Xanomeline Tartrate/Trospium Chloride

天然产物化学在药物发现中的作用：二十年的发展和展望 研究背景 2004年发表的综述《The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery》系统梳理了天然产物（natural products, NPs）在药物发现中的历史贡献、工业应用现状及挑战。时隔近二十年，有必要对天然产物在这一领域所扮演的角色进行复盘与再审视。昆士兰大学团队联合谢诺贝研究所系统评述了天然产物在当前药物研发各阶段中所发挥的作用，重点分析2000年以来获批的天然产物及天然产物衍生药物，并结合六个典型案例，评估其对医药市场的持续贡献，进而总结其演进脉络与未来前景。为确保数据一致性，该团队对“天然产物”进行了严格定义：仅指源自微生物、植物及海洋无脊椎动物的次级代谢产物，并与《Natural Product in Clinical Trials》标准保持一致。该研究系统梳理了2000年1月1日至2025年9月1日期间获批的天然产物来源药物。数据主要源自“To Market, To Market”专栏，并结合科学文献、监管机构公告、公司官网、新闻稿及KEGG数据库进行交叉验证。 图1.2000年1月1日至2025年9月1日期间获批的119种药物物质列表 NPs来源药物的系统性回顾 首次类别分配通过将候选物结构与已获批药物比对来确定。数据来源为针对119个条目中每个化合物或其母体化合物的主要文献调研。部分天然产物（NP）的生产生物体已根据基因组学及微生物学研究进展进行修正，例如对微生物共生体Tistrella sp.的识别。药物的类型、治疗领域及给药途径等信息，则基于对各药物的文献评估、监管机构公告及公司研发资料进行综合判定。图1按时间顺序列出了所有119个条目，旨在提供药物的简明全景，并清晰地勾勒从早期发现到临床转化的关键参数。 为深化评估，研究进一步分析了年度批准数量（图2a）。数据显示，年均批准4.6个新药，2014年、2019年及2021年达到峰值，2015年则无新药获批。治疗领域方面，抗感染药物与肿瘤药物各占34种，合计占比过半（图2b）；其余51种主要用于心血管疾病、胃溃疡、免疫调节、炎症及代谢性疾病。首次批准国家以美国为主（67种），其次为欧盟（16种）、日本（12种）和中国（8种）（图2c）。尽管此分布趋势在统计期内总体稳定，但自2019年以来，中国作为首次批准国的频次有所增加（图1）。值得注意的是，119个药物中，有34个（28.6%）被认定为同类首创，但自2015年以来仅新增9个。 图2. 119种获批药物的可视化概览 来源与发现方法 药物来源分析（图2d）显示，先导化合物主要来自植物（48种）、细菌（37种）和真菌（17种）。动物来源（如海鞘、海兔等）的药物多源自其共生微生物。基因组工具的应用促进了这些独特共生体的鉴定，如曲贝替定源自海鞘共生微生物，多拉司他汀源自海兔共生蓝细菌。化合物发现流程（图2e）主要有两种范式：生物活性引导的分离（BAG，93种药物）与化合物引导的分离（FG，26种）。多数同类首创药物（如依沙那肽、齐考诺肽等）通过BAG发现。分析方法的优化整合显著提升了发现效率。在先导化合物转化为原料药（API）的过程中（图2f），合成方法最常见（51种），其次是半合成（44种，多基于发酵或提取物修饰）。仅8种药物通过发酵生产，3种直接提取自植物。在16种抗体药物偶联物中，12种毒性载荷为合成，4种源于发酵。目前尚无完全通过合成生物学生产的API，但随着生物合成基因簇工程的发展，预计未来20年内该领域将迎来重大变革。 制剂与给药途径 给药方式（图2g）以口服（55种）和静脉注射（54种）为主，其中6种兼具多种方式。静脉注射主要用于抗感染（20种）和肿瘤治疗（30种）；口服覆盖所有适应症，以心血管/代谢疾病为主（23种）。其余17种采用局部外用（7种）、支架涂层（3种）、皮下注射（2种）、肌肉注射（2种）、鞘内注射及透皮贴剂（各1种）等递送方式，以实现靶向递送或满足特殊临床需求。典型案例包括：Acoltremon（干眼症滴眼液）、Spinosad（头虱）、Retapamulin（脓疱疮）、Cantharidin（传染性软疣）、Pimecrolimus与Tapinarof（湿疹）、Zucapsaicin（镇痛）及Ingenol mebutate（曾用于日光性角化病，但因潜在皮肤癌风险于2020年撤市）。Zotarolimus等三种免疫抑制剂用于药物涂层支架；Arteether（重症疟疾肌注）、Dinalbuphine sebacate（术后长效镇痛肌注）、Ziconotide（鞘内镇痛）及Qutenza（辣椒素贴片，神经病理性疼痛）为代表药物。 图2. 119种获批药物的可视化概览 研发周期分析 图1揭示了药物从发现到上市的漫长历程：119种药物平均研发时长为51年，过半（65种）耗时超40年，其中5种甚至超过百年。研发周期最长的是干眼症药物Acoltremon（132年），其源头可追溯至1893年薄荷醇结构的解析；其次为Lisdexamfetamine，其历史可上溯至1887年麻黄碱的发现。其他超百年药物包括：Cobenfy（117年，先导物槟榔碱结构报道于1907年）、Ferric maltol（111年，配体麦芽酚结构报道于1905年）和Cantharidin（109年，结构报道于1914年）。超长研发周期可能源于作用机制认知延迟、研发中断或既有药物类别开发。与之对比，部分药物实现快速转化，如Ixabepilone仅用12年，Pimecrolimus和Gemtuzumab ozogamicin各用13年。这些快速开发通常得益于强力资金支持和高效管理决策。 基于案例的策略分析 在整合图1数据与图2荟萃分析后，该团队选取了六款代表性天然产物衍生药物 ，揭示了从实验室到临床转化过程中，不同路径所独有的挑战与应对策略。 奥马环酮 齐墩果酸（图3）是一种广泛存在于多种传统药物中的三萜化合物，具有保肝、抗炎等活性，早在1983年我国已将其用于肝炎治疗。其凝胶制剂Filsuvez也于2022—2023年在欧美获批用于大疱性表皮松解症。1995年，达特茅斯学院团队以齐墩果酸为起点，通过构效关系研究对其进行结构修饰：将A环转化为β-氰基烯酮、C环双键重排为烯酮，获得活性提升约10000倍的巴多索隆（CDDO）。该化合物抗炎与抗增殖活性显著增强。尽管巴多索隆的甲基衍生物在慢性肾脏病、Alport综合征等适应症的临床研究中未能获得欧美监管批准，但后续优化的奥马环酮（RTA-408）最终突围。奥马环酮作为Nrf2激活剂，可修复弗里德赖希共济失调患者细胞中缺陷的抗氧化防御系统。基于Ⅱ期临床积极数据，该药于2023年获FDA批准（商品名Skyclarys），成为该罕见遗传病的首个治疗药物，2024年又获欧盟批准。 图3.奥马环酮的结构、性质与转化时间线，并列示其先导化合物齐墩果酸与熊果酸、关键类似物TP-46、TP-82和TP-139，以及早期候选药物巴多索隆与巴多索隆甲酯 非达霉素 非达霉素（商品名Dificid/Dificlir）（图4）最初由雅培实验室发现，命名为tiacumicin B，是放线菌产生的大环内酯类化合物。后续研究证实其与lipiarmycin A3结构一致，身份得以确认。该药采用发酵工艺生产，其发现历程与早期研究已有详细记载。非达霉素于2011年获FDA和EMA批准，用于治疗艰难梭菌感染相关性腹泻。在关键临床试验中，其疗效优于传统标准药物万古霉素。该药抗菌谱窄，对艰难梭菌活性显著强于其他革兰氏阳性菌，且口服后全身吸收率低、临床耐药发生率低，已成为一线治疗药物。不过，高毒力菌株的流行仍是临床挑战。机制研究揭示，非达霉素靶向细菌RNA聚合酶，通过锁定其“钳状结构”于开放构象，阻断RNA合成起始步骤。冷冻电镜技术的应用为此提供了关键证据。后续研究还发现其对结核分枝杆菌RNA聚合酶亦有抑制作用，提示潜在扩展适应症。 图4. 非达霉素的结构、性质与转化时间线 艾瑞芬净 艾瑞芬净（商品名Brexafemme）于2021年获批治疗外阴阴道念珠菌病，2022年又获批降低该病复发率，成为20年来首个口服给药的新型抗真菌药物类别。该药源自默克发现的天然产物enfumafungin——一种三萜糖苷类1,3-β-D-葡聚糖合酶抑制剂。尽管enfumafungin体外活性良好，但药代动力学不佳。经多轮优化，还原半缩醛为稳定醚键、引入含碱性胺的C3侧链、在C2位引入杂芳环等，最终筛选出口服生物利用度更优的艾瑞芬净。与棘白菌素类药物不同，艾瑞芬净可口服，且对棘白菌素耐药菌株仍保持活性。2024年12月，Scynexis启动第二代药物SCY-247的Ⅰ期临床试验。 图5. 艾瑞芬净的结构、性质与转化时间线 卡非佐米 环氧霉素（epoxomicin）于1992年从放线菌中被首次报道，在小鼠黑色素瘤模型中展现出体内抗肿瘤活性。尽管因其环氧化物结构引发了对非特异性活性和稳定性的担忧，研发一度停滞，但其强效抗癌活性吸引了耶鲁大学Crews团队的关注。该团队首次合成环氧霉素，并证实其生物素化衍生物靶向蛋白酶体，同时具有抗炎活性。X射线晶体结构揭示，其环氧酮基团与蛋白酶体β5亚基的苏氨酸残基形成独特的共价加合物，这一机制赋予了其对蛋白酶体的高度选择性。基于此结构洞见，研究人员设计出优化分子YU-101，并通过引入吗啉基团改善水溶性，最终发现了卡非佐米。该药于2012年获FDA批准，用于治疗多发性骨髓瘤。聚焦其抗炎活性，后续衍生出选择性抑制免疫蛋白酶体的化合物，最终优化得到泽托咪佐米。该药针对自身免疫性肝炎的Ⅱ期临床试验已于2025年4月完成，但其狼疮性肾炎的临床开发因严重不良事件于2024年终止。 图6. 卡非佐米的结构、性质与转化时间线 艾日布林 1981年，日本海洋海绵Halichondria okadai中强效抗癌分子软海绵素B的发现，开启了一段历时三十年的新药研发传奇。尽管该化合物在纳摩尔级即展现卓越活性，但其在天然海绵中含量极低（来源新西兰海绵仅约1mg/kg湿重），且规模化养殖失败，导致可持续供应成为无法逾越的障碍。1992年，Kishi团队发现了一个结构简化的合成中间体不仅保留相似抗癌机制且毒性可控，实现了软海绵素B全合成，为后续开发奠定基础。日本卫材以此为起点，最终开发出结构大幅简化但保留核心药效团的大环酮类似物艾日布林（eribulin，商品名Halaven）。该药于2010年获批治疗晚期乳腺癌，2016年扩展至脂肪肉瘤，现已惠及全球80多个国家。艾日布林的成功并未止步，目前至少两款衍生药物已进入临床：一款为靶向叶酸受体的抗体偶联药Farletuzumab ecteribulin，另一款为活性更强且兼具肿瘤微环境调节功能的E7130，为艾日布林的传奇故事揭开序幕。 图7. 艾日布林的结构、性质与转化时间线 根皮苷家族 根皮苷为苹果树皮中分离出的二氢查尔酮葡萄糖苷，最初被尝试用作解热药。但真正改变其命运的，是1886年发现的致糖尿病作用——这使它在此后数十年间成为研究肾功能的重要工具药。然而，口服吸收差、生物利用度低的致命缺陷，使其止步于临床开发。转折点出现在对其作用机制的阐明：根皮苷是钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）的抑制剂。研究者通过系统优化其类似物的药代动力学特性及对SGLT2亚型的选择性，终于在2012年迎来了首款口服降糖药的获批。至今，全球已有13种“格列净”类药物上市，部分还进入与二甲双胍或DPP-4抑制剂的复方制剂。 图8. 达格列净的结构、性质与转化时间线 表1.13种根皮苷衍生的口服降糖药物获批 NP的全球药物市场地位 为评估过去二十年间天然产物衍生药物在全球市场中的地位变迁，该团队基于2006年、2015年及2024年全球销售额前200位品牌药的数据进行了系统分析。结果显示，尽管在榜单中的数量占比从2006年的10%（20款）微降至2024年的8%（16款），但经通胀调整后的总收入却呈现显著增长趋势。 典型例证包括贯穿二十年的他汀类药物——其分子设计灵感源自天然产物洛伐他丁；以及因适应症拓展而持续增长的肉毒毒素。与此同时，基于天然产物结构或机制的新兴药物类别强势崛起，包括格列净类、S1P受体调节剂（及GLP-1受体激动剂。值得注意的是，尽管过去五年新生物实体（NBE）的获批比例已攀升至40-60%，天然产物在抗体药物偶联物（ADC）的细胞毒性弹头研发中仍扮演着不可替代的核心角色，目前处于临床中后期的ADC项目已超过46个。 表2：2006年全球零售销售额排名前200位处方药中的NP及NP-D衍生药物 表3：2015年全球零售销售额排名前200位处方药中的NP及NP-D衍生药物 表4：2024年全球零售销售额排名前200位处方药中的NP及NP-D衍生药物 总结与讨论 天然产物发现远未终结，而是经历着深刻的结构性演变，其重心已从传统的大规模筛选转向与新兴技术的深度融合。过去二十年间，产业并购重塑了研发格局，专注于此的传统机构虽大幅减少，但以PharmaMar为代表的专业公司仍持续输出创新药物；同时，生物疗法的崛起促使制药企业重新调整管线，却也催生了天然产物作为抗体偶联药物细胞毒性弹头的关键应用，实现了小分子与生物大分子的创新融合。在技术层面，人工智能辅助的自动化与机器人流程正日益逼近传统生物合成的效率边界，而常规分离与结构解析方法虽保持稳定，但微型核磁共振、冷冻电镜及X射线晶体学的进步为微量、高精度分析开辟了新路径。值得注意的是，工业界全细胞筛选项目的萎缩在抗感染等领域留下了策略空白，大量天然产物独特的化学空间尚未针对新兴靶点进行系统挖掘。尽管基因组挖掘工具如antiSMASH已能高效预测生物合成基因簇，但受限于实验室条件下基因的沉默表达，其直接产出上市药物的潜力仍有待释放。从市场回报看，以格列净类药物为代表的天然产物衍生品持续贡献重磅销售额，证明其商业吸引力不减。展望未来，合成生物学、人工智能与基因组学的交汇将加速天然产物独特化学多样性的开发，使其成为新疗法不可或缺的互补来源。因此，药物研发者应主动将天然产物纳入战略视野，以最大化其创新潜能与治疗价值。 指导教师：黄肖霄

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