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4月17-18日，100+先锋人物、500+专业机构、2000+医药同仁齐聚成都医学城，邀您共赴这场中国ADC/核药领域规模最大/影响力最高的会议！火热报名中 2024年，对于大厂研发来说，是希望与挫败交织的一年。 这一年，重磅交易频繁出现，然而现实往往比理想更残酷——90%的研究性药物最终会在临床阶段折戟沉沙。 那些曾经被寄予厚望的“突破性疗法”，有的因疗效未达预期黯然离场，有的因安全性问题戛然而止，还有的甚至在最后关头被数据击碎了所有幻想。 这些并非仅仅是冷冰冰的数字，它们背后承载着鲜活生命的意义，也体现着药企在数十亿美元投入与伦理责任之间艰难的权衡。 但失败绝非终点，在科学的体系中，每一次“此路不通”的标记，都在为未来的成功缩小范围。基于相关信息，本文整理了2024年的十大临床试验失败案例，它们提醒我们：医学的进步，从来不是一蹴而就的凯歌，而是在黑暗中摸索光明的漫长旋律。 回顾2024年最引人注目的失败案例，不难发现，其中许多都与阿尔茨海默病、精神分裂症和单纯疱疹病毒等疾病相关，这些疾病急需新的治疗方案。 1 Emraclidine 适应症：精神分裂症 研发公司：AbbVie 方式/目标：M4-选择性正变构调节剂 2024年11月11日，艾伯维宣布，其以90亿美元收购的Cerevel核心药物EMPOWER（Emraclidine）在两项针对精神分裂症患者的II期临床试验中失败。Emraclidine本欲与BMS/Karuna已获批的Cobenfy（KarXT）展开竞争。 Emraclidine是一种毒蕈碱M4受体的正变构调节剂（PAM），被视为潜在的下一代抗精神病药物。它通过选择性地调节M4受体来减少多巴胺信号，无需阻断D2受体，有望减少现有抗精神病药物的副作用。 艾伯维在2025年初量化了此次失败的影响，并计入35亿美元的减值损失，使得Cerevel收购带来的无形资产价值减半。 即便如此，艾伯维仍不愿放弃这个高价收购的种子选手。首席科学官Roopal Thakkar在今年的JPM大会上表示，他们将测试该药物作为现有疗法的辅助手段，因为一款药物只要耐受性良好，即便疗效不显著，也仍有市场需求。 在Cobenfy已经获批上市的情况下，Emraclidine的临床试验失败对艾伯维而言是沉重一击，同时也可能改变精神分裂症治疗市场的竞争格局。对于BMS来说，相当于市场预期消除了Cobenfy最大的竞争对手，其峰值销售预期可能被推至一致预期的40亿美元。 2 Losmapimod 适应症：面肩肱型肌营养不良症 研发公司：Fulcrum Therapeutics/赛诺菲 方式/靶点：p38α/β丝裂原活化蛋白激酶抑制剂 赛诺菲在losmapimod上进行了一次冒险，在III期临床数据出炉的几个月前，向Fulcrum支付8000万美元，获得了这种罕见疾病候选药物在美国以外的权利。 然而，这场赌博并未成功。在与赛诺菲达成交易四个月后，Fulcrum报告其III期临床试验失败，并暂停了面肩肱型肌营养不良症的研发。 这一失败使赛诺菲损失了8000万美元，Fulcrum也裁掉了约40%的员工，将研发重点转向pociredir（一种正在开发用于治疗镰状细胞病的小分子HbF诱导剂）和临床前资产。 3 Dalzanemdor 适应症：阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病 研发公司：Sage Therapeutics 方式/靶点：NMDA受体阳性变构调节剂 2024年对Sage Therapeutics和dalzanemdor来说可谓是祸不单行——股价暴跌的七个月内经历了三次II期临床失败。 在艰难的2023年过后，2024年4月帕金森氏症试验失败后，该公司将希望都寄托在Dalzanemdor上，试图借此盘活局面，但不幸的是，失败再次发生。2024年11月，Dalzanemdor在阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏症的两项临床研究接连失败。至此，Sage停止了dalzanemdor的开发。 4 Ocedurenone 适应症：慢性肾病（CKD） 研发公司：诺和诺德 方式/靶点：非甾体盐皮质激素受体拮抗剂 2023年10月，诺和诺德斥资13亿美元向KBP Biosciences引进Ocedurenone，期望能对拜耳的CKD药物Kerendia发起挑战。八个月后却传来噩耗，该候选药物未能通过III期临床试验，诺和诺德因此损失了8.16亿美元。 起初，诺和诺德对Ocedurenone寄予厚望，公司开发执行副总裁Martin Holst Lange曾公开表示，Ocedurenone“将脱颖而出”，因为它具有“非常强大的疗效”和“相当有吸引力”的安全性。 临床研究旨在证明Ocedurenone可以降低CKD患者的血压。2021年，拜耳获批的药物Kerendia作用机制与其相同。随着Ocedurenone的III期临床临床试验失败，2024年11月，诺和诺德彻底放弃了该候选药物。 5 GSK3943104 适应症：单纯疱疹病毒（HSV） 研发公司：GSK 方式/目标：重组蛋白疫苗 GSK在研发生殖器疱疹疫苗上耗费了数十年时间，但这场持久战在2024年9月宣告失败——其候选疫苗GSK3943104在第II期临床试验中未能减少生殖器疱疹复发率。 单纯疱疹病毒（HSV）是一种临床需求尚未被满足的重大疾病，终身感染且无法治愈，全球约有5亿人患病。2010年，GSK瞄准这一赛道并全力投入，希望能研发出候选疫苗。 可惜，去年，HSV疫苗研发以失败告终。面对失败，GSK仍未放弃，该公司表示将继续跟踪受试者，以获得复发性生殖器疱疹的数据，未来将利用这些结果为HSV研究提供指导计划。 6 Vibostolimab 适应症：高危黑色素瘤 研发公司：默沙东 治疗方式/靶点：TIGIT抗体 单克隆抗体曾被视为免疫肿瘤学的未来，但在临床上却困难重重，这种情况在2024年依然存在。 2024年5月，默沙东因“免疫介导的不良反应”提前终止了抗TIGIT药物vibostolimab治疗黑色素瘤的III期临床试验。 随后，默沙东选择开发该药物的联合疗法研究，但三个月后再次遭遇挫折——TIGIT与Keytruda联合治疗肺癌的III期临床试验因不良事件发生率高于预期以及预计无法提高生存率而被迫中止。 2024年12月，默沙东宣布其剩余的两组vibostolimab-Keytruda组合III期临床试验也无法达到终点，并彻底终止了vibostolimab项目。 7 Simufilam 适应症：轻度至中度阿尔茨海默病 研发公司：Cassava Sciences 模式/靶点：Filamin A蛋白 在Simufilam III期临床结果公布时，Cassava曾因优异表现风光一时，但短短几周后，境遇急转直下——该公司因试验造假登上各大新闻版面的头条。 2024年9月，为了结束SEC对该药物IIb期临床试验“数据误导性陈述”的调查，该公司支付了4000万美元赔偿金。 指控包括，公司高管林赛・伯恩斯（Lindsay Burns）在“情景记忆结果分析”中剔除了40%的参与者。该公司曾在2020年声称，与安慰剂相比，使用Simufilam的受试者认知能力提高了46%。公司高管对该指控未置可否。 11月，Simufilam再次成为新闻焦点，因为它“未能达到后期试验的主要终点”。 Simufilam是一种针对细丝蛋白A的小分子，在一项对800多人的研究中，与安慰剂相比，在认知和功能障碍的两个量表上未能显示出改善。消息传出后，该公司股价在当天下跌85%，跌至4美元以下。此后，Cassava解雇了三分之一的员工，同时对外表示仍在继续研究阿尔茨海默症。 8 Fordadistroge nemovaparvovec 适应症：杜氏肌营养不良症 研发公司：辉瑞 方式/靶点：基因疗法 安全性问题一直困扰着辉瑞的研发，分析人士始终怀疑，辉瑞无法顺利完成杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法的III期临床。 这项名为CIFFREO的后期试验评估了腺相关病毒基因疗法对4-7岁男孩的治疗效果。研究采用了交叉试验设计。II期临床试验受试者中一名男孩死亡，随后，辉瑞暂停了与该研究交叉部分相关的给药。 随后在6月，辉瑞透露，III期临床“未能达到其主要目标”——即与安慰剂相比，一年治疗后运动功能有所改善。 关键的次要终点，如10米跑步/步行速度和起身时间，也未能证明fordadistrogene movaparvovec与安慰剂之间存在显著差异。 辉瑞首席科学官兼研发总裁Mikael Dolsten，此前曾将fordadistrogene movaparvovec誉为“当仁不让的热门药物”。 次月，辉瑞取消了fordadistrogene movaparvovec项目，这一失败使其亏损2.3亿美元、裁员150人。 9 Xevinapant 适应症：头颈部鳞状细胞癌 研发公司：默克 方式/目标：凋亡蛋白抑制剂 2024年3月，默克备受期待的BTK抑制剂evobrutinib，因两次III期临床试验失败而陷入困境。同年6月，同类型产品xevinapant的III期临床试验似乎无法实现其主要目标，即延长头颈癌患者的无进展生存期（PFS）。 ODDO BHF分析师当时表示：“xevinapant的失败十分令人沮丧，因为该药物被视为默克近期最强大的候选药物。此次停产对其而言是又一次重大挫折，违背了其每1.5年推出一款有意义药物的目标。” 10 Suzetrigine 适应症：疼痛性腰骶神经根病 研发公司：Vertex Pharmaceuticals 方式/靶点：NaV1.8疼痛信号抑制剂 从技术上讲，Vertex止痛药Suzetrigine的II期临床试验本不应出现在这个名单上。毕竟，该研究达到了治疗脊柱疾病的主要终点，且已获批，商品名为Journavx，用于治疗急性疼痛。 但是，2024年12月份的数据引发了该公司股价的大幅下跌，其影响堪比今年许多最大失败案例的负面市场反应。 这项研究在102名患有腰骶神经根病的疼痛性脊椎疾病患者身上测试了NaV1.8疼痛信号抑制剂，结果表明，与基线相比，疼痛量表平均下降了2.02分，达到了试验的主要目标。 然而，令投资者感到震惊的是，100人的安慰剂组也出现了几乎相同的1.98分的下降。 报告公布后不久，Vertex股价下跌了15%。不过，自12月中旬股价跌至低点以来，受FDA最近批准Journavx的推动，股价已上涨逾20%。 Vertex进行了事后分析，以了解试验中发生的情况。发现不同研究地点的安慰剂反应存在差异。据Vertex称，在约40%的安慰剂反应较低的地点，两个试验组的结果“差距较大”。 这一令人困惑的结果并不足以破坏Vertex多管齐下的审批计划。尽管这些试验也未能证明Suzetrigine比广泛使用的止痛药Vicodin更有效，但该公司对该药的信心终于在2025年1月得到了回报，当时FDA批准该药用于治疗中度至重度急性疼痛——这是几十年来止痛领域的第一个重大进展。 — 结语 — 在2024年医药研发的艰难征程中，这十大临床试验的失败案例绝非冰冷的数字，而是科学探索中充满人性的故事注脚。 那些在III期临床阶段失败的疗法并非终点，而是人类向疾病全面进攻前必要的侦察。请记住：1954年脊髓灰质炎疫苗历经54次失败，才迎来第55次的奇迹。 我们应谨慎乐观，未来可期。 参考文章： https://www.fiercebiotech.com/biotech/2024s-top-10-clinical-trial-flops

制药行业将迎来一波专利到期潮。 今年年初，Joanna Sadowska博士在领英（linkedin）上发布了一张“Pharma 专利悬崖”图谱。她指出，未来几年将有近200种药物失去专利保护，其中包括至少69种年销售额超10亿美元的重磅炸弹药物，累计损失销售额超3000亿美元。 为此，药时代罗列了部分重磅药物的专利信息。截止2037年，超25款产品将会面临专利悬崖，以2024年销售额为准，合计潜在损失金额超2364亿美元。 其中，涉及百亿级别药物共计9款，包括辉瑞的阿哌沙班、默沙东的K药、BMS的O药、强生的达雷妥尤单抗、赛诺菲的度普利尤单抗、诺和诺德的司美格鲁肽、艾伯维的利生奇珠单抗、礼来的替尔泊肽以及Vertex的Trikafta。 就药企而言，默沙东的潜在损失可能最大，但潜在损失最大并不意味着药企所面临的风险就最高。2024年7月，摩根士丹利（Morgan Stanley）发布的一份报告显示，到2030年，安进（67%）、BMS（63%）与默沙东（56%）面临的收入风险位居前三甲。 反之，Vertex（6%）、吉利德（24%）、艾伯维（29%）、礼来（31%）和辉瑞（33%）的风险评估较低。 安进 在这份专利悬崖风险榜单中，安进的收入风险最高。主要原因为四大核心产品，地舒单抗（Prolia）、地舒单抗（Xgeva）、依那西普（Enbrel）以及阿普米司特（Otezla）集中丧失独家经营权。而这四款产品2024年合计销售额为120.41亿美元，约占安进全年总营收的三分之一。 其次，安进旗下GLP-1类药物Marifide勇闯红海，竞争激烈；系统性硬化治疗药物Fipaxalparant二期临床失利，研发不确定性不容忽视；2024年底公司总债务601亿美元，杠杆率4.5倍，债务压力较大。 面对上述风险，安进早有预期并提前收购Horizon，以寻求平稳度过专利悬崖带来的艰苦时期。目前，收购Horizon所得的Tepezza（teprotumumab）、Krystexxa（pegloticase）以及Uplizna（伊奈利珠单抗）正在快速放量。 其中，Uplizna有望于今年达成两项重要里程碑，包括IgG4相关疾病适应症的获批，以及重症肌无力适应症的在美递交。 BMS BMS作为榜单第二，主要面临的危机是阿哌沙班与O药两大“现金牛”的滑铁卢。据2024年BMS财报显示，两款产品合计销售额达234亿美元，约占公司总营收的一半。 其中，阿哌沙班不仅需要面对即将到来的仿制药竞争，还在最终冲刺阶段，面临美国Medicare Part D改革的“考验”，影响2025年的持续放量。据Evaluate Pharma预测，截止2023年前，BMS将因阿哌沙班损失超百亿美元。 面对专利悬崖考验，BMS从战略角度出发，采取成功优化模式，通过组织精简与运营效率提升利润率。具体而言，BMS继2024年4月宣布15亿美元成本削减计划之后，又于2025年2月再次提出了20亿美元的新削减目标。 为实现这一目标，BMS砍掉了Cendakimab、第二代TYK2抑制剂BMS-986322在内的多条管线，并伴随着相应的裁员。 推荐阅读：20亿美元！BMS祭出“省钱大招”，全力跨越专利悬崖！ 短期镇痛，是为了长期增长蓄力。2023年底，BMS斥140亿美元巨资收购Karuna，获得旗下核心管线Cobenfy。该药物去年刚上市获批，第一个完整季度就卖了1000万美元，虽然不算多，但已经是个不错的开头。 BMS的首席执行官Boerner表示，“我们计划在2025年启动Cobenfy的7项3期临床试验，争取让它在患者中得到更广泛的应用。”由此可见，BMS已将重心偏向于神经科学领域。 此外，BMS目前销售额增长最快的产品是心肌肌球蛋白抑制剂Camzyos以及CD19 CAR-T疗法Breyanzi，预计将成为公司未来5年增长核心。 默沙东 一般情况下，药品专利期保护的长度为20年，但考虑到创新药开发周期较长，需要经分子筛选、药学研究、1-3期临床、上市申请等过程才能获批，实际的保护期限仅剩下10年左右。 而这10年就是一个周期，代表着创新药领域一个时代的更替。十年之后，PD-1时代最先领跑的两家公司BMS与默沙东，都将因为专利悬崖问题而面临挑战。正是应了那句话：“事物的发展是螺旋上升的。” 在这十年间，OK大战打响，从最初K药以“非小细胞肺癌一线治疗”实现逆转，到最终以40项适应症的巨大优势登顶药王，默沙东对K药的栽培可谓是不遗余力。最直观的表现就是K药恐怖的临床注册数量，通过ClinialTrial检索，其K药的注册数超过1400项，规模之大，绝无仅有。 然而未来五年，K药、西格列汀/二甲双胍、来特莫韦等重磅产品均将面临专利悬崖，如何选择接棒产品对默沙东而言至关重要。根据近两年的BD交易金额浅析，默沙东共计338亿美元牵手科伦博泰与第一三共，重金押入ADC领域。 司马昭之心路人皆知。继续为K药续命，联合疗法重重加码，以后K药是K药，PD-1是PD-1。 值得一提的是，默沙东另一大核心营收支柱HPV疫苗Gardasil 9营收不及预期，主要是受中国市场影响。今年2月起暂停发货以加速去库存，预计2025年下半年恢复增长。 其他药企 辉瑞的肿瘤药物lbrance、Xtandi、Inlyta，运甲状腺素蛋白淀粉样心肌病药物Vyndaqel系列以及关节炎药Xeljanz都将于2027年前专利到期； 强生的肿瘤药物Darzalex、Erleada，肺动脉高压药物Opsumit、Uptravi，新血管药物Xarelto以及HIV药物Edurant将于2030年前专利到期； 礼来的糖尿病药物Trulicity、Jardiance，关节炎药物Taltz以及肿瘤药物Cyramza将于2030年专利到期。 譬如朝露，去日苦多。面对专利悬崖，跨国药企们通过加强研发、拓展市场、优化产品组合等方式迎接挑战。 小结： 医药行业的"专利悬崖"现象生动诠释了市场博弈的辩证法则。当原研药企的市场独占期终结，生物类似药和仿制药如潮水般涌入市场，这场看似药企的"滑铁卢"，实则是普罗大众的福音——安全可靠的平价替代药物使医疗支出大幅降低。 然而，这种普惠效应总是姗姗来迟，远落后于造就专利悬崖的暴利时代。面临仿制药冲击，原研药企仍能通过调整产量和价格维持盈利空间。 更具行业意义的是，这些医药巨头往往早已未雨绸缪，将研发重心转向突破性新药，在创新高地上重新构筑利润山脉，静待下一个专利周期的轮回。 这种周而复始的产业循环，恰似生生不息的生态法则：既有壮士断腕的决绝，又蕴含凤凰涅槃的新生，在商业利益与公共福祉的动态平衡中，持续推动着人类医药事业的进步。 封面图来源：正文 《哪吒2》票房破118亿！这届神仙怎么人均"脆皮大学生"？ 2025-02-16 曾花7亿美元押注中国ADC，BioTech豪赌落空？ 2025-02-15 hiPSCs从基础研究到医疗革新系列课第1期：hiPSC衍生的细胞药物临床转化案例&应用分享 | 药时代直播间 2025-02-14 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!