把前沿探索转化为可规模化应用的行业最佳实践，最终惠及全球患者。”提升研发成功率从本质上是为了让科学跑在疾病的前面。采访最后，Cristian描绘了一个令人憧憬的未来：“生物学能让我们捕捉到最早的信号——远在症状显现之前。凭借更精准的生物标志物、尖端前沿的工具以及多样化的治疗方案，早期个性化干预将不再是遥不可及的梦想，而是触手可及的现实。”“我希望未来，患者不会再听到‘没有治疗选择’。”返回搜狐，查看更多

▎Helixbro 本文翻译自：https://x.com/SylvainGariel/status/2051711278033596423 原文作者：Sylvain Gariel 为什么规模效应在序列与结构领域大获全胜，却在下一代小分子药物研发这一关键战场陷入停滞？核心速览 "苦涩教训" 已全面席卷序列生物学与蛋白质结构领域：Evo 2、AlphaFold 2/3、ProGen3、RFdiffusion 等模型证明，融入任务适当归纳偏置的通用方法 + 算力与数据规模，完胜人类精心设计的启发式算法，且呈现清晰的缩放定律。 但在针对难成药靶点的小分子药物发现领域，这一教训尚未应验：在这些靶点上，选择性往往取决于蛋白质瞬态构象上的一两个原子差异，而相关训练数据可能根本不存在。 小分子药物仍是不可替代的治疗选择：它们是实现低成本口服、脑穿透、细胞内给药的最佳方案之一。然而，近期所有生成式 AI 突破都集中在蛋白质结构预测和蛋白质 - 配体复合物预测，小分子分子本身的设计仍是数据稀疏的领域专属问题。 AlphaFold 无法填补这一鸿沟：蛋白质数据库 (PDB) 本质上是基态构象的 "博物馆"。AlphaFold 2/3 对点突变不敏感，且偏向优势构象，在状态特异性构象和三元复合物预测上仍存在明显缺陷。 真正的瓶颈是实验而非计算：对于大多数具有药理学意义的靶点，训练基础模型所需的数据尚未规模化存在，且可能在很长一段时间内都无法获得。 未来赢家将是物理信息 AI：它将增强而非取代分子动力学模拟，包括学习型构象系统、机器学习力场和闭环化学。但截至目前，这类方法的临床转化记录仍为零。一、萨顿的 "苦涩教训"：生命科学的半程胜利 2019 年，理查德・萨顿写下了 AI 领域最具影响力的文章之一《苦涩教训》。他指出，在 70 多年的 AI 研究中，最终胜出的方法总是那些能够随算力和数据规模扩展的通用方法，而非编码人类专业知识的精巧系统。国际象棋败给了搜索算法，围棋败给了自对弈，计算机视觉先败给了卷积神经网络，后又更彻底地败给了视觉 Transformer。 生命科学已经在多个领域验证了这一教训： 基因组生物学：Arc 研究所的 Evo 2 模型在约 9 万亿个核苷酸上训练，无需任务特定监督就能预测生命之树中所有物种的突变功能后果。 蛋白质结构预测：AlphaFold 2/3 以及 RoseTTAFold、ESMFold 等开源竞争者，将一个困扰了科学界 50 年的难题压缩到了一个周末的推理时间。哈萨比斯和江珀因此分享了 2024 年诺贝尔化学奖，贝克则因利用这些方法设计自然界不存在的蛋白质而共同获奖。曾经定义博士论文的整类问题，现在只需一个 API 调用就能解决。 蛋白质语言模型：Profluent 公司的 ProGen3 在 1.5 万亿个氨基酸 token 上训练，参数从 1.12 亿扩展到 460 亿，证明了蛋白质语言模型也遵循 Chinchilla 式的计算最优缩放定律。更大的模型能生成更多样化且表达水平接近天然蛋白的序列，还能触及小模型无法覆盖的蛋白质家族。 蛋白质设计：RFdiffusion 和 ProteinMPNN 将从头设计结合蛋白变成了流水线作业：生成数千个候选，计算筛选，测试几百个，就能得到针对难成药靶点的皮摩尔级结合剂 —— 这在十年前需要耗费整个博士生涯。抗体设计这一历史上最困难的模态也在朝着同一方向发展，Chai-2 报告称其在零样本模式下针对新靶点的从头结合剂命中率达到了两位数。 规模效应在这些领域如此奏效的根本原因是：大自然已经以惊人的规模完成了实验，而这些数据就存在于公共数据库中。DNA 是一个 4 字母的字母表，拥有约 10¹² 个免费训练 token；PDB 数据库有 20 多万个实验解析的结构；蛋白质序列空间有数百亿个实例。训练分布本身就是整个生物圈。 然而，当我们将目光转向小分子药物发现时，这幅胜利的图景戛然而止。二、小分子药物的 "精确性难题"：一两个原子决定成败 每个候选药物都要在多个维度上接受评判： 效力：分子与靶点结合的紧密程度 选择性：分子只作用于靶点而不影响体内其他相似分子的能力 ADMET：吸收、分布、代谢、排泄特性，决定了分子能否以合适剂量到达患者体内的靶点并具有可接受的安全范围 脱靶结合会导致副作用、毒性和临床试验失败，而 ADMET 缺陷则会在药物显示疗效之前就终结整个项目。 为什么我们仍然需要小分子药物？ 生物制剂在过去三年取得了惊人的进步，但它们存在无法克服的固有局限性： - 不能穿过细胞膜 - 不能穿过血脑屏障 - 不具有口服生物利用度 - 生产和递送成本大约高出一个数量级 人类生物学中绝大多数最重要的靶点，包括大多数 G 蛋白偶联受体 (GPCR)、离子通道、转录因子和细胞内信号蛋白，主要都是通过小分子药物来靶向的。约三分之一的 FDA 批准药物作用于 GPCR，而这正是原子级选择性最难实现的靶点类别。 更重要的是，小分子药物的开发难度远高于生物制剂。一个新的化学实体必须通过药代动力学、口服吸收、ADMET、hERG 心脏毒性、药物相互作用、代谢物化学和可重复的化学生产控制等多重关卡，而单克隆抗体在很大程度上不需要面对这些挑战。临床数据反映了这一点：从 I 期临床试验开始，生物制剂的获批率大约是小分子药物的两倍。 一两个原子的差距：从注脚到重磅炸弹 对于小分子药物而言，它们仅通过少数几个原子与靶点相互作用，因此在难成药靶点上同时获得效力和选择性绝非易事。驱动效力的化学性质往往与驱动选择性的化学性质不同，药物化学的核心难题就是找到同时在这两方面表现出色的分子。 2026 年摆在我们面前的未竟项目，正是那些经过二十年药物化学努力仍无法同时解决选择性、效力或 ADMET 问题的靶点。例如： - 在正构口袋在残基水平上几乎完全相同的受体之间实现 100 倍的选择性 - 靶向仅存在 1% 时间的构象状态 - 特异性结合突变体而不影响野生型蛋白 两个近期的重磅案例生动地说明了这一点： 案例 1：Xanomeline 与毒蕈碱受体 2024 年，百时美施贵宝 (BMS) 的 Cobenfy (占诺美林 / 曲司氯铵复方) 获批用于治疗精神分裂症，这是大约七十年来首个新的抗精神病药作用机制。它不作用于 D2 受体，且能改善精神分裂症的所有三个症状域。BMS 为此支付了 140 亿美元收购 Karuna Therapeutics。 Cobenfy 的临床奇迹在于，占诺美林虽然对所有五种毒蕈碱受体都具有几乎相同的亲和力，但它优先激活 M1/M4 亚型而非 M2/M3 亚型。这一机制多年来一直是个谜，直到 2022 年斯坦福大学 Ron Dror 团队与莫纳什大学的 Christopoulos 和 Thal 合作在《自然・化学生物学》上发表了答案：选择性归结于单个残基 (M4 中的亮氨酸在 M2 中变成了体积更大的苯丙氨酸) 加上第二个细胞外环中的一个小盐桥网络，该网络会使一个保守的亮氨酸向上或向下倾斜。 实际上，就是两个原子决定了受体是否传递激动剂信号。除非你运行正确类型的模拟，提出正确的问题，并进行足够的采样以看到 TM5 和 TM6 之间的通道打开，否则你永远无法发现这一点。 案例 2：KRAS 抑制剂的进化 2013 年，Kevan Shokat 发现 KRAS G12C 突变体存在一个隐藏的开关 II 口袋 —— 一个在基态结构中不存在、仅在 G12C 突变体上短暂打开的结合位点。这一发现直接催生了索托拉西布 (sotorasib) 和阿达格拉西布 (adagrasib)。 然而，只要将一个残基从 G12C 改为 G12D，这种共价策略就会完全失效。同样的蛋白质，一个残基的差异，就需要完全不同的药物。索托拉西布和阿达格拉西布虽然获批并帮助了患者，但应答率有限，无进展生存期 (PFS) 仅约 6 个月，且耐药性出现迅速，它们只服务于 G12C 突变患者，而 G12D 和 G12V 患者仍无药可用。 Revolution Medicines 公司将该领域推向了新高度，推出了达拉昔布 (daraxonrasib)—— 一种三元复合物抑制剂，其诱导的亲环蛋白 A 复合表面能结合多种突变体的活性态 KRAS。你不再是设计一个适合 KRAS 的分子，而是设计一个分子，其诱导的三元复合物能适合 KRAS 的瞬态构象，同时不影响 HRAS 和 NRAS。 2026 年 4 月，达拉昔布在胰腺癌的关键 III 期临床试验 (RASolute 302) 中报告，中位总生存期达到 13.2 个月，而化疗组仅为 6.7 个月，死亡风险降低了 60%。这一结果在最致命的主要癌症中堪称革命性。消息公布后，Revolution Medicines 股价暴涨 41%，市值突破 270 亿美元，而默沙东据称在今年早些时候曾提出 300 亿美元的收购要约。 索托拉西布针对单一突变的有限 PFS 与达拉昔布跨突变体的近一倍生存期延长之间的差距，就是增量改进与变革性突破之间的差距。从机制上讲，这一差距归结于特定三元复合物内特定构象状态上的特定原子间相互作用。做对了，你就拥有了一个重磅炸弹；做错了，你就只是历史的一个注脚。三、为什么 AlphaFold 无法解决这个问题？ 我必须谨慎地说明：AlphaFold 2 和 3 是惊人的成就，结构生物学确实因此发生了根本性变革，我的团队每周都在使用它们。 但 AlphaFold 预测的是单一结构，本质上是其训练集中低能构象的加权平均值。不幸的是，PDB 数据库是基态构象的博物馆，而具有药理学意义的生物学恰恰存在于该分布的尾部：激动剂与拮抗剂状态的 GPCR、开启与关闭状态的 KRAS、仅存在 1% 时间的隐藏口袋、激酶的激活环、离子通道的失活状态。这些不是边缘情况，它们正是你试图用药物靶向的现象。 大量研究证实了 AlphaFold 在药物发现中的局限性： Buel 和 Walters (2022) 证明，对于已知会破坏折叠的突变，AlphaFold 产生的模型与野生型无法区分 Pak 等人 (2023) 在 1154 个突变和 800 个 GFP 变体上进行了大规模测试，发现 AlphaFold 的置信度指标与实验 ΔΔG 之间没有相关性 DeepMind 自己的文档明确指出：开箱即用的 AlphaFold 对改变单个残基的点突变不敏感 Zheng 等人 (2025) 对 AlphaFold 3 在药物发现相关任务上进行了系统基准测试，发现它在静态蛋白质 - 配体复合物上表现出色，但在 RMSD 超过 5 埃的构象变化上表现挣扎，对 GPCR 构象存在持续的偏向性，在三元复合物上表现不佳，且无法进行可靠的亲和力排序 现有的变通方法 (使用精心策划的活性 / 非活性模板进行多状态建模、MSA 子采样、SPEACH_AF 等) 虽然存在但效果有限。它们是工程化的扩展，需要实验人员手动策划模型无法自行学习的状态注释，并且在实践中效果并不理想。基础模型本身并没有解决这个问题。 PDB 包含的是野生型折叠，而不是热力学景观。一个学会了重现 PDB 的网络，学会的只是重现折叠。四、真正的瓶颈：测量问题 对于许多最重要的药物靶点，你无法轻易测量你需要的状态。 以 GPCR 为例，其功能由构象状态之间的动态平衡定义：失活态、中间态、激活态、arrestin 偶联态、偏向信号态。每个状态结合不同的配体，通过不同的途径信号传导，并且每个状态都极难通过实验捕获。 布莱恩・科比尔卡获得 2012 年诺贝尔奖的部分原因是解析了第一个活性态 GPCR 结构。当时使用的方法读起来就像一本英雄式例外的手册：热稳定突变、融合蛋白、工程化纳米抗体、脂质立方相结晶学。即使在冷冻电镜彻底改变膜蛋白结构生物学的今天，失活态 GPCR 仍然非常难以解析，Skiniotis 团队的通用纳米抗体技术是证明这一规则的例外。 因此，对于绝大多数具有药理学意义的靶点，你想要训练模型的 "地面真相" 数据并不规模化存在，而且可能永远不会存在。你不能像基因组学领域那样简单地收集更多数据。这些数据需要针对每个靶点、每个状态进行英雄式的实验攻关，它们无法并行化，也不会以可预测的方式变得更便宜。 我们生成的数据还必须高度针对特定项目。针对野生型 KRAS 的结合测定几乎不能告诉你与亲环蛋白 A 结合的活性态 G12V 突变体的任何信息。结合了 M2 拮抗剂的晶体结构几乎不能告诉你仅在激动剂结合时才打开的 M4 选择性变构口袋的任何信息。每个困难的项目都需要自己的数据集，针对精确的靶点、状态和突变体生成，并且测定方法必须足够灵敏以检测两个原子的差异。 这就是 "苦涩教训" 的苦涩注脚的核心。萨顿的框架假设数据和计算是瓶颈，并且两者都呈指数级变得更便宜。但在针对难成药靶点的小分子药物发现中，数据端并没有遵循同样的曲线。 以失活态 GPCR 的冷冻电镜结构为例：今天，一个高质量的结构需要数月时间，总成本在 10 万到数十万美元之间 (包括蛋白质工程、表达、复合物稳定、网格优化、显微镜时间和数据处理)。乘以数百个相关靶点，每个靶点数十个功能状态，再加上匹配的突变体，能够让基础模型在这个空间中泛化的数据集需要数亿美元和多年时间才能建成。相关实验可以进行，但无法以深度学习期望的规模和速度进行。五、未来之路：物理信息 AI 这一切都不是主张退回到手工设计的专业知识。萨顿的核心主张 —— 利用计算的通用方法终将获胜 —— 仍然是正确的。问题是：计算应该作用于什么？ 在我看来，答案是物理信息 AI。这类方法在数据丰富的地方从数据中学习，但同时利用我们拥有的最通用的先验知识 —— 物理学 —— 来生成或约束自己。 目前这一领域的主力并不是新的 AI，而是分子动力学 (MD) 模拟。占诺美林选择性的论文依赖于广泛的全原子 MD 模拟。David Shaw 团队在定制的 Anton 超级计算机上对 GPCR 和激酶进行了二十年的毫秒级 MD 模拟。GPCR 领域从偏向性激动到隐藏口袋打开的最佳机制见解，都来自于 MD 加上经典结构生物学，而不是 Transformer 堆栈。 前沿不是用 AI 取代 MD，而是用 AI 增强 MD，让 AI 处理数据规模化存在的部分。具体来说： 学习型构象系综，而非单一结构：Bowman 实验室、Frank Noé 团队的玻尔兹曼生成器、AlphaFlow、微软研究院的 BioEmu 以及多家初创公司的工作表明，我们可以生成能够重现实验可观测值的构象系综，而不仅仅是基态结构。隐藏口袋和状态特异性选择性就存在于这些系综中。 机器学习力场：ANI、NequIP、MACE 等模型结合了量子化学的精度和神经网络的速度，能够以更低的计算成本进行更准确的分子模拟。 主动学习与闭环化学：模型选择下一步要运行的实验，这是药物发现中最接近自对弈的方法。Patrick Schwab 正确地指出，AI 药物发现的真正苦涩教训是：在不改进验证的情况下提高假设的数量不会产生任何药物。真正的杠杆在于将生成与决策紧密耦合。 这些都不是对萨顿的背离，而是 "苦涩教训" 在蛋白质动力学而非像素或 token 这一基质上的表现形式。物理学是自然科学中最通用的先验知识，将其融入模型 (无论是通过 MD、力场和能量表面明确地融入，还是通过这些模拟生成的训练数据隐含地融入) 才是这里真正的苦涩教训。 我必须诚实地提出一个警告：目前没有任何一种新的物理信息 AI 方法产生了获批的药物。占诺美林 / Cobenfy 实际上是在 90 年代发现的，其选择性作用机制在 2022 年才得到阐明。达拉昔布则来自于 MD、药物化学和经典结构生物学的结合。物理信息 AI 工具包前景广阔，科学也很优美，但临床转化记录仍然有限。任何告诉你其他情况的人都是在向你推销东西。六、萨顿的苦涩注脚：结语 "苦涩教训" 已经降临到药物发现领域了吗？在序列、结构和蛋白质设计方面，是的，而且是决定性的。在细胞生物学方面，"苦涩教训" 正在加载中，数据正在积累。但在针对难成药靶点的小分子药物发现方面，"苦涩教训" 在精神上是正确的，但数据必须来自物理学 (MD 系综、力场衍生的能量、模拟可观测值)，而不是来自公共湿实验室数据库。 仅在静态快照上进行纯规模扩展，不会给你带来毒蕈碱受体上的两个原子选择性开关。仅在细胞系筛选上进行纯规模扩展，不会给你带来突变体选择性的 KRAS 抑制剂。能够生成所需训练数据的实验往往无法规模化进行，而且可能永远如此。 赢得未来十年药物发现的领域将接受这样一个现实：我们正处于一个这样的制度中 —— 数据必须针对感兴趣的特定靶点、状态和突变体生成 动力学而非结构是选择性的基质 MD 仍然是主力，而 AI 通过增强它来赢得自己的位置 唯一重要的指标是获批的药物，基准测试的胜利无法为 III 期临床试验买单 萨顿是对的。但在药物发现中，学习他的教训看起来不像是添加更多的数据和 GPU，而更像是建造计算显微镜 —— 物理信息的、动力学感知的、与实验耦合的 —— 能够看到当前一代模型无法看到的蛋白质部分。 什么会改变我的想法？如果有人能开发出一个基础模型，在足够混合的序列、结构、MD 系综以及密集的 ΔΔG 和结合测量数据上训练，能够以实验精度预测状态解析的构象系综，并且能在训练集之外泛化。如果有人做到了这一点，那么显式的物理先验就变得不那么必要了，因为模型已经吸收了足够多的物理知识。ProGen3 在序列方面是朝着这个方向迈出的真正一步，但它只是序列模型，据我所知不涉及动力学。动力学方面的同等突破尚未到来，训练它所需的实验和模拟数据仍然是瓶颈。 这就是 "苦涩教训" 的苦涩注脚。在我看来，这恰好是目前药物发现中最有趣的问题之一。投资启示 警惕过度炒作的 "AI 药物发现" 平台：大多数声称能 "彻底改变" 小分子药物发现的公司仍在解决结构预测问题，而非真正的分子设计问题。它们的临床管线进展将是检验其技术价值的唯一标准。 关注物理信息 AI 与分子动力学的结合：这是目前最有希望的技术方向。重点关注那些拥有专有 MD 模拟能力、机器学习力场技术和闭环实验平台的公司。 重视实验能力的差异化：在数据稀缺的小分子药物发现领域，能够高效生成高质量、状态特异性实验数据的能力将成为核心竞争优势。那些能够将计算与实验紧密结合的公司更有可能取得突破。 关注难成药靶点的差异化机制：如 GPCR 的偏向性激动、KRAS 的三元复合物抑制、隐藏口袋靶向等。能够在这些领域实现原子级选择性的公司将创造巨大的价值。 保持长期耐心：物理信息 AI 的临床转化可能需要 5-10 年的时间。投资者需要区分真正的技术突破和营销噱头，关注那些有扎实科学基础和明确临床路径的公司。