KMT2C/D突变与三阴性乳腺癌脑转移机制

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，并且是导致女性癌症相关死亡的主要原因。根据雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，乳腺癌可以分为激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）三种类型。其中，TNBC具有最高的远端转移风险，预后最差，大约30%的转移性TNBC患者会发生脑转移，总生存期最短。

研究表明，组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2C（KMT2C）在远端转移的乳腺癌中更常发生突变。KMT2C和KMT2D在乳腺癌脑转移中也经常发生突变，提示了它们在功能上的相关性。KMT2C和KMT2D可以编码组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基转移酶，催化未甲基化的H3K4位点发生甲基化，形成单甲基化（H3K4me1）。H3K4me1在活性或准备状态的增强子和启动子区域富集，招募其他组蛋白修饰酶，对于基因表达的调控至关重要。KDM6A作为H3K27去甲基化酶是KMT2C和KMT2D的调控目标，KMT2C和KMT2D是COMPASS复合体的组成部分，缺乏它们会影响表观遗传景观。然而，目前KMT2C/D突变如何影响表观遗传和转录组景观以促进肿瘤发生尚不清楚。

美国丹娜-法伯癌症研究所的Kornelia Polyak团队在Nature Cell Biology上发表了一篇名为《Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3》的文章，揭示了KMT2C或KMT2D缺失通过KDM6A依赖的方式促进MMP3表达，进而驱动TNBC脑转移的机制。这一发现不仅为TNBC的治疗提供了新的视角，也为开发针对脑转移的靶向治疗策略提供了潜在靶点。

研究人员发现，在TNBC中，KMT2C和KMT2D是最常见的突变基因，分别在8.0%和8.7%的肿瘤中出现。研究表明，与原发性TNBC相比，KMT2C和KMT2D在转移性TNBC中表达显著降低。为了研究Kmt2c和Kmt2d缺乏的后果，科学家们在小鼠中进行了实验，发现缺乏Kmt2c或Kmt2d的小鼠出现了脑转移。通过单细胞RNA测序和染色质免疫共沉淀测序，研究人员发现KMT2C和KMT2D的缺失会影响染色质状态和基因表达，从而促进肿瘤转移。

研究还发现，基质金属蛋白酶3（MMP3）在Kmt2c和Kmt2d缺失的小鼠中显著上调。通过抑制MMP3的表达，研究人员成功减少了脑转移。此外，KDM6A的抑制也减少了MMP3的表达，并在小鼠模型中减少了脑转移，显示了KDM6A抑制剂在临床上对TNBC患者的潜在应用价值。

总之，这项研究揭示了KMT2C/D突变通过KDM6A调控MMP3表达，驱动TNBC远端转移的新机制，为未来治疗TNBC提供了新的思路和潜在的治疗靶点。