沈侠团队与SCALLOP联盟揭示神经蛋白质的遗传图谱

近年来，精神健康问题愈发引起全球的重视，尤其是在新冠疫情之后，社会压力、隔离措施以及生活方式的改变加剧了精神健康危机。精神疾病不仅严重影响个人的生活质量，还对公共卫生构成了重大挑战。据世界卫生组织统计，2019年全球约有9.7亿人患有精神疾病。2020年，由于新冠疫情，焦虑症和重度抑郁症患者数量分别增加了26%和28%。尽管医学研究不断进步，神经精神疾病的复杂性和症状的多样性使得研究这些疾病的神经生物学机制仍然充满挑战。因此，探索这些疾病的分子机制，尤其是与神经相关的蛋白质靶点，成为了一个重要的研究方向。

针对这一科学问题，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）的沈侠教授团队，与全球多中心联盟SCALLOP合作，在2024年8月29日的《Nature Human Behaviour》期刊上发表了一篇题为《The genetic landscape of neuro-related proteins in human plasma》的研究论文。研究团队通过对12个人群队列中超过12,000名个体的血浆蛋白组进行全基因组关联荟萃分析，揭示了184种神经相关蛋白的遗传图谱，评估了这些蛋白质与人类行为特征及神经精神疾病之间的遗传关联及因果效应。他们还发现了数百个潜在的药物新作用及新疗法开发的靶点，为未来的治疗研究指明了方向。

在全基因组关联荟萃分析中，研究团队鉴定了289个与神经相关蛋白质显著关联的遗传变异位点，其中包括125个顺式调控蛋白质数量性状位点和164个反式调控位点。这些位点平均解释了每种蛋白质遗传力的50%。顺式调控位点的关联信号总体上比反式调控位点更强，但研究仍然发现了14个共同影响多种蛋白质的反式调控位点。通过功能富集分析，研究团队发现反式调控位点的基因显著富集于免疫反应、凝血过程等生物学路径中，提示凝血因子等血液因素可能对基于抗体的蛋白质检测性能具有潜在影响。

研究团队应用共定位和孟德尔随机化方法评估了神经相关蛋白与UK Biobank中4085种复杂性状及Psychiatric Genomics Consortium中20种神经精神疾病之间的遗传关联性。在共定位和SuSiE两种方法的分析中，有291对蛋白质-性状组合在对应蛋白质编码基因的顺式调控区域共定位。双样本孟德尔随机化分析的因果推断结果显示，56种神经相关蛋白质对201种性状具有潜在的因果效应，其中包括43种与人类行为相关的性状，如酒精和食物摄入、吸烟以及教育程度，以及22种精神疾病或神经相关表型，如疼痛、神经质和精神分裂症。例如，Cadherin-6蛋白质有促进吸烟行为，且有导致情绪不稳定的潜在作用。

此外，研究团队还将这些遗传学研究结果与现有药物信息整合，进一步验证并探讨了蛋白质靶点与疾病之间的因果关系。在125个具有顺式调控位点的蛋白质中，53个蛋白质对至少一种疾病或健康相关的表型有影响。利用DrugBank和Drugs.com数据库，研究团队发现了靶向其中17种蛋白质的91种药物，最终得到443对药物-蛋白质-表型组合。在66个蛋白质靶点与已知疾病或副作用的匹配组合中，52个组合的孟德尔随机化推断药物影响与其实际药理作用在表型上的方向一致，为这些靶点的药物开发和治疗策略提供了遗传学依据。

综上所述，通过对大规模人群样本的全基因组关联荟萃分析，该研究揭示了神经相关蛋白与人类行为表型及神经精神疾病之间的遗传关联，提出了数百个可用于药物开发的潜在蛋白质靶点，为神经精神疾病的基础及临床研究提供了重要支持。

如何获取生物制药领域的最新研究进展？

在智慧芽新药情报库，您可以随时随地了解药物、靶点、适应症、机构等方面的最新研发进展。点击下方图片，开启全新的药物发现之旅吧！