科学期刊：SR-18292小分子有潜力治疗镰刀型细胞病

研究表明，一种新的小分子与羟基脲结合使用，可以通过不同的机制促进胎儿血红蛋白的生成。这一发现可能为那些对羟基脲单独治疗效果不佳的镰状细胞病患者提供一种新的治疗选择。

镰状细胞病虽属罕见，但却是最常见的遗传性血液疾病之一。据美国疾病控制预防中心（CDC）统计，美国超过10万人患有这种疾病，其中90%以上是黑人。尽管羟基脲（hydroxyurea）能够减轻疼痛并减少住院次数，但并非所有成年人都对其有良好反应。

在一项新的研究中，波士顿大学波士顿医学中心的研究人员发现了一种新的小分子，能够减少镰状红细胞的数量，从而改善患者的症状。这个发现为开发更有效的治疗方法提供了概念验证。相关研究结果发表在2024年8月2日的Science Advances期刊上，论文题为“PGC-1α激动剂诱导胎儿血红蛋白并对镰状细胞病产生抗镰效应”。

论文的通讯作者、波士顿医学中心镰状细胞病卓越研究中心研究员Shuaiying Cui博士表示，“我们发现了一种很有希望的方法，可以为传统治疗方法无效的镰状细胞病患者带来希望。”

镰状细胞病患者的红细胞因基因突变而变成“镰状”或新月形，这种突变影响血红蛋白的功能，阻碍血液流动，导致剧烈的疼痛发作。而胎儿血红蛋白（通常在出生后不再生成）能够减少镰状红细胞的数目。羟基脲通过提高胎儿血红蛋白水平来发挥作用，但会引发毒副作用，且不是对所有人都有效。

研究者测试了一种靶向PGC-1 α蛋白的小分子对胎儿血红蛋白生成及镰状红细胞的影响，PGC-1 α是一种在脂肪组织中发现的蛋白质，在红细胞的成熟和存活中起关键作用。他们发现，这种名为SR-18292的小分子能够增加人类造血干细胞中的胎儿血红蛋白生成，并减少镰状细胞病小鼠体内的畸形红细胞数量。这表明，SR-18292本身就能改善镰状细胞病的病症。然而，当SR-18292与羟基脲联合使用时，对胎儿血红蛋白的生成产生了更显著的影响。

Cui表示，“我们的研究表明，将一种小分子与羟基脲结合使用，可以通过不同的机制提高胎儿血红蛋白的生成。这可能为那些对羟基脲单独治疗效果不佳的镰状细胞病患者提供一种重要的新治疗选择。”

为了确认SR-18292对控制胎儿血红蛋白生成的基因是否有影响，研究者对接受该分子处理的人类造血干细胞进行了单细胞RNA测序。他们发现，许多基因的表达在接受SR-18292处理后发生了变化，其中包括BCL11A的下调，而BCL11A通常抑制胎儿血红蛋白的生成，是第一种CRISPR基因编辑疗法治疗镰状细胞病的靶基因。

美国食品药品管理局（FDA）最近批准了一些治疗镰状细胞病的新疗法，但这些疗法成本高昂，程序复杂，尚未能在全球范围内推广。波士顿医学中心目前正在为患者提供这些疗法。Cui希望这项新的研究是为治疗资源匮乏的社区开发一种新疗法的第一步。

Cui说，“这一突破标志着波士顿医学中心在为所有患者寻求更有效的镰状细胞病治疗方法的道路上迈出了重要一步。有朝一日，我们希望我们的药物能应用于全球各地难以获得现有基因疗法的镰状细胞病患者。”