Xanomeline Tartrate/Trospium Chloride

近日，行业媒体BioPharma Dive发布专题报道，从众多在研项目中选出10项有望在2026年下半年公布结果的重要临床试验。这些试验聚焦肺癌、阿尔茨海默病以及多种自身免疫疾病等治疗领域，也涵盖mRNA癌症疫苗、反义寡核苷酸和抗体偶联siRNA等核酸疗法，显示出这一新兴治疗模式在重大疾病和罕见病中的持续拓展。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化CRDMO平台，持续支持包括mRNA和寡核苷酸药物在内的核酸疗法开发，助力合作伙伴将科学创新早日转化为造福患者的疗法。本文将结合该报道及公开资料，与读者分享这些值得关注的临床试验。若您想阅读完整报告，可点击文末“阅读原文/Read More”。 药物名称：ivonescimab 公司：康方生物（Akeso）、Summit Therapeutics 临床试验：HARMONi-3 Ivonescimab是一款靶向PD-1和VEGF的“first-in-class”双特异性抗体疗法，由康方生物与Summit Therapeutics联合开发。它已经在2024年5月获得中国国家药品监督管理局批准上市，商品名为依达方。 HARMONi-3是一项全球性3期临床试验，评估ivonescimab联合化疗，与抗PD-1抗体Keytruda联合化疗相比，用于一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。如果结果积极，这不仅可能改变NSCLC的治疗格局，也将增强PD-1/VEGF双特异性抗体疗法治疗其他癌症类型的信心。 今年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会上公布的3期临床试验HARMONi-6的最新结果显示，与另一款获批PD-1抑制剂联合化疗相比，ivonescimab联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者，在总生存期（OS）方面带来具有统计学显著性的改善。接受ivonescimab联合化疗的患者的24个月总生存率为64.7%，相比之下，活性对照组患者为48.6%。在PD-L1阴性或阳性等不同亚组患者中，均观察到具有临床意义的获益。 药物名称：Cobenfy（xanomeline和trospium chloride） 公司：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb） 临床试验：ADEPT-1、ADEPT-2、ADEPT-4 Cobenfy是一款由M1/M4偏向性毒蕈碱受体激动剂xanomeline和毒蕈碱受体拮抗剂trospium chloride组成的口服药物，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。它在2024年获美国FDA批准，成为过去数十年来首个治疗精神分裂症的新机制药物。 ADEPT-1、ADEPT-2、ADEPT-4是三项3期临床试验，旨在评估Cobenfy与安慰剂相比，用于治疗阿尔茨海默病相关精神病性症状的疗效和安全性。这些试验的结果，对Cobenfy能否扩展适应症范围至关重要。 药物名称：barzolvolimab 公司：Celldex Therapeutics 临床试验：EMBARQ-CSU1、EMBARQ-CSU2 Barzolvolimab是一款人源化单克隆抗体，可通过高特异性结合KIT受体的独特部位并强效抑制其活性来靶向肥大细胞。KIT受体在肥大细胞上高度表达，并对肥大细胞的功能和存活至关重要。肥大细胞是超敏反应和过敏反应等炎症反应的驱动因素，在慢性自发性荨麻疹（CSU）等特定炎症性疾病中，肥大细胞活化在疾病发生和进展中发挥核心作用。Celldex公司表示，barzolvolimab有望作为CSU、寒冷性荨麻疹（ColdU）和症状性皮肤划痕症（SD）患者的潜在“first-in-class”和“best-in-disease”治疗选择。 目前，barzolvolimab正在两项用于治疗CSU的3期临床试验中接受评估，顶线结果预计在2026年第四季度公布。近期公布的2期临床试验长期结果显示，在对抗组胺药难治的CSU患者中，barzolvolimab治疗可使血管性水肿获得快速、显著且持久的改善。在barzolvolimab完成给药后7个月（第76周），这些结果在停药后仍得以维持。 药物名称：intismeran autogene 公司：Moderna、默沙东（MSD） 临床试验：INTerpath-001 Intismeran autogene癌症疫苗是一种个体化新抗原疗法（INT），包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射至体内后，该mRNA所编码的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生特异性T细胞抗肿瘤免疫反应。 目前，intismeran autogene正在3期临床试验INTerpath-001中接受评估，与Keytruda联用，作为辅助治疗，用于完全切除后高风险黑色素瘤患者的疗效和安全性。BioPharma Dive的文章指出，该试验最早可在今年公布结果。 在ASCO年会上公布的2期临床试验结果显示，在中位随访时间为5年时，与Keytruda单药相比，intismeran autogene与Keytruda联合疗法持久降低高风险黑色素瘤（III/IV期）的复发或死亡风险49%。 药物名称：Wainua（eplontersen） 公司：阿斯利康（AstraZeneca）、Ionis Pharmaceuticals 临床试验：Cardio-TTRansform Wainua为一款每月一次，可由患者自己皮下注射的反义寡核苷酸（ASO）药物，其采用的配体偶联反义寡核苷酸（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Wainua可用以抑制转甲状腺素蛋白（TTR）的生成。它已经获得美国FDA批准，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。 Wainua目前正在3期临床试验Cardio-TTRansform中接受评估，用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）患者。Ionis在第一季度财报中表示，该试验预计在今年公布结果，如果结果积极，将支持Wainua在2026年提交适应症扩展监管申请。 药物名称：litifilimab 公司：渤健（Biogen） 临床试验：TOPAZ-1、TOPAZ-2 Litifilimab是一款潜在“first-in-class”、靶向血液树突状细胞抗原2（BDCA2）的人源化IgG1单克隆抗体。其作用机制在于与主要表达于浆细胞样树突状细胞（pDCs）表面的BDCA2结合，从而减少pDCs产生包括I型干扰素在内的多种促炎介质，这些分子被认为在系统性及皮肤型红斑狼疮的发病机制中发挥重要作用。 Litifilimab目前正在TOPAZ-1和TOPAZ-2两项3期临床试验中接受评估，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者，试验结果预计将在2026年第四季度发布。 今年3月公布的2期临床试验结果显示，在治疗皮肤红斑狼疮（CLE）患者时，litifilimab达到试验主要终点，与安慰剂相比，更多接受治疗的患者实现皮肤症状“清除/接近清除”。 药物名称：VAX-31 公司：Vaxcyte 临床试验：OPUS-1 VAX-31是一款31价肺炎球菌结合疫苗候选产品，用于预防侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）。Vaxcyte表示，VAX-31是目前临床开发中血清型覆盖范围最广的肺炎球菌候选疫苗。 2026年3月，该公司宣布，VAX-31在成人中的1/2期临床研究结果已发表在The Lancet Infectious Diseases上。研究结果显示，在整个6个月评估期内，所有研究剂量的VAX-31均观察到耐受性良好，并显示出与获批20价肺炎球菌结合疫苗（PCV20）相似的安全性特征。在所有研究剂量下，VAX-31均显示出强劲的调理吞噬活性（OPA）和IgG免疫应答，全部31种血清型均达到较高的几何平均浓度（GMC）。 目前，名为OPUS-1的3期临床试验中已完成受试者注册，该试验旨在评估VAX-31在成人中的安全性、耐受性和免疫原性。预计在2026年第四季度获得顶线结果。 药物名称：zasocitinib 公司：武田（Takeda） 临床试验：NCT06254950、NCT06233461 Zasocitinib是一款下一代、高选择性的在研TYK2抑制剂，可维持对IL-23及其他驱动疾病的核心免疫信号通路的24小时抑制。体外研究数据显示，与其他JAK酶相比，zasocitinib对TYK2的选择性高出超过100万倍，这可能在不影响JAK1、JAK2和JAK3信号传导的情况下，最大限度地实现TYK2抑制。 目前zasocitinib正在两项2b期临床试验中接受评估，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病，预计在今年公布结果。Zasocitinib已经在治疗中重度斑块状银屑病（PsO）的3期临床试验中达到主要终点，在炎症性肠病（IBD）中的积极结果将进一步扩展其适用范围，并为TYK2抑制剂在IBD中的使用提供证据。 药物名称：delpacibart etedesiran 公司：诺华（Novartis） 临床试验：HARBOR Delpacibart etedesiran（del-desiran）是一款抗体偶联siRNA疗法，最初由Avidity Biosciences公司开发。它将与转铁蛋白受体1（TfR1）结合的专有单克隆抗体与靶向DMPK基因的siRNA偶联，旨在通过降低与疾病相关的DMPK基因的mRNA水平，靶向1型肌强直性营养不良（DM1）的根本原因。诺华通过收购Avidity公司，获得了这款在研疗法。 Del-desiran在DM1患者中开展的1/2期MARINA试验最终结果已发表于《新英格兰医学杂志》。研究结果显示，del-desiran成功递送至肌肉组织，在所有接受治疗的受试者中，DMPK mRNA平均降低约40%。接受2 mg/kg和4 mg/kg del-desiran治疗后，患者的一组关键肌肉特异性基因的剪接情况得到改善。此外，患者在多项探索性功能指标中观察到改善。 Del-desiran目前正在名为HARBOR的3期临床试验中接受评估，试验结果预计在今年下半年公布。该试验结果有望支持del-desiran的上市申请，寻求获得完全批准，用于治疗DM1。 药物名称：milvexian 公司：百时美施贵宝、强生（Johnson & Johnson） 临床试验：Librexia AF、Librexia STROKE Milvexian是一款在研口服、高选择性凝血因子XIa（FXIa）抑制剂，旨在预防限制血流的有害凝血（血栓形成），同时保留正常凝血过程（止血）。因此，milvexian有潜力在不显著增加出血风险的情况下，减少由有害凝血导致的主要心血管事件。 在2期AXIOMATIC-TKR试验中，milvexian在预防全膝关节置换术（TKR）后静脉血栓栓塞（VTE）方面显示出良好效果。使用milvexian（每日一次200 mg）组的VTE发生率最低，为7%，而活性对照药物组为21%，风险降低超过60%。两组的出血率相近，均为4%。 目前，该药正在两项3期临床试验中接受评估，预计在今年获得顶线结果。其中，Librexia AF是一项随机、双盲、平行分组、含活性对照研究，旨在评估milvexian用于心房颤动（AF）受试者的疗效和安全性。Librexia STROKE是一项3期、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究，旨在评估在单联或双联抗血小板治疗基础上加用milvexian，用于急性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作后卒中预防的疗效和安全性。 一体化平台助力mRNA和寡核苷酸疗法开发 值得一提的是，在上述10项值得关注的临床试验中，intismeran autogene、Wainua和del-desiran分别代表了mRNA癌症疫苗、反义寡核苷酸和抗体偶联siRNA等不同类型的核酸疗法。这些项目不仅体现了核酸疗法在肿瘤和罕见病治疗中的应用潜力，也凸显出递送体系优化、生物分析方法建立、CMC开发和临床转化支持等环节对于项目推进的重要性。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德持续通过独特的CRDMO业务模式，助力合作伙伴开发包括核酸疗法在内的突破性创新疗法。 药明康德生物学服务平台（WuXi Biology）围绕RNA疗法递送体系的研究与开发，建立了系统化的靶向递送评估能力，可为寡核苷酸、siRNA及mRNA等RNA药物项目提供从递送机制研究到功能验证的综合支持，同时具备线性、环状及自复制mRNA的设计与生产能力。针对RNA疗法开发中递送效率和组织特异性这一关键挑战，WuXi Biology构建了一套涵盖体外与离体实验的评估体系，用于系统分析不同递送策略在细胞水平的结合、摄取及功能递送效果。该平台能够评估多种递送形式，包括基于偶联分子的递送系统和基于纳米载体的递送系统，从而帮助合作伙伴全面理解递送体系在细胞层面的作用机制，并优化RNA药物的递送效率。 在具体技术手段方面，WuXi Biology通过流式细胞术、高内涵共聚焦成像以及实时活细胞成像等多种先进技术，对RNA递送过程中的关键环节进行可视化和定量分析。例如，平台可评估GalNAc偶联寡核苷酸与肝细胞ASGPR受体的结合及内吞效率，并通过细胞模型系统系统分析LNP递送mRNA在细胞内的摄取、内体逃逸以及功能性表达情况。同时，团队还能够通过Galectin-9报告细胞系监测纳米颗粒递送体系的内体逃逸水平，从而对递送系统的功能效率进行更为精细的量化评估。 此外，WuXi Biology还具备构建主动靶向LNP递送体系的能力，例如通过共配方式引入PD-L1靶向肽或通过表面偶联抗CD22抗体，实现对特定细胞或组织的定向递送，并在多种细胞模型中系统评估其递送效率与功能表达。通过整合递送体系设计与功能评价能力，WuXi Biology能够为RNA疗法项目提供从递送策略筛选到机制验证的一体化支持，加速新型RNA递送技术的优化与转化，助力合作伙伴推进RNA创新疗法的发现与开发。 药明康德生物分析部（BAS）已建立面向脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA药物的系统化药代动力学（PK）检测能力，可为mRNA疗法和疫苗研究提供从方法开发到样本检测与数据分析的一体化生物分析支持。针对准确量化LNP包封mRNA中面临的诸多挑战，生物分析部基于高灵敏度RT-qPCR技术构建了完整的分析流程，涵盖样本采集、核酸提取、特异性引物与探针设计、靶标序列检测以及数据分析等关键环节，从而实现对LNP包封mRNA的精准定量与药代动力学评估。 在方法学开发方面，生物分析部通过优化LNP中mRNA的释放与提取策略，并结合多套引物与探针筛选及标准曲线评估，确保检测方法在特异性、扩增效率和稳定性等方面满足行业共识中的高标准要求。同时，团队还建立了多重PCR检测体系，可在同一样本中同步定量多个mRNA靶标，适用于含多种mRNA成分的复杂LNP的临床生物分析。通过严格的方法学验证，药明康德BAS能够提供可靠、合规的PK数据支持，为LNP-mRNA药物的体内分布研究、剂量优化以及临床转化提供关键数据基础，助力合作伙伴加速mRNA创新疗法的研发进程。 参考资料： [1] 10 clinical trials to watch in the second half of 2026. Retrieved June 30, 2026, from https://www.biopharmadive.com/news/biotech-pharma-clinical-trials-watch-2026/808255/?expected-readout=h2-2026 [2] Celldex Presents Long-Term Barzolvolimab Results Demonstrating Sustained Off-Treatment Improvement in Angioedema in Patients with CSU at the European Academy of Allergy and Clinical Immunology Annual Meeting. Retrieved June 30, 2026, from https://ir.celldex.com/news-releases/news-release-details/celldex-presents-long-term-barzolvolimab-results-demonstrating [3] Moderna and Merck Present 5-Year Data for Intismeran Autogene in Combination With KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Patients With High-Risk Stage III/IV Melanoma Following Complete Resection at the 2026 ASCO Annual Meeting. Retrieved June 30, 2026, from https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-present-5-year-data-for-intismeran-autogene-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-in-patients-with-high-risk-stage-iii-iv-melanoma-following-complete-resection-at-the-20/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，在药物化学权威期刊JMC上发表了一篇题为2024年获批新药的合成方法Synthetic Approaches to the New Drugs Approved During 2024的研究论文，该综述系统梳理了2024年全球获批的39个小分子新药的合成路线，涵盖抗菌抗病毒、心血管、抗肿瘤、神经系统、罕见病等多个治疗领域。文章不仅详细介绍了各药物最具工业化前景的合成策略，还深入分析了氘代药物、大环化合物、共价抑制剂、轴手性分子等新兴结构类型的合成挑战与工艺突破。特别值得关注的是，2024年获批药物中超过40%为抗肿瘤药物，其中多数由中国团队率先开发并获批，凸显了我国在创新药物研发领域的快速崛起。此外，综述还讨论了吡啶N-氧化物、末端炔烃、三螺环丙烷等"非传统"官能团在成药分子中的成功应用，展示了现代药物化学对化学空间边界的持续拓展。该文为药物合成化学家、工艺开发人员及药物化学研究生提供了极具价值的年度合成方法学参考。 Introduction 2024年全球共39个小分子新药获批，连同2023年在中国获批的1个药物，本综述按治疗领域分类介绍，涵盖抗菌抗病毒、心血管、胃肠道、血液病、抗炎免疫、肝病、神经系统、抗肿瘤、镇痛、肺病及罕见病与遗传病药物。本综述聚焦药物的有机合成工艺，筛选了制造工艺中包含合成步骤的药物。进入连续出版的第22年，总体趋势包括：氘代药物持续出现（deuroxolitinib和deutivacaftor）；合成复杂度差异显著，从简单的levacetylleucine到复杂的ceftobiprole medocaril和vanzacaftor；enmetazobactam为首个印度发明并获FDA批准的药物。2024年获批药物还呈现了一些挑战传统观念的结构特征：amiroclomol含吡啶N-氧化物和亚氨酰氯，aprocitentan和danicopan含溴，tunlametinib含碘，vanzacaftor含罕见的三螺环丙烷环系，crinecerfont含末端炔烃。抗肿瘤药物仍占主导，本综述收录17种（含2023年获批补录的gumarontinib），其中12种在中国开发并首次获批，10种用于非小细胞肺癌。作者还关注新治疗 modality 中合成化学的应用，纳入了NO释放聚合物药物berdazimer，而palopegteriparatide和imetelstat因缺乏固相合成以外的合成细节未收录。 Results ①抗感染与抗病毒药物 该板块涵盖2024年获批的4种抗感染与抗病毒药物，各具鲜明的合成与结构特点。Sulopenem etzadroxil（商品名Orlynvah）于2024年10月获FDA批准，与丙磺舒联用治疗由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的成人女性单纯性尿路感染，该药是青霉素类β-内酰胺抗生素sulopenem的口服前药，由Pfizer发现、Iterum Therapeutics开发，也是首个在美国获批的口服青霉烯；其合成核心在于构建罕见的巯基噻吩烷片段，并通过氯甲基酯化策略实现前药修饰。Enmetazobactam（商品名Exblifeb）于2024年2月获FDA批准，与头孢吡肟联用治疗包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染，由Orchid Pharma的科学家发明、Allecra Therapeutics开发，是首个在印度发明并获FDA批准的新化学实体；该药从6-氨基青霉烷酸（6-APA）出发，经四步telescoped工艺引入6,6-二溴结构，再通过硫醚氧化、三唑环构建、高锰酸钾氧化及甲基化等步骤完成制备。Berdazimer sodium（商品名Zelsuvmi）是Novan Inc开发的NO释放聚合物局部凝胶，于2024年获FDA批准用于治疗传染性软疣，其合成以氨基烷氧基硅烷水解为硅醇单体，再经溶胶-凝胶缩合聚合形成交联聚硅氧烷骨架，最后通过亚硝基化引入N-二氮烯二醇盐NO供体侧链。Pradefovir mesylate（商品名Xinshumu）由西安新通医药研发，于2024年10月获NMPA批准用于治疗成人慢性乙型肝炎，该药采用HepDirect肝靶向技术，在胃肠道和血液中稳定，经肝脏CYP3A4氧化后释放阿德福韦，实现肝/肾暴露比20:1；合成上以阿德福韦与手性二醇经草酰氯活化后环化，形成顺式环状膦酸酯，最终以甲磺酸盐形式获得。 ②心血管、消化与血液系统药物 该板块涵盖2024年获批的5种心血管、胃肠道及血液系统药物，分别涉及不同的合成策略与结构特征。Acoramidis（商品名Attruby）于2024年2月获FDA批准，由Eidos Therapeutics（后被BridgeBio Pharma收购）开发，是一种小分子转甲状腺素蛋白稳定剂，通过稳定TTR并减少蛋白错误折叠来限制淀粉样纤维形成，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病；其工艺规模合成在2018年Eidos专利中披露，以2,4-戊二酮经烷基化、缩合、卤代转换及酚烷基化等步骤构建吡唑-芳醚骨架，最终皂化酸化以盐酸盐形式获得，全序列产率优异。Aprocitentan（商品名Tryvio）于2024年3月获FDA批准，是Idorsia开发的口服双重内皮素受体（ETA/ETB）拮抗剂，为近40年来首个获批的具有新作用机制的口服降压药；其合成采用汇聚式路线，一条线从氯磺酰异氰酸酯经叔丁氧羰基保护、苄胺引入及脱保护制得磺酰胺钾盐6.3，另一条线从对溴苯乙酸经酯化、丙二酸酯形成、甲脒盐酸盐环化及三氯氧磷双氯化制得二氯嘧啶6.8，两条线经两次SNAr反应及乙二醇醚化后偶联，最终经三溴化硼脱苄基以29%产率得到目标分子。Linaprazan glurate（商品名Anluoqing）于2024年底在中国获批，由Cinclus Pharma与江苏诺达合作开发，是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的前药，用于胃食管反流病；其合成基于AstraZeneca披露的公斤级路线，以二氨基吡啶经溴代丁酮环化构建咪唑并吡啶核心，再经苄基氯烷基化、乙醇胺酰胺化制得linaprazan，最后与戊二酸在高温下成酯得到前药。Zastaprazan（商品名Jaqbo）由Onconic Therapeutics（Jeil Pharmaceutical子公司）开发，在韩国首批用于糜烂性胃食管反流病，是一种可逆性H+/K+ ATPase抑制剂；其早期合成路线以咪唑并吡啶与苄基氯经碘化钠催化的烷基化为起点，随后酯水解、氮杂环丁烷酰胺化，以95%产率获得产物，但路线中使用了二氯甲烷和柱色谱纯化，提示工业化放大前需进一步工艺优化。Danicopan（商品名Voydeya）于2024年1月在日本首批，由Alexion AstraZeneca Rare Disease开发，是一种口服补体因子D抑制剂，作为C5抑制剂的附加疗法用于阵发性睡眠性血红蛋白尿；其商业化六步路线已生产1466公斤，以Boc保护4-氟脯氨酸为起点，经酰氯化、酰胺化及酸介导脱保护制得氟脯氨酸片段9.4，另一片段从溴代吲唑经格氏试剂转酮、烷基化、Miyaura硼化及Suzuki偶联制得吡啶基吲唑酸9.12，最终通过T3P介导的酰胺偶联完成汇聚式组装。 ③抗炎、免疫与代谢性肝病药物 该板块涵盖2024年获批的5种抗炎、免疫及代谢性肝病药物，结构类型与合成策略各具特色。Deuruxolitinib（商品名Leqselvi）于2024年7月在美国获批，由Concert Pharmaceuticals开发、Sun Pharmaceutical收购，是一种选择性JAK1/JAK2抑制剂，用于治疗成人斑秃；该药为ruxolitinib的氘代版本，通过在环戊基环上引入氘原子以降低氧化代谢、延长药效持续时间。其合成部分沿用了Incyte报道的ruxolitinib路线，先以4-碘-1H-吡唑为起点经保护、硼化及Suzuki偶联制得吡唑-吡咯并嘧啶中间体10.7，再独立制备氘代α,β-不饱和腈片段10.12（由氘代二溴化物10.8与丙二酸二乙酯环化，经皂化脱羧、Weinreb酰胺化、氢化铝锂还原及Horner-Wadsworth-Emmons烯化完成），两者经碱介导偶联后通过制备HPLC手性拆分及脱保护得到产物；研究人员还披露了一条基于铑催化不对称氢化的对映选择性路线。Mavorixafor（商品名Xolremdi）于2024年4月在美国获批，由X4 Pharmaceuticals开发，是首个治疗WHIM综合征（疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓粒细胞滞留）的口服选择性CXCR4拮抗剂；其多公斤级合成以四氢喹啉11.1为起点，经区域选择性亚硝化、锌粉还原制得消旋胺，再通过南极假丝酵母脂肪酶B（CaLB）拆分以41%产率和97% ee获得手性胺11.3，另一片段双亚硫酸氢盐加成物11.8由二乙基缩醛经双Boc保护、酸性脱保护及焦亚硫酸钠处理制得，苯并咪唑片段11.12则由双苯胺经环化及Boc保护构建，最后经还原胺化、烷基化、Boc脱保护及结晶得到游离碱。Elafibranor（商品名Iqirvo）于2024年6月获FDA批准，由Ipsen Pharma（从GENFIT引进）开发，是首个获批的PPAR-α/δ双重激动剂，用于治疗原发性胆汁性胆管炎；其唯一报道的合成来自2004年专利，以4-(甲硫基)苯乙酮与3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛经酸催化aldol缩合得查尔酮，再经酚羟基烷基化及三氟乙酸水解三步完成。Resmetirom（商品名Rezdiffra）于2024年3月获FDA加速批准，由Madrigal Pharmaceuticals开发，是甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，用于治疗非肝硬化MASH/NASH伴中度至晚期肝纤维化，是首个获批用于该适应症的化学药物；其公斤级合成以3,6-二氯哒嗪与4-氨基-2,6-二氯苯酚经碱介导SNAr及苯甲酰保护为起点，经乙酸钠水解以四步74%产率和98.9% HPLC纯度获得芳基醚13.4，随后异丙烯基溴化镁共轭加成后经碱处理 rearomatization 得苯胺13.6（两步95%），再经重氮化与N-氰基乙酰脲缩合（91%），最后经碱介导环化及多次重结晶（DMA溶剂化物→二水合物→MIBK溶剂化物→polymorph form 1）以严格纯度控制获得产物。Seladelpar（商品名Livdelzi）于2024年8月获FDA批准，由Gilead Sciences开发，是一种选择性PPAR-δ激动剂，作为原发性胆汁性胆管炎的二线治疗；其唯一报道的合成来自Janssen 2005年专利，先以邻甲酚与溴乙酸乙酯烷基化，经氯磺酸亲电取代及锡粉还原制得硫酚中间体14.5，另一片段以(+)-缩水甘油与4-三氟甲基苯酚经Mitsunobu反应得芳基醚14.8，再经TBAF介导的环氧化开环与硫酚14.5偶联得二级醇14.9（85%），随后乙基化及水解完成合成。 ④神经系统与疼痛管理药物 该板块涵盖2024年获批的5种神经系统与疼痛管理药物，分别针对罕见神经退行性疾病与慢性/急性疼痛。Levacetylleucine（商品名Aqneursa）由Intrabio开发，于2024年获FDA批准用于治疗Niemann-Pick病C型，该药为N-乙酰-L-亮氨酸，通过改善代谢功能障碍与ATP能量生产逆转神经元去极化，其合成采用连续流工艺，将无水乙酸酐与L-亮氨酸钠盐水溶液瞬时混合，控制停留时间9.1秒实现定量乙酰化，再以盐酸调节pH沉淀产物，收率89%。Arimoclomol（商品名Miplyffa）由Zevra Therapeutics开发，于2024年9月获FDA批准，同样用于NPC神经表现的治疗，是bimoclomol的吡啶N-氧化物衍生物，其合成以hydroxycarbamimidoylpyridine 1-oxide与azaspiro为起始物料，经去质子化促进螺环开环得消旋二级醇，再经NaNO₂/HCl处理形成imidoyl chloride，随后通过L-DBTA手性盐拆分获得高对映体纯度的目标构型，经碳酸钾游离碱化及柠檬酸成盐以89%收率得到arimoclomol citrate。Xanomeline tartrate与trospium chloride组成的固定剂量复方（商品名Cobenfy）于2024年获FDA批准用于治疗成人精神分裂症，其中xanomeline为选择性M1/M4毒蕈碱受体激动剂，通过中枢胆碱能通路发挥作用，trospium则缓解外周胆碱能副作用；xanomeline的克级合成以烟醛为起点，经TMSCN/氨化、二硫化二氯环化、1-己醇取代及甲基化得吡啶盐，硼氢化钠还原后经L-酒石酸处理即可通过过滤分离产物。Crisugabalin（商品名Si Měi Níng）由Haisco Pharmaceutical开发，是一种口服加巴喷丁类类似物，于2024年在中国获批用于治疗糖尿病周围神经痛，对电压门控钙通道α2δ-1亚基具有23倍于pregabalin的亲和力；其公斤级合成以环己烯甲醛与Meldrum酸经Knoevenagel缩合及原位还原得同系酸，吡咯烷酰胺化后经烯醇三氟甲磺酸酯形成与消除产生keteniminium中间体，进而发生分子内[2+2]环化及碱性水解构建桥环酮骨架，再经Horner-Wadsworth-Emmons烯化、硝基甲烷1,4-加成、NiCl₂/NaBH₄还原硝基及(S)-(+)-O-乙酰-L-扁桃酸手性拆分，最终以苯磺酸成盐。Tegileridine（商品名Asut）由江苏恒瑞开发，于2024年1月在中国获批用于腹部手术后中重度疼痛，是一种偏向性μ-阿片受体激动剂，选择性激活G蛋白通路而弱激活β-arrestin-2通路以减少胃肠道和呼吸抑制副作用；其汇聚式合成分别构建胺片段与醛片段：胺片段以(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺经Boc保护、KMnO₄苄位氧化（两步52%）、CBS硼烷不对称还原、O-烷基化及脱保护制得；醛片段以环戊酮与3-丁烯-1-醇经Prins环化、氧化得螺环酮，再经Knoevenagel缩合、2-吡啶基溴化镁格氏加成、碱性高温脱羧得消旋腈，随后碱性水解、(S)-1-苯乙胺手性盐拆分得(R)-酸，经Weinreb酰胺制备及Red-Al还原得醛，两片段经还原胺化偶联后以富马酸成盐得tegileridine fumarate。。 ⑤抗肿瘤药物 该板块为2024年获批药物中占比最大的类别，共16种抗肿瘤药物，占全年获批新药总数的40%以上，其中12种在中国开发并首次获批，10种用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，凸显了该领域的研发热度与临床需求。 Revumenib（商品名Revuforj）是首个口服menin抑制剂，由Vitae Pharmaceuticals（Abbvie子公司）开发并授权给Syndax，用于治疗KMT2A重排或NPM1突变急性白血病；其合成以酚与溴代嘧啶的SNAr反应为起点，经钯催化烷氧羰基化及皂化得酸，再经四步构建联苯醚骨架，最后通过螺环胺SNAr反应及环己基磺酰胺安装完成。Inavolisib（商品名Itovebi）由Genentech开发，是PI3Kα抑制剂，与palbociclib和fulvestrant联用治疗PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌；其多公斤级合成以氟代苯甲腈经乙醇胺SNAr取代并环化构建苯并氧氮杂䓬核心，氯乙醛引入咪唑环后，经碘化、铜催化偶联引入二氟甲基噁唑烷酮，再利用L-丙氨酸作为试剂与配体进行第二次铜催化反应引入丙氨酸片段，最终EDCI/NHS活化后与氨气酰胺化。Vorasidenib（商品名Voranigo）由Agios Pharmaceuticals开发，是IDH1/2双重抑制剂，为20余年来首个获批治疗低级别胶质瘤的新药；其四步简洁工艺以甲基6-氯吡啶甲酸酯与2-咪唑二碳二酰胺缩合、POCl₃氯化，再与(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐SNAr反应，最后以柠檬酸成盐。Tovorafenib（商品名Ojemda）由Day One Biopharmaceuticals开发，是II型泛RAF抑制剂，用于治疗复发/难治性儿童低级别胶质瘤；其合成以2-氨基吡啶与2-乙酰基噻唑-5-甲酸酰胺化为起点，经铱/(R,R)-PTBP-skewphos催化不对称还原胺化（以氨基水杨酸盐为氮源）并以(S)-扁桃酸盐拆分得高ee手性胺，最终与氨基嘧啶甲酸经EDCI/HOBt酰胺化偶联。 Golidocitinib（商品名高瑞哲）由Dizal Pharmaceutical开发，是JAK1选择性抑制剂，用于治疗外周T细胞淋巴瘤；其汇聚式合成从两个关键中间体出发：氨基吲唑片段经吲唑磺酰化、溴化、Miyaura硼化、与二氯嘧啶Suzuki偶联、脱保护、与氨基吡唑偶联及铁粉还原硝基制得；羧酸片段则由(S)-乳酸甲酯经三氟甲磺酰化、1-甲基哌嗪取代及酯水解制得，两者最终经酰胺化偶联。Tunlametinib（商品名Kolupin）由上海科州医药开发，是MEK抑制剂，用于治疗实体瘤；其合成以溴三氟苯经LDA/CO₂羧基化、SNAr氟取代、Pd催化与PMB硫醇偶联、叠氮取代及氢化、DDQ氧化二硫化物、还原/环化构建苯并噻唑、碘化、酯水解，最终与烷氧胺酰胺化完成。 Fulzerasib（商品名Dupert）由信达生物与劲方医药开发，是KRAS G12C共价抑制剂，用于治疗晚期NSCLC；其合成核心挑战在于轴手性控制，以2,6-二氯烟酸与3-氨基吡啶SNAr得二芳胺，DCDMH氯化后转化为酰氯，与L-薄荷醇丙二酸单酯经Claisen缩合/脱羧构建β-酮酯，碱介导内酰胺化后通过(R)-BNDHP手性酸沉淀拆分富集至>98% de，再经盐交换、硝化、三氟甲磺酰化、SNAr引入Boc-哌啶、硝基还原/内酰胺形成、N-甲基化、Suzuki偶联、Boc脱保护及丙烯酰氯酰化完成。Garsorasib（商品名安方宁）由上海正大天晴开发，同为KRAS G12C抑制剂；其合成以吡啶甲酸衍生物经酰胺化、与双环丙基嘧啶胺形成脲、碱介导环化、三氯氧磷氯化、SNAr引入Boc-哌嗪、Suzuki偶联2-氟-3-氯苯胺、TFA脱Boc、3-氯丙酰氯酰化，最终DBU消除构建α,β-不饱和酰胺。 Envonalkib（商品名CT-711）由正大天晴/中国生物制药开发，是ALK/ROS1/cMet抑制剂，用于ALK阳性NSCLC；其合成采用模块化汇聚策略：手性α-甲基苄醇片段经Mitsunobu反应、铁粉还原硝基、NBS溴化及Miyaura硼化制得硼酸酯；另一片段以2-氯-4-甲氧基吡啶经Buchwald-Hartwig胺化、NBS溴化后与硼酸酯Suzuki偶联，TFA脱保护后以柠檬酸成盐。Rezivertinib（商品名Ruibida）由贝达药业开发，是EGFR T790M不可逆抑制剂；其合成以高级中间体经SNAr引入二甲氨基乙醇侧链、铁粉还原硝基、丙烯酰氯酰化，最终以甲磺酸盐形式获得。Zorifertinib（商品名Zorifer）由阿斯利康/Alpha Biopharma开发，是具有CNS渗透性的EGFR抑制剂，用于一线治疗EGFR突变NSCLC伴脑转移；其多克级合成以哌嗪经三光气活化后与喹唑啉酚偶联得氨基甲酸酯，再经SNAr取代芳基氯、Boc脱保护及Eschweiler-Clarke N-甲基化完成。 Gumarontinib（商品名海益坦）由海和生物/上海药物所开发，是选择性c-Met抑制剂，用于MET ex14跳跃突变NSCLC；其简洁合成以商业溴化物经Suzuki-Miyaura偶联、磺酰胺化、第二次Suzuki偶联三步构建。Vebreltinib（商品名Bozitinib）由Apollomics开发，同为c-Met抑制剂；其克级合成以溴吡唑经N-烷基化、金属-卤素交换硼化后与二氯哒嗪Suzuki偶联得吡唑-哒嗪；另一片段以氟苯胺经碘化/乙酰化、铜催化二氟溴乙酸乙酯烷基化、Jacobson吲唑合成、选择性甲基化及酰肼形成，最后与哒嗪在MsOH作用下缩合。Taletrectinib（商品名Ibtrozi）由第一三共/AnHeart/Nuvation Bio开发，是下一代ROS1/NTRK抑制剂，对ROS1 G2032R耐药突变有效；其合成以D-丙氨醇与1-溴-4-氟苯偶联、Boc保护、硼酸酯化；另一片段以氟苯乙胺与氯咪唑并哒嗪SNAr得溴代物，Suzuki偶联后盐酸脱Boc成盐。Unecritinib（商品名Anbaini）由正大天晴开发，是ROS1抑制剂；其合成以crizotinib关键中间体（经酶促还原、Mitsunobu反应、氢化、溴化制得）乙酰化、Suzuki偶联吡唑硼酸酯、Boc脱保护完成。Tasurgratinib（商品名Tasfygo）由卫材开发，是FGFR2抑制剂，用于治疗FGFR2融合阳性不可切除胆管癌；其多公斤级合成以氨基吡啶甲磺酸盐与Boc-哌啶苯甲酸衍生物经EDCI/DMAP酰胺化、酸性Boc脱保护、还原胺化引入羟乙基，最终以琥珀酸盐（3:2）形式获得。 ⑥肺病与罕见病遗传病药物 该板块包括6种药物，涵盖吸入式PDE3/4双重抑制剂ensifentrine（维持治疗COPD）、含罕见三螺环丙烷环系的CFTR调节剂vanzacaftor（与tezacaftor和氘代ivacaftor即deutivacaftor组成每日一次三联疗法治疗囊性纤维化）、氘代CFTR增强剂deutivacaftor（利用d9-叔丁基降低清除率）、首个口服非甾体CRF1受体拮抗剂crinecerfont（治疗先天性肾上腺增生，经80公斤级无色谱合成）以及HDAC抑制剂givinostat（治疗杜氏肌营养不良）。 Conclusions 这篇综述系统梳理了2024年全球获批的39个小分子新药（另补录1个2023年中国获批药物）的实用合成路线，按治疗领域分为抗菌抗病毒、心血管、胃肠道、血液病、抗炎免疫、肝病、神经系统、抗肿瘤、镇痛、肺病及罕见病与遗传病药物。文章核心在于呈现各药物在专利与原始文献中报道的最具可放大性的制备工艺，而非仅报道实验室规模路线。 2024年获批药物呈现以下特点：合成复杂度差异极大，从结构简单的N-乙酰-L-亮氨酸到含三螺环丙烷、大环及多手性中心的复杂分子；结构边界持续拓展，如氘代药物（deuruxolitinib、deutivacaftor）进一步增多，吡啶N-氧化物、亚氨酰氯、末端炔烃、重卤素（溴、碘）等曾被谨慎使用的官能团成功进入成药分子。抗肿瘤药仍占主导（17种，超40%），其中多数在中国开发并首次获批；enmetazobactam是首个在印度发明并获FDA批准的新分子实体。 合成策略上，文章突出了汇聚式路线、telescoped多步连续工艺、酶催化拆分（如mavorixafor）、连续流技术（如levacetylleucine）、手性辅助与拆分（如fulzerasib的轴手性控制）及多种金属催化偶联在公斤至百公斤级生产中的应用。甲状旁腺激素类似物与寡核苷酸等因缺乏传统液相合成细节而未予收录。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01264 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，宣传等请联系后台。 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