Moderna最新研究：利用mRNA疗法应对T细胞介导的自身免疫疾病

一项研究显示，利用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA以表达膜锚定的IDO1（吲哚胺-2,3-双加氧酶1），可以抑制免疫反应并改善多种T细胞介导的自身免疫疾病模型。Moderna公司在《Cell Reports Medicine》上发表了相关论文，展示了这一发现。

IDO1和TDO2（色氨酸-2,3-双加氧酶2）是能够将色氨酸（TRP）分解为N-甲酰犬尿氨酸的酶，是犬尿氨酸通路的限速步骤。尽管IDO1和TDO2在功能上相似，但它们在结构、调节、表达谱和功能上有很大差异。TDO2主要在肝细胞中表达，分解饮食中80%-90%的色氨酸，而IDO1主要通过干扰素-γ（IFN-γ）信号在巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞、内皮细胞和肿瘤中被诱导。

IDO1通过局部消耗色氨酸和产生免疫调节性的犬尿氨酸发挥作用。色氨酸的缺失会导致未带电转运RNA在细胞内积累，激活GCN2，从而使mTOR的翻译下降，阻止效应T细胞的增殖和分化。犬尿氨酸作为芳香烃受体（AhR）的配体，可以在CD4 T细胞中诱导FoxP3的表达，阻断RORC，使CD4 T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，阻止Th17的发育。在CD8 T细胞中，犬尿氨酸与AhR结合，会导致PD-1表达增加，影响效应功能。犬尿氨酸及其代谢产物还可诱导活化T细胞的凋亡。

尽管IDO1的遗传缺失不会引发自发性自身免疫，但在自身免疫或炎症模型中，IDO1缺乏或阻断可增加啮齿类动物模型的疾病严重程度。此外，内源性IDO1在非人灵长类动物肾脏移植和小鼠心脏移植中上调，阻断IDO1会导致器官移植的排斥反应。相反，IDO1过表达可降低移植排斥反应和自身免疫性疾病的严重程度。

在人类中，IDO1的遗传变异与某些自身免疫疾病的易感性相关，如系统性硬化症和1型糖尿病。健康个体的胰岛β细胞中高水平表达IDO1，而在自身免疫性糖尿病患者中则缺乏表达。这些观察表明，IDO1的高表达可能对自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗具有潜在的临床益处。

脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA已用于疫苗生产，并在其他疾病如细胞内酶替代疗法中显示出前景。在自身免疫方面，LNP递送的mRNA可用于递送抗原，以在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和花生过敏反应模型中诱导免疫耐受。此外，一种mRNA递送的IL-2突变蛋白已被证明可以扩增内源性Treg细胞，并在EAE和急性移植物抗宿主病（aGVHD）中显示出保护作用。

不同LNP的趋向性取决于纳米颗粒的大小和电荷。大多数LNP制剂在不依赖mRNA货物的情况下在肝脏内积累，因此可成功开发肝脏特异性酶替代疗法。脾脏也是LNP积累的重要器官。此外，物种特异性差异和炎症也影响LNP递送mRNA的蛋白质表达。

在这项研究中，研究团队使用LNP递送的人IDO1蛋白变体，进行Src位点肉豆蔻酰化修饰，将蛋白锚定在质膜内表面，增加和延长蛋白表达时间。在三种T细胞介导的自身免疫疾病模型中验证了这一点，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、大鼠胶原诱导的关节炎（CIA）和急性移植物抗宿主病（aGVHD）。结果表明，这种膜锚定的IDO1增加了蛋白质生成，导致犬尿氨酸和色氨酸水平变化显著，最终改善了疾病。

总体来说，研究表明通过LNP-mRNA递送膜锚定的IDO1能够抑制免疫应答，改善多种T细胞介导的自身免疫疾病模型。