Xanomeline Tartrate/Trospium Chloride

今日，行业媒体Fierce Biotech公布获得其Fierce 50奖项荣誉的得奖者，该奖项旨在表彰推动医学进步、促进创新和塑造生物医药和医疗保健未来的个人和机构。而其中的突破奖项（Breakthroughs）是颁布给那些其科学贡献使得全世界无数生命获拯救，并改善大众健康福祉的医学先驱。这些获奖者/机构背后的努力都为现代医学带来突破性的进展，在实质上造福广大患者。 图片来源：123RF 费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学Perelman医学院（Perelman School of Medicine） 费城儿童医院与宾夕法尼亚大学Perelman医学院继率先推动儿童CAR-T细胞疗法与遗传性失明的基因治疗后，再次以开创性成果引发关注。一名罹患极罕见代谢疾病的婴儿KJ Muldoon接受了定制化CRISPR疗法，成功改善了病情，这一成果凸显了其在快速基因测序、个体化治疗设计及临床执行上的深厚积累。心脏病学专家Kiran Musunuru博士与儿科代谢疾病专家Rebecca Ahrens-Nicklas博士在这一过程中发挥了核心作用。他们不仅致力于为个体患者研发解决方案，更提出打造全新监管路径，使定制化基因编辑疗法能够在更广泛的医疗机构落地。其理念是通过统一的临床试验申请框架，结合可调整的向导RNA与固定的递送机制，实现患者突变的精准修复。这一模式有望推动“介入式遗传学”成为新兴学科，并培养出能够跨国开展治疗的专业群体。 康方生物（Akeso） 2024年，康方生物公布其PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab在HARMONi-2临床3期研究中，在未经治疗的PD-L1阳性非小细胞肺癌患者中显著降低疾病进展或死亡风险49%，优于活性对照药物。这一结果充分验证了公司在双特异性抗体研发上的科学理念与创新能力。早在2012年创立之初，康方生物的创始人、董事长兼首席执行官夏瑜（Michelle Xia）博士便带领团队聚焦多靶点药物开发。继首个自主研发的PD-1/CTLA-4双抗cadonilimab之后，ivonescimab项目于2014年启动，成为公司推动多靶点免疫治疗的重要引擎。该药物不仅在非小细胞肺癌领域展现潜力，还正在拓展至胆道癌、三阴性乳腺癌、头颈癌及结直肠癌、胰腺癌等“冷肿瘤”，有望重塑全球免疫治疗格局。 Teal Health 在全球范围内，宫颈癌依然是威胁女性健康的重要疾病。尽管通过人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种与常规筛查，这类癌症在理论上可以实现100%预防并在早期得到治愈，但现实中每年仍有超过35万名女性因宫颈癌去世。更令人担忧的是，约半数新确诊病例发生在从未接受过筛查的人群中。在这一背景下，Teal Health联合创始人兼首席执行官Kara Egan女士带领团队推出了突破性的创新方案。今年，公司研发的居家HPV筛查套件获得FDA许可，允许女性在家自行采集阴道样本并邮寄至实验室检测，为传统宫颈涂片检查提供了一种更加便捷的替代选择。这一方法不仅拓展了基层医疗覆盖面，更重要的是让筛查变得“触手可及”。 辉瑞（Pfizer） 辉瑞在肿瘤学领域的布局不断深化。公司在2019年以114亿美元收购Array BioPharma，并在2023年底完成对抗体偶联药物（ADC）明星公司Seagen的收购后，进一步强化了其肿瘤学领域的能力。这一举措不仅丰富了辉瑞过去以小分子为主的产品组合，也将Seagen的专家团队纳入其肿瘤研发核心阵容。在此基础上，辉瑞又以12.5亿美元首付款引进来自3SBio的PD-1/VEGF双特异性抑制剂SSGJ-707。同时，辉瑞正加快下一代抗癌创新药物的布局。除SSGJ-707外，其在研的整合素β6靶向ADC sigvotatug vedotin已进入非小细胞肺癌3期试验，公司还在探索T细胞双抗和三抗等前沿方向。通过引入顶尖人才，辉瑞强化了肿瘤学领导团队，并明确提出到2030年拥有至少八款重磅抗癌药的目标。 Steven McCarroll博士 哈佛医学院遗传学教授Steven McCarroll博士团队近期在《细胞》发表研究，为困扰科学界数十年的亨廷顿舞蹈症带来全新理解与治疗希望。该病由亨廷顿基因突变引起，患者自出生即携带致病变异，但症状多在中年才出现，且长期无有效疗法。McCarroll团队发现，疾病核心机制在于基因重复序列在神经元中不断扩增，直至达到“毒性阈值”才迅速引发细胞死亡。换言之，神经元大部分生命周期处于静默的DNA扩增状态，直至最后阶段才表现出毒性。这一发现颠覆了以往将研究集中于末端毒性阶段的思路，提示早期干预重复扩增或更具治疗潜力。突破的取得得益于团队开发的单细胞分析工具Drop-seq，使研究者得以快速解析数千个神经元的基因动态。更重要的是，McCarroll团队还参与了另一项研究，证实反义寡核苷酸在临床前模型中可延缓致病扩增。这些成果不仅改变了对亨廷顿舞蹈症的认识，也为脆性X综合征、弗里德赖希共济失调等40余种重复扩增类疾病开辟了新方向。 Alnylam Pharmaceuticals 高血压因常无明显症状而被称为“沉默的杀手”，若长期未加控制，将显著增加中风和心脏病的风险。尽管多类降压药物已在全球广泛应用，但大多数需每日服用，且仍有大量患者血压控制不理想。Alnylam公司正致力于改变这一现状，其与罗氏（Roche）联合开发的RNAi疗法zilebesiran，通过皮下注射抑制肝脏中血管紧张素原的表达，仅需每半年给药一次，便可实现持续降压，并有望降低重大心血管事件风险。Zilebesiran已在关键的中期临床试验中展现积极结果。在KARDIA-1和KARDIA-2研究中，不同剂量均在三个月时显著降低24小时收缩压，并在联合常规降压药物时继续显示出具有统计学和临床意义的改善。目前，该药物的研发重点是完成KARDIA-3研究，以为3期心血管结局试验的设计提供依据。 Andrew Miller博士 Andrew Miller博士在2013至2014年间创立Karuna Therapeutics。该公司在初期面临巨大阻力，在当时精神病学药物前景普遍不被看好。最终，凭借英国Wellcome Trust提供的400万美元资助，Karuna才得以启动早期研究，并逐步孕育出后来名为Cobenfy（KarXT）的重磅药物。十年后，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）以140亿美元收购Karuna，而Cobenfy也在2024年获批。根据新闻稿，该疗法为数十年来首个全新作用机制的精神分裂症疗法。Miller博士本无精神病学背景，随着阅读与探索，他被精神分裂症“长期且严重致残”的特征深深触动，并意外发现毒蕈碱受体（muscarinic receptors）激动剂xanomeline曾在阿尔茨海默病研究中被观察到具有抗精神病效应，但该药因严重胃肠副作用而被放弃。Miller博士团队敏锐地提出，将xanomeline与无法穿越血脑屏障的受体阻断剂trospium联合，可保留疗效并规避副作用，由此诞生了KarXT。 吉利德科学（Gilead Sciences） 2025年6月，吉利德科学旗下每半年注射一次的HIV暴露前预防（PrEP）疗法Yeztugo（lenacapavir）获批，为全球HIV防控带来了新的转折点。同年8月，该疗法又获欧盟委员会（EC）批准在欧盟上市，商品名为Yeytuo。以往每日口服的PrEP药物虽已惠及众多患者，但依从性差和生活方式负担始终制约了其广泛应用。Yeztugo的半年一次注射不仅有望显著提升依从性，还为患者带来更高的隐私与便利。在Purpose 1和Purpose 2临床试验中，该疗法分别实现了100%和99.9%的HIV感染预防效果。2024年，《科学》期刊更将其评为年度科学突破，认为这一“first-in-class”药物为艾滋病的长效治疗与预防带来了新的曙光。 Kura Oncology Kura Oncology与Kyowa Kirin联合研发的ziftomenib用于治疗复发/难治性（R/R）NPM1突变（NPM1-m）急性髓系白血病（AML）成人患者的新药申请已获FDA受理，并被授予优先审评资格。该申请的PDUFA日期为2025年11月30日。根据新闻稿，若获批准，ziftomenib将成为首个用于治疗NPM1突变R/R AML的menin抑制剂。在2期研究中，该药显著提高了完全缓解（CR）及CR伴部分血液学恢复缓解（CRh）率，CR/CRh率达23%，其中12名患者实现无残留癌细胞的深度缓解，凸显其在难治性NPM1突变AML患者中的潜在临床价值。Kura与Kyowa Kirin还计划在AML一线治疗中推进3期研究，并探索ziftomenib在KMT2A突变白血病及胃肠道间质瘤（GIST）中的应用，后者有望成为该领域25年来首个全新作用机制药物。 Soleno Therapeutics Prader-Willi综合征（PWS）是一种罕见的遗传性疾病，其典型特征是无法控制的极度饥饿感（过食症），严重时甚至可能因暴食导致胃破裂。长期以来，PWS患者始终缺乏有效治疗。Soleno Therapeutics开发的每日一次缓释片Vykat XR（二氮嗪胆碱，原名DCCR）旨在通过调节饥饿信号通路发挥作用。研发过程中，Soleno与患者、家庭及基金会建立了紧密合作，共同推动FDA认可新的研究方案。关键性撤药研究结果显示，停药患者症状显著恶化，而持续用药者则维持稳定。结合四年的安全性数据，FDA最终于2025年3月批准Vykat XR。新闻稿指出，这款药物成为首个获批用于治疗PWS患者过食症的疗法。 以上个人图片来自相应工作机构官网。 参考资料： [1] Breakthrough Honorees. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fiercepharma.com/book/breakthroughs-honorees 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

精神分裂症(schizophrenia)是一种病因不明的疾病，通常在青少年期及成年早期高发，患者出现幻听、思维障碍、认知功能下降及行为异常等临床症状，影响患者生活的各个方面，已成为造成全球疾病负担的主要疾病之一。我国人口基数庞大，且精神分裂症常迁延复发，给患者、家庭及社会带来沉重的负担。抗精神病药是精神分裂症目前主要治疗手段，目前经治疗后能够符合临床和社会康复标准的精神分裂症患者仅达到13.5%。治疗精神分裂症的用药需求日趋增加，但临床研发困难重重。本文将结合精神分裂症领域未被满足的临床需求，重点介绍用于治疗精神分裂症的抗精神病药的发展历程、全球研发现状和新药管线，旨在为该类药物的进一步研发与临床应用提供参考。本文摘选部分内容分享，完整报告请扫描下方二维码获取：精神分裂症药物治疗的现状与问题要实现有临床价值的新药研发，并使患者切实获益，首先需要深入了解其未被满足的临床需求。精神分裂症未被满足的临床需求重点体现在精准诊断、疗效、安全性、依从性及成本效益等方面。精准诊断目前，诊断主要依靠症状学及病程观察。精神分裂症患者的临床症状多样，异质性明显；这提醒研究人员需要从整体上把握临床诊断。尽管近年来涉及精神分裂症生物标志物的研究数量较多，但目前仍缺乏可靠且有实质指导意义的生物标志物来辅助精准诊断。一些疾病研究通常从相对客观的治疗端入手，分析比较治疗效应差异的源头。然而，这些在诊断和治疗领域尚未取得突破性进展。精神分裂症研究路线大致如下：首先，开展小样本临床研究；然后，聚焦具有说服力的临床试验的积极结果数据，在独立的较大样本患者人群中进行重复验证；接着，分享和汇总相关数据，形成初步证据；随后，在独立的大样本人群中再次重复验证，建立相对可靠的单点证据；最后，进行新一轮研究以确认这一发现。然而，整体上推进精神分裂症的病理机制研究，仍需要将上述单点证据形成可关联的证据链。疗效及安全性研究显示，目前获批药物主要聚焦于多巴胺（dopamine，DA）和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）通路，多为突触后多巴胺D2受体拮抗剂或部分激动剂，对于认知功能和阴性症状群疗效有限，且存在诸多不良反应。抗精神病药物的疗效有限、起效慢、对患者日常生活和认知功能不利影响的持续存在等，提示该领域存在较大未被满足的临床需求。依从性精神分裂症患者普遍存在依从性差的问题也是导致该疾病频繁复发、高度致残的重要原因。研究显示，74%的精神分裂症患者在治疗18个月内中断口服药物治疗，超过50%的精神分裂症患者住院结束后一个月内会中断治疗。停药患者疾病复发的风险比持续用药者增加约5倍。精神分裂症患者服药依从性差的可能影响诸多因素。成本效益精神分裂症作为一个病程漫长、复发性高及住院率高的疾病，依赖长期的药物维持治疗，所带来的医疗资源消耗及患者经济负担均是巨大的。例如，第1代传统抗精神病药本身费用虽然较低，但由于其对心血管系统和粒细胞的影响，会导致相关检验费用增加。相比之下，第2代非典型抗精神病药在改善症状的同时，较少产生锥体外系反应（extrapyramidal symptoms，EPS），再住院的费用有所降低。同理，虽然长效针剂作为新型药物价格较高，但其安全性和患者依从性已得到改善。抗精神病药(精神分裂症领域)的研发历程与困境研发历程抗精神病药的探索始于20世纪50年代，氯丙嗪（chlorpromazine）被引入精神科，并偶然被发现其具有改善精神分裂症症状的作用，从而开启了精神分裂症现代治疗的新纪元。第1代抗精神病药包括氯丙嗪、舒必利（sulpiride）、奋乃静（perphenazine）等。这类药物通过拮抗中枢神经系统内的多巴胺D2受体以改善症状。对于改善部分患者的阳性症状有效且安全，但在其他维度的精神症状群治疗不佳，也无法改善认知功能。其研发在20世纪80年代后逐步终止。20世纪90年代，抗精神病药进入相对蓬勃的发展阶段，第2代非典型抗精神病药陆续问世。相较于第1代药物，第2代的受体作用更广，从而在一定程度上改善阴性症状和认知障碍，同时降低EPS。常见的第2代抗精神病药物包括氯氮平（clozapine）、奥氮平（olanzapine）、利培酮（risperidone）等。阿立哌唑（aripiprazole）、布瑞哌唑（brexpiprazole）、卡利拉嗪（cariprazine）等因其独特的作用机制被认定为第3代抗精神病药物。第2代、第3代抗精神病药的不良反应有所减少，预防复发的效果略强于第1代，但部分药物更易引起代谢功能异常。目前，第2代、第3药物已发展成为主流药物。自2010年以来，抗精神病药的创新研发进入了瓶颈阶段。在这期间，全球只有6款新药上市（见图1），且大多除DA外新靶点的尝试并不顺利。面对新靶点研发的难题，许多药企选择另辟新径取得了一定的突破性进展。图1：全球新上市的抗精神病药（精神分裂症领域）临床研发困境全球精神分裂症的用药需求日趋增加，但抗精神病药的研发却面临重重困难。在精神疾病的临床试验中挑战众多，涵盖了研究设计、测量指标、研究实施以及患者识别和招募等方面。抗精神病药（精神分裂症领域）研发概览中国抗精神病药（精神分裂症领域）研发现状中国在精神分裂症领域的基础研究相对薄弱，中国医药企业在精神分裂症领域的研发投入比重也较低。近年来政府出台了多项政策鼓励药物创新，但由于我国创新药研发起步较晚，其自主创新能力和世界最先进水平相比还存在差距，目前仍以仿制药为主。中国精神分裂症创新药研发占多数的是快速跟进（fast follow）药物。图2：2020-2024年美国与中国抗精神病药（精神分裂症领域）临床试验数抗精神病药（精神分裂症领域）研发策略根据药物临床试验登记与信息公示平台收录的临床试验信息，近3年内全球共有63款抗精神病药处于活跃状态（见图3）。针对抗精神病药的研发思路主要包括:1）成熟产品剂型改良，对现有药物进行剂型改进，以提高药物的依从性和疗效；2）再创新复合制剂，研发更复杂的复合制剂，以期更好的临床获益；3）多巴胺作用靶点，探索更具选择性多巴胺受体的药物；4）创新靶点的探索，积极寻找新的作用机制，克服多巴胺能靶点作用导致的不良反应。图3：全球在研抗精神病药物（精神分裂症领域）概览成熟产品剂型改良近年来，许多药企致力于优化药物剂型。目前，有 12款抗精神病药在研发管线中属于此产品剂型改进类型，占总数的19%。值得一提的是，改进利培酮的产品占50%（见图4）。剂型的优化可以明显减少给药频率，提高用药便利性。图4：抗精神病药（精神分裂症领域）成熟产品改良概览再创新复合制剂目前大多数抗精神病药在达到疗效的同时可能会引发各种副作用。为了拓展精神分裂症药物治疗方式，研发人员致力于开发复方制剂，以提高药物的疗效并减少用药风险的发生。在这一趋势下，Alkermes公司的利巴维（Lybalvi）于2021年6月获得美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，成为一例“老药新用”的成功案例。另一款新型在研药物KarXT（xanomeline/ trospium），正在FDA上市申请中，有潜力成为首个具双重机制非靶向DA/5-HT的新型药物（见图5）。图5：抗精神药物复合制剂概览多巴胺靶点近70年来，多巴胺受体一直是抗精神病药研发的基础。目前，多数已上市的抗精神病药作用于多巴胺通路。然而，直接阻断多巴胺受体的药物往往伴随难以克服的不良反应，尽管如此，创新产品中仍有14款以DA、5-HT受体为主要作用靶点的药物（见图6）。图6：全球在研多巴胺能靶点抗精神病药（精神分裂症领域）概览近年来，新一代具有新作用机制的抗精神病药的研发已逐渐超越了传统的突触后多巴胺D2受体拮抗剂，在精神分裂症的药物治疗领域展示出了一定的潜力。虽然目前精神分裂症领域大部分的管线药物仍处于早期探索阶段，但多数具备更多作用靶点和更精确的分子途径，其研发价值巨大。然而，因分子机制尚未完全阐明，研发仍面临失败率较高。然而，近期在多巴胺受体系统的基础研究方面取得了一些新的突破将为抗精神病药的开发提供新的思路。非多巴胺靶点目前针对多巴胺靶点的抗精神病药物面临诸多问题，因此，对新靶点的研发显得尤为迫切。对于非多巴胺靶点的探索相对积极，占整体研发管线数量的55%（见图7）。目前，抗精神病药研发管线中的新靶点包括6个磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制剂，5个针对毒蕈碱型受体M1/M4的药物。此外，其他靶点的分布较为分散，包括钠/Kv3离子通道、痕量胺相关受体1（trace amine-associated receptor1，TAAR1）、D-氨基酸氧化酶（D-amino acid oxidase，DAAO）和甘氨酸转运蛋白1（glycine transporter1，GlyT1）等（见图8）药物因独特的作用机制而备受关注。此外，毒蕈碱受体激动剂是近年来抗精神类疾病药物研究的热门靶点。Emraclidine作为一款新型高选择性M4受体阳性变构调节剂，对M4具有高度特异性，被认为是潜在的同类最佳（best-in-class）抗精神病药物。图7：全球在研非多巴胺能新靶点抗精神病药（精神分裂症领域）临床试验数图8：全球在研非多巴胺能新靶点抗精神病药（精神分裂症领域）概览此外，抗精神病药研发管线中许多新作用机制药物已初步显示出对阳性、阴性和认知症状的疗效和安全性，认知障碍改善方面的药物包括BI-425809（GlyT1抑制剂）和luvadaxistat（DAAO抑制剂）等。  //  自20世纪50年代以来，抗精神病药首次进入临床，围绕如何降低药物不良反应，提高患者依从性以及降低复发住院率等问题一直在不断发展。遗憾的是，至今多数药物针对精神分裂症阴性症状，认知方面及残留阳性症状的治疗效果仍不尽如人意，临床需求未能得到充分满足，疾病负担依然巨大。因此，临床上迫切需要新型抗精神病药来拓展精神分裂症的治疗选择。目前抗精神病药物的研发思路主要分为对成熟产品改良、复合制剂再创新、多巴胺作用靶点以及创新靶点的探索。其中不少药物展现出了令人鼓舞的初步证据。除了不断加深对于精神分裂症生物学机制的理解外，也需有效控制安慰剂效应，采用准确率高且更加客观的评估方式应用于临床。此外，新的药物开发途径，有望为非多巴胺抗精神病药研发带来希望。以患者为中心的研发将成为未来研究的重点，综合考虑患者的特征、环境因素和诊疗反应，制定精准的个体化诊疗方案，将为精神分裂症患者带来更优的解决方案。创新研发的产品成功上市只是第一步，新药融入诊疗实践，成为临床最佳解决方案的一部分时，其临床价值才能充分彰显，未满足的临床需求也才能真正解决。  声明  原创内容的最终解释权以及版权归IQVIA艾昆纬中国所有。如需转载文章，请发送邮件至iqviagcmarketing@iqvia.com。