BCL11A

作者｜Adolf   * 后台回复【 Exa-cel 】可获取本文相关资料！科学走进现实。说了那么多年的基因编辑，这是第一次真正意义上的被医药监管机构认可，我们也算见证历史了。2024年1月16日，CRISPR Therapeutics宣布，美国FDA已经批准其CRISPR/Cas9基因编辑疗法exagamglogene autotemcel（exa-cel，商品名：Casgevy）用于治疗12岁及以上患者的输血依赖性β地中海贫血（TDT）。这是继去年12月其获批用于复发性血管闭塞危象（VOC）镰状细胞病（SCD）后，exa-cel获FDA批准的第2项适应症。早在2023年11月，该产品在英国首次获批上市。Exa-cel（商品名：Casgevy）是什么？怎么设计的？作用机理是什么？今天就让我们一起来深度了解这款人类医药里程碑式的药物！  01  含着“金钥匙”出生的Exa-celExa-cel由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals强强联合，共同推出，说它含着“金钥匙”出生一点不为过。Exa-cel最初由CRISPR Therapeutics开发。2015年，CRISPR与Vertex达成战略研究合作，使用CRISPR/cas9基因编辑技术发现和开发新的遗传性疾病治疗方法。根据修订后的协议，Vertex负责exa-cel的全球开发、制造和商业化，并与CRISPR在全球范围内以60/40的比例分摊项目成本和利润。CRISPR Therapeutics成立于2013年，由Emmanuelle Charpentier、Rodger Novak 和 Shaun Foy联合创办，其中Charpentier与另一位科学家Jennifer A. Doudna二人是最早于2012年公开发表CRISPR/Cas9研究成果的两个人，通过在原核细胞上的研究，证明了CRISPR成为新一代基因编辑工具的潜力，后二人因此获得了诺贝尔化学奖。后来，张锋首次将CRISPR/Cas9技术用于动物细胞，三人并称为“CRISPR三剑客”，Charpentier、Doudna和张锋分别创立了CRISPR 、Intellia和Editas。图注：CRISPR Therapeutics大楼Vertex Pharmaceuticals是创立于1989年的美国药企，曾多年深耕于罕见病囊性纤维化。目前该公司的产品销售额绝大部分来自囊性纤维化领域，2021年，全球最畅销的三款治疗囊性纤维化的产品均来自Vertex，分别为Trikafta，Orkambi和Kalydeco,销售额为51.81，7.81和7.29亿美元。2022年该公司全年总销售额89.3亿美元，净利润33.22亿美元，净利润高达37.2%。图注：Vertex Pharmaceuticals大楼  02  两种适应症SCD/TDT的致病机理镰状细胞病（SCD）是全世界最常见的遗传性血红蛋白病，每年的新出生的患儿数量高达300000人。正常的成人血红蛋白 (Haemoglobin Hb) 是一个结构复杂的蛋白，它是由两个α-珠蛋白亚基和两个β-珠蛋白亚基形成的四聚体。β-珠蛋白亚基由HBB 基因编码，当病患的HBB基因第六位氨基酸的密码子携带有A-T突变时，原有的谷氨酰胺 (Glu)会突变成缬氨酸 (Val)。因为疏水性缬氨酸残基具有粘附性，所以会在红细胞中沉淀形成刚性的半固体聚合物，进而导致相应红细胞的镰状化。镰状化会损害红细胞，导致慢性溶血和血管闭塞(VOC)。因此改善血红蛋白、改善VOC是SCD治疗的主要目的。β 地中海贫血(TDT)是指β珠蛋白的合成受部分或完全抑制的一种血红蛋白病。患儿出生时无症状，多于婴儿期发病，出生后3～6 个月内发病者占50%。发病年龄愈早，病情愈重。严重的慢性进行性贫血，需依靠输血维持生命。在人体中，有两个对于珠蛋白合成很重要的基因簇（如图1），α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇，其中γ-珠蛋白在胎儿发育的妊娠晚期表达，并与 α-珠蛋白亚基配对形成胎儿血红蛋白 (HbF)。HbF的表达会受到转录因子BCL11A的调控（如图2），在胎儿孕育6-9个月时下降，直至表达停止。与此同时，成人血红蛋白（α -珠蛋白+β-珠蛋白）的表达逐渐上升，进而取代HbF在体内的功能。患有 SCD 的新生儿和婴儿，由于突变仅发生在β-珠蛋白亚基上，因此HbF还是能够发挥正常功能的。只要 HbF 的表达保持在高水平，就不会出现SCD的症状，这也是为什么SCD患儿的症状多在出生后一年内HbF 被镰状珠蛋白取代时才出现。BCL11A是一种含锌指结构的转录因子，可抑制红细胞中的 γ 珠蛋白表达。BCL11A基因发生突变的患者，其HbF 在成年期能够持续高水平表达，因此显著减轻了 SCD 病症。这一遗传学上的现象为Exa-cel的开发，提供了理论的基础。图1 珠蛋白基因组示意图图2 BCL11A 调控HbF表达示意图  03  Exa‑cel是怎么做的？Exa‑cel 是一种细胞治疗药物，由经过改造的造血干细胞和祖细胞 (hHSPC)组成。改造过程（如图3）：先收集患者自体CD34+ hHSPC，再通过电转的方式将Cas9蛋白与sgRNA递送到hHSPC内，CRISPR复合体会结合在位于BCL11A基因内含子上的红细胞特异性增强子GATA1区域，并切割双链DNA，利用非同源重组（NHEJ）产生indel，破坏该增强子，降低BCL11A在红细胞中的表达水平，从而特异性提高HbF在红细胞中的表达。改造后hHSPC经体外扩大培养，再重新输注到患者体内，从而缓解TDT和SCD症状。图3 Exa‑cel作用机制示意图  04  Exa-cel为何走在前列？在基因编辑这个赛道，CRISPR 、Intellia和Editas三家明星药企均处于世界前列，那么CRISPR公司究竟是如何率先推出全球第一个基因编辑产品的呢？有如下几点原因。4.1 产品设计足够安全众所周知体内基因编辑最大的阻碍是脱靶问题，组织脱靶和基因脱靶都有不可控的一面，因此需要更多的临床试验和长期的安全评估。而Exa‑cel针对CD34+HSPC基因组的编辑过程仅在离体状态中短暂进行，因此当Exa‑cel回输给患者时，细胞中不存在残留的基因编辑活性。4.2 编辑位点细致的考量BCL11A红细胞特异性增强子区域天然就有发生突变的现象，突变携带者HbF表达水平提高、SCD症状减轻，且没有其他的临床表现，是一个安全的编辑位点；编辑的位点位于非编码的内含子上，且距离编码区有25kb以上的距离，因此对BCL11A蛋白本身的功能不会造成影响；编辑的区域为红细胞特异性增强子，因此仅仅会影响BCL11A在红细胞中的表达，对其他的造血细胞例如B细胞HSC等则没有影响；sgRNA的靶序列在基因组中是唯一的，从而实现在设计角度的高特异性。4.3 优异Exa‑cel的临床表现对SCD 疗效的证据来自于关键的 1/2/3 期临床研究CLIMB 121。CLIMB 121是一项多国、单臂、临床1/2/3 期研究，旨在评估Exa‑cel对 12 至 35 岁患有严重 SCD 且反复出现 VOC（血管闭塞危象）的患者进行单剂量治疗的安全性和有效性，该项研究一共入组了44 名受试者。CLIMB 121主要疗效终点是达到 VF12，即在患者进行Exa‑cel 输注后 12 个月内没有发生sVOC的受试者比例。次要疗效终点（HF12）是在Exa‑cel 输注后12个月内，受试者中不再因 sVOC 住院的受试者在总给药人数中的占比。而第三个次要疗效终点，则包括达到VF12的患者中未出现sVOC的持续时间、未达到VF12患者中sVOC年化率的降低水平，以及HbF≥20%的受试者比例。图4 Exa‑cel临床效果统计从结果来看（图4），在可评估疗效的 30 名受试者中，有29 名(96.7%) 达到了 VF12 的主要疗效终点。在达到 VF12 的 29 名受试者中，28 名受试者的不因sVOC 住院平均持续时间为22.3 (SD 7.2) 个月，最长为 45.5 个月。所有 30 名(100%) 可评估受试者均达到了 HF12。图5 Exa‑cel药效学统计临床疗效终点同样也得到药效学终点的支持（如图5）。在Exa‑cel输注后，患者体内观察到高比例的HbF 阳性细胞 (≥ 90%)，且F 细胞的比例与HbF 的表达保持持续增长。在 4 年随访期间，F 细胞比例的平均值从第 6 个月起≥ 93%，从第 12 个月起≥ 96%。与HbF 表达的增加相一致，患者自Exa‑cel输注后 12个月开开始不再需要接受任何因 SCD 相关指征引起的红细胞输注治疗，红细胞输注量较基线减少了 100%。而在基线时，患者接受的红细胞输注量每年平均为 8.4 (14.9) 单位。图6 骨髓和外周血中BCL11A基因的编辑效率此外，骨髓和外周血中BCL11A基因的编辑是稳定的。在SCD 受试者中，从第 2 个月到第 42 个月，骨髓 CD34+ 细胞的基因平均编辑率≥80%，外周血中CD34+细胞的基因编辑率≥70%。在第12 个月和第 24 个月时，骨髓细胞基因组编辑比例最低的患者也达到了 VF12 的主要终点。稳定、持久的基因编辑与稳定、持久的 HbF 表达是相一致的，这表明消除病患 VOC 这一临床收益也将是稳定、持久的。对TDT的疗效的证据来自于另一项临床研究NCT05477563。该研究招募52名患有TDT且需要常规输血来维持生命的病人，年龄在12-35岁。从临床研究结果来看，35名接受Exa‑cel输注的患者中有32名（91.4%）在12个月内无需进行输血，而且平均总血红蛋白和胎儿血红蛋白水平均显著提高，而且长期维持较高水平（如图7）。图7 总血红蛋白和胎儿血红蛋白水平4.4 TDT/ SCD缺乏有效的治疗手段目前的治疗手段有三种。一是服用羟基脲，羟基脲是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，它原本是化疗药物，用于治疗慢性粒细胞白血病、骨髓增生性疾病等适应症。但由于羟基脲的安全性和增加HbF表达等生理功能，该药物被大量使用于治疗镰状细胞病，可以显著降低患者血管闭塞的发生率、病患的住院率和死亡率。二是输血，输血是治疗和预防镰状细胞病及其并发症的重要手段，这种疗法主要是通过输注健康人的血液或者健康人的红细胞，来降低镰状红细胞的比例，从而改善微血管的血流供应，降低内皮损伤和炎症损伤相关的风险。但随着持续输血，铁过载会不可避免地会发生，并可能导致心脏和肝脏的衰竭以及多种并发症。三是造血干细胞移植，造血干细胞移植是目前唯一可以治愈镰状细胞病的方法，来自于健康供体的造血干细胞可以分化为含有正常血红蛋白的红细胞，但这种疗法由于缺乏合适的供体而受到严重的限制。这三种治疗手段，不管是服用羟基脲还是输血，都是治标不治本，需要长期且频繁的接受治疗，而造血干细胞移植又受到供体的严格限制。所以，Exa‑cel作为一种一次性单剂量细胞治疗药物应运而生，它的出现及时又合理。参考资料：[1]Gregory J. Kato, Frédéric B. Piel, Clarice D. Reid. Sickle cell disease. Nature (2018) 18010.[2]Frangoul, H, D Altshuler, MD Cappellini, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. N Engl J Med. 2021[3] Wang L, Li L, Ma Y, Hu H, et al. Reactivation of γ-globin Expression through Cas9 or Base Editor to Treat β-Hemoglobinopathies. Cell Research. 2020[4]https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/cellular-tissue-and-gene-therapies-advisory-committee-october-31-2023-meeting-announcement-10312023#event-materials[5] https://www.fda.gov/media/173472/download[6] https://www.casgevy.com/sickle-cell-disease/study-results[7] https://www.casgevy.com/beta-thalassemia/study-information  2024活动预告  6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年  关键词：  源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 87692024年3月1日，尧唐生物自主研发的体内基因编辑药物YOLT-201的临床试验申请（IND）获得CDE批准，正式进入注册临床开发阶段。这是中国首个获批临床的体内基因编辑药物。此前，YOLT-201于2023年12月启动了研究者发起的临床研究（IIT），并完成了前三例受试者给药，取得了优异的初步临床数据。全球数以千万人身患遗传性疾病，基因编辑技术被认为是最有可能攻克遗传疾病的治疗方案。尤其是体内基因编辑治疗，由于能够直接作用于人体DNA，对致病基因的纠偏被存储于遗传信息中，有望达到永久性的“终结”遗传疾病，因此，相比于体外基因编辑，体内基因编辑对安全性要求更高，技术难度更大，更具有挑战性。此次YOLT-201的进展不止铸就了中国基因编辑的里程碑，也在人类攻克遗传性疾病道路上留下了新的脚印。01基因编辑vs基因治疗基因编辑（gene editing）与基因治疗（gene therapy）有着本质不同。基因编辑：通过对基因进行改造，纠正错误基因。由于这一改变发生在原本的基因组中，因此，即使细胞发生分裂，这一改变也会被继承。基因编辑通常被认为具有永久纠正致病基因的潜力，若这一改变发生在生殖细胞中，则这一改变将可能被后代继承。目前基因编辑中应用最广泛的是CRISPR/Cas9技术。基因编辑有体内基因编辑和体外基因编辑两种，体内编辑基因疗法可使用LNP或LNP+AAV组合的形式，将基因编辑工具递送至体内。体内基因编辑和体外基因编辑（来源：Intellia官网）基因治疗：则是通过递送额外的基因进入细胞，使得细胞能够额外表达上述基因，但并不改变此前已经存在的基因。新的基因也不会被整合进入原本的基因组中，因此，在细胞发生分裂后，这一改变也不会被继承。相较于基因编辑，基因治疗的持久性稍差。02全球基因编辑疗法在研管线分布当前，全球仅有一款获批上市的基因编辑疗法。据不完全统计，全球该领域在研管线约有271条，其中处于临床阶段的有39条，I期19条，I/II期19条，III期1条。按区域来看，中国进入临床的管线共有14条，全部集中在临床早期（I期共10条，I/II期共4条）。目前全球进展靠前的管线有Regeneron/Intellia Therapeutics联合研发的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，正处于关键III期临床，治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变（ATTR）。全球进入临床的基因编辑治疗药物管线1、全球首个且唯一一个上市的基因编辑疗法——CASGEVY2023年11月17日，生物医药发展史上迎来了载入历史的高光时刻：英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了Vertex和CRISPR联合研发的自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法CASGEVY™（Exa-cel）的有条件上市许可，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。2023年12月8日，美国FDA批准Casgevy疗法用于治疗SCD，定价高达220万美元（约1570万元左右）。2024年1月16日，美国FDA批准其用于治疗12岁及以上的输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。2024年2月13日，获欧盟委员会有条件批准上市，用于治疗SCD和TDT，据悉，这是欧盟范围内上市的首款针对SCD与TDT的基因治疗药物。在Vertex和Crispr Therapeutics公布的一项针对SCD治疗临床试验中，45名SCD患者接受了Exa-cel的治疗，其中的29名患者达到了至少18个月的随访，这29人中的28人在治疗后至少一年内没有疾病相关的严重疼痛症状出现。在一项针对TDT的临床研究中，迄今为止已有54名患者接受了Exa-cel的治疗。在随访时间足够长的42例患者中，有39例患者在治疗后至少一年内不需要输血。其余3人的输血需求减少了70%以上。2、全球进展最快的基因编辑疗法——NTLA-20012023年10月18日，美国FDA批准Regeneron/Intellia Therapeutics联合研发的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键III期临床，预计年底启动。NTLA-2001是全球进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法，用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）。此前Intellia已与Regeneron达成协议，Intellia将主导NTLA-2001的开发和商业化，Regeneron将承担25%的成本，以换取相同的利润份额。ATTR淀粉样变性是一种危及生命的罕见病，其特征是错误折叠的转甲状腺素(TTR)蛋白在组织(主要是神经和心脏)中进行性积累。NTLA-2001作为一种体内基因编辑疗法，可通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。NTLA-2001采用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。NTLA-2001治疗ATTR淀粉样变性的作用机制如图所示。2021年6月，N Engl J Med发表了NTLA-2001的部分临床前数据和I期临床试验数据。I期临床试验评估了6例患者在单次递增剂量情况下的安全性和有效性，两个初始剂量组(0.1 mg / kg和0.3 mg / kg)各3例。经NTLA-2001治疗后，0.1mg/kg剂量组患者血清TTR下降52%，0.3mg/kg剂量组下降87%，两个剂量组患者耐受均良好，暂未出现严重不良事件和肝脏损害，该疗法显示出良好的有效性和安全性。病人输注NTLA-2001后血清TTR蛋白浓度降低（来源：N Engl J Med）有关NTLA-2001的III期试验设计细节并未披露，但是据透露该研究的规模与Alnylam的HELIOS-B研究“非常相似”，Alnylam在III期试验HELIOS-B中招募了655名ATTR淀粉样变性患者。03 国内基因编辑疗法管线布局从管线进展来看，目前国内基因编辑疗法管线进展最快的有本导基因的BD111、邦耀生物的BRL-101、瑞风生物的RM-001、中因科技的ZVS203e，均已进入临床I/II期。其中，邦耀生物和瑞风生物均布局β-地中海贫血。1、BRL-101：一次治疗终身治愈BRL-101是基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因编辑疗法，适应症为输血依赖型β-地中海贫血，主要通过 CRISPR/Cas9 编辑患者自身的血液干细胞来增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，从而改善贫血症状。于2022年8月取得CDE批准，同年10月，正式启动BRL-101的多中心1/2期注册性临床试验。邦耀生物的造血干细胞平台ModiHSC® 主要通过基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将经修饰的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而治疗血液系统疾病。β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，在世界范围内普遍流行，是最常见的单基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致输血依赖型地中海贫血（TDT）。由于血液资源有限和铁螯合剂成本高昂，国内TDT患者仅有部分比例能维持规范输血和规范去铁治疗，生存状态堪忧，TDT患者的生存率明显低于发达国家。当前对于地贫传统疗法中，造血干细胞移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法，但费用昂贵，且配型极其困难，仅有少部分患者能获得移植。如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内，则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题，而CRISPR基因编辑技术的进展给这种治疗策略提供了可能。在BRL-101的I期临床研究中，首例患者是一名21岁的大学生，出生后8个月时就被确诊为β+/β0重型地贫，接受基因治疗前一直保持常规的输血和除铁治疗，平均每年输注全血高达15042ml。患者于2022年12月8日完成了首次给药输注，经基因编辑的HSC移植治疗后，患者的血红蛋白开始出现显著上升，在整个治疗过程中未发生严重的感染等不良事件，仅40天就成功出院。邦耀生物在2023ASH年会上公布的BRL-101部分临床数据显示，截止2023年7月20日，10例患者经BRL-101基因治疗后全部得到治愈。10例患者给药后随访时间24.6个月（4.3-39.2）,10例（100%）获得脱离输血依赖，TI持续时间最长者已达到37.2个月。这项研究表明，邦耀生物BRL-101基因疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，可以做到一次治疗终身治愈。2、RM-001：治疗效果优于Casgevy2022年8月15日，瑞风生物自主研发的β-地中海贫血RM-001体外基因编辑疗法IND申请获得CDE受理。RM-001是中国首个HBG新型靶点的基因编辑产品，用于治疗β-地中海贫血。RM-001利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。目前为止，瑞风生物的临床试验已经为16名患者（重症β0/β0 基因型占68%，而Casgevy的I/II/III期临床试验中β0/β0的仅占33.3%）开展了RM-001药物治疗，是目前为止全球范围内该治疗策略开展临床试验最早、治愈重症β0/β0比例最高、治愈患者最多的基因药物，也是国内β-地贫基因疗法中临床试验治愈患者病例最多的基因编辑药物。此外，除了治疗患者中β0/β0比例高以外，RM-001治疗患者中75%（12/16）受试者的年龄在12周岁以上（地贫患者年龄越大，风险越高，移植难度越大）。还值得注意的是，其IIT临床研究的患者中还包括中国首例成年β-地中海贫血患者和首例脾脏切除患者。这两例受试者同时还合并有α-地贫突变，这也是首次报道全球范围实现了对β合并α-地贫患者的治愈。RM-001的临床数据中，7名IIT患者和9名IND入组临床一期患者在治疗后均成功脱离输血依赖，患者的随访时间最长接近2年，且未发现产品相关的不良事件。在IIT患者中，血小板植入中位时间为16天，中性粒细胞植入的中位时间为15天，而停止输血的中位时间为13天。IND入组一期患者的相关数据也显示出一致的显著效果，其中血小板植入的中位时间为25天，中性粒细胞植入的中位时间为15天，停止输血的中位时间为24天。而刚获批上市的Casgevy临床试验48例受试者，血小板植入时间平均为44天，中性粒细胞植入时间为29天，停止输血时间约为30天。这些对比数据不仅证明了瑞风生物RM-001的安全性和有效性，而且在治疗效果上优于英国刚上市的Casgevy（exa-cel）药物。整体而言，相比于同类Casgevy（exa-cel）产品，经RM-001治疗的患者造血重建更快，尤其血小板恢复非常迅速、住院时间更短、出血和严重感染风险更低，即使症状最严重的基因型（β0/β0）、合并α-地贫缺陷的患者、脾切的患者也全都可以获得良好的治疗效果长期摆脱输血。3、ZVS203e：全球针对RHO基因突变RP患者的首个临床试验2024年2月7日，中因科技首个眼科基因编辑1类创新药----ZVS203e注射液，获CDE临床试验（IND）默示许可。2023年12月20日，该管线获美国FDA临床试验（IND）默示许可。该药物于2022年7月获得FDA孤儿药资格认定。ZVS203e注射液利用第三代人工核酸内切酶CRISPR/Cas9，对突变的RHO基因进行定点编辑，针对致病基因从根源对疾病进行治疗，达到一次给药终身治愈的效果。视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP），一种由RHO基因突变引发的常染色体显性遗传性眼病，因其在全球范围内约每3500人中就有1人罹患，且往往在患者儿童期或青少年期起病，最终导致严重的视力损伤甚至失明，成为严重影响工作年龄人群生活质量的一大顽疾。目前，针对RP的治疗方法仍然处于空白状态。ZVS203e主要是将RHO基因中的突变位点修复，使其恢复表达正常的RHO基因产物，进而恢复视网膜细胞正常功能，最终达到恢复患者视力的目的。2023年9月，北京大学第三医院成功开展了全球首例IIT，完成了对RHO基因突变RP患者的注射给药。初步结果显示，该药物在首例患者体内展现出了良好的安全性和有效性。4、BD111：全球第3个进入临床的体内基因编辑药物BD111是本导基因自主研发的新型体内基因编辑抗病毒药物，属于全球First-in-Class产品。利用原创技术类病毒体（VLP）递送CRISPR基因编辑工具，直接靶向切割1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的基因组以清除病毒。HSV-1感染引起的基质型角膜炎，临床特点是容易反复发作，迁延不愈，临床常规的抗病毒抗炎治疗难以根治，很多患者多次发作后角膜混浊逐渐加重，可导致角膜瘢痕、新生血管、角膜穿孔等并发症，是临床较常见的致盲眼病。BD111是继Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后，全球第3个进入临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物。BD111已于2022年6月获得了美国FDA孤儿药资格批准。BD111药物的特点为：(1)VLP递送Cas9 mRNA，基因编辑酶在体内停留时间短，可以将免疫反应和基因脱靶的风险最小化；(2)仅需切割病毒基因组，不需要改变任何人的基因，在临床前和IIT临床研究中均未检测到对动物或人体基因组的脱靶效应。2023年11月20日，BD111顺利完成Ⅰ期临床试验首例“复发性1型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎”受试者给药，经过一个月初步临床观察和评估，未发生严重不良事件，患者反应良好。这是继BD111注射液在探索性临床研究之外（An Wei et al., Molecular Therapy. 2023），再次在正式临床试验中初步证明良好的人体安全性。04国内基因疗法赛道国内基因疗法赛道正处于爬坡阶段，从公开资料来看，2013-2022年，国内共成立31家基因疗法企业，主要为新兴生物科技公司。近10年中，融资事件不足百起（81件），从融资金额来看，单轮融资超亿元人民币的事件约8起，融资总额最多的企业为博雅辑因（11.12亿元）。这其中，专注于基因编辑创新药研发的企业少之又少，代表性企业为博雅辑因、辉大基因、瑞风生物、本导基因、尧唐生物。1、博雅辑因融资轮次/金额：B+轮，4亿元融资时间：2021-04-21博雅辑因成立于2015年，是一家专注基因编辑技术转化的、处于临床阶段的生物医药企业。公司已经建立了包括体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台在内的多个治疗平台。公司共有9个研究项目，目前进展最快的是体外疗法的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01，ET-01是CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，据博雅辑因披露，ET-01已完成一期临床试验。2、辉大基因融资轮次/金额：C轮，1亿元融资时间：2022-5-12辉大基因成立于2018年，是一家全球性的临床阶段生物技术公司，总部位于中国上海，并在美国新泽西设有办公室。致力于通过创新的CRISPR基因编辑技术研发单基因罕见疾病和威胁人类健康的慢性病的基因替代和基因编辑等基因治疗药物。辉大基因拥有4大技术平台：基因编辑平台、递送载体平台、动物模型平台、工艺开发平台。基因编辑平台：该平台致力于开发、优化基于CRSPR/Cas的RNA编辑工具，并将RNA编辑工具应用于疾病治疗中；已研发出体积小、效率更高、特异性更强的RNA编辑工具，可用于多种疾病的治疗。递送载体平台：拥有来自MIT、耶鲁、复旦等国内外一流科研机构的团队，采用高通量筛选、局部改造等多种方法，针对不同类型疾病设计和开发高安全性、低免疫性、高组织特异性的AAV载体，并且辉大基因已开发多种AAV载体，并拥有自主产权。目前辉大基因的研发管线分为三大类：中枢神经、眼科、肌肉。3、瑞风生物融资轮次/金额：Pre-B轮，数亿元融资时间：2023-4-28瑞风生物成立于2019年，是中国头部的基因编辑药物创新企业，拥有体内和体外两大创新药物方向。目前在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局，其中β-地中海贫血基因编辑疗法已经取得全球先进水平的临床进展。目前在研管线产品包括造血系统、眼科、中枢神经和肝脏方面适应症基因编辑药物。RM-001由瑞风生物开发，利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然HbF合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。目前正处于临床I/II期。4、本导基因融资轮次/金额：B轮，2亿元融资时间：2023-6-27本导基因成立于2018年，拥有的国际领先的创新型技术平台BDlenti和BDmRNA。公司现有HSK、地贫、wAMD等多个适应症，基于核心递送技术平台BDmRNA与BDlenti，建立了多条产品管线。基因编辑平台——BDmRNA本导基因通过领先的类病毒体BDmRNA递送技术实现了CRISPR等基因编辑工具安全、高效的递送，这种递送技术可以确保基因编辑酶在体内瞬时表达（72小时内降解），降低基因编辑脱靶概率，提高基因编辑药物的安全性。基因添加平台——BDlenti本导基因先进的慢病毒载体递送技术，有效地提高了病毒产量以及造血干细胞的感染效率。BDlenti递送技术加入了独特的优化策略，可以降低基因整合突变的风险。同时，让治疗性基因在患者体内长期表达，而不会因为基因沉默而失掉疗效。公司现有HSK、地贫、wAMD等多个适应症，基于核心递送技术平台BDmRNA与BDlenti，建立了多条产品管线。5、尧唐生物融资轮次/金额：A+轮，1亿元融资时间：2023-11-30尧唐生物成立于2021年，总部位于上海，是一家专注于结合mRNA体内递送技术和基因编辑技术，开发新一代mRNA药物和基因编辑药物的高科技生物技术公司。通过对CRISPR、碱基编辑和其他新一代基因编辑工具的持续开发和优化，对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体组装工艺的创新型改进，致力于开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。尧唐生物依托多个技术创新平台，发掘和进化了新一代基因编辑器YolCas和碱基编辑器YolBE。公司的产品管线覆盖针对心血管疾病、代谢疾病、传染性疾病及更多常见慢性疾病和遗传性疾病的治疗，并对靶向适应症实现“一次给药、终身治愈”的治疗效果。资料来源：各公司官网、医药魔方、E药世界、阿基米德Biotech嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 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Company aligned with FDA that RUBY is a single Phase 1/2/3 trial On track to present additional clinical data from the RUBY trial and the EdiTHAL trial of reni-cel in mid-2024 and additional updates by year-end 2024 Initiated enrollment in the adolescent cohort in the RUBY trial Entered into a license agreement providing Vertex Pharmaceuticals a non-exclusive license for Cas9 Strong financial position with operational runway expected into 2026 CAMBRIDGE, Mass., Feb. 28, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Editas Medicine, Inc. (Nasdaq: EDIT), a clinical-stage genome editing company, today reported financial results for the fourth quarter and full year 2023 and provided business updates. “I am proud of our team’s execution in 2023 as we made significant progress in our path toward becoming a commercial-stage company. In the fourth quarter, we continued to enroll and dose patients in our reni-cel program, sharing promising data from a larger patient cohort, and continuing to advance towards a BLA filing. We also created value for Editas through business development, leveraging our strong IP portfolio via sublicenses to other pharmaceutical and biotechnology companies developing gene editing medicines,” commented Gilmore O’Neill, M.B., M.M.Sc., President and Chief Executive Officer, Editas Medicine. “We entered 2024 with great momentum and focus on developing clinically differentiated, transformational medicines for people living with serious, previously untreatable diseases and working toward our long-term vision of becoming a leader in vivo programmable gene editing medicine.” Recent Achievements and Outlook Ex Vivo Hemoglobinopathies Reni-cel (renizgamglogene autogedtemcel, previously EDIT-301) for Severe Sickle Cell Disease (SCD) Alignment with the U.S. Food and Drug Administration (FDA) that RUBY is now considered the Phase 1/2/3 trial to support a BLA filing.The Company continues to enroll and dose patients in the adult cohort of the RUBY trial.The Company initiated enrollment in the adolescent cohort of the RUBY trial.The Company remains on-track to present a substantive clinical data set of sickle cell patients with considerable clinical follow-up in the RUBY trial in mid-2024 and further data by year-end 2024.In December, the Company presented safety and efficacy data from 11 patients in the RUBY trial in a Company-sponsored webinar and in a poster at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Reni-cel for Transfusion-dependent Beta Thalassemia (TDT) The Company continues to enroll and dose patients in the EdiTHAL trial for TDT.The Company remains on-track to present additional clinical data from the EdiTHAL trial in mid-2024 and further data by year-end 2024.In December, the Company presented safety and efficacy data from 6 patients in the EdiTHAL trial in a Company-sponsored webinar and in a poster at the ASH Annual Meeting. In Vivo Medicines The Company is on track to establish in vivo preclinical proof-of-concept for an undisclosed indication by year-end.In 2023, Editas Medicine strengthened and focused its discovery organization to build an in vivo gene editing pipeline. Business Development In December, Editas Medicine entered into a license agreement with Vertex Pharmaceuticals, providing Vertex a non-exclusive license for the Company's Cas9 gene editing technology for ex vivo gene editing medicines targeting the BCL11A gene in the fields of sickle cell disease and beta thalassemia, including Vertex’s CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel). Under the terms of the agreement, Editas Medicine received an upfront payment and is eligible to receive an additional $50 million contingent upfront payment as well as annual license fees, which may include certain sales-based annual license fee increases, through 2034. Fourth Quarter and Full Year 2023 Financial Results Cash, cash equivalents, and marketable securities as of December 31, 2023, were $427.1 million compared to $446.4 million as of September 30, 2023. The Company expects the existing cash, cash equivalents, and marketable securities together with the near-term annual license fees and the contingent upfront payment payable under our license agreement with Vertex Pharmaceuticals, Incorporated, to fund operating expenses and capital expenditures into 2026. Fourth Quarter 2023 For the three months ended December 31, 2023, net loss attributable to common stockholders was $18.9 million, or $0.23 per share, compared to net loss of $60.7 million, or $0.88 per share, for the same period in 2022.Collaboration and other research and development revenues increased to $60.0 million for the three months ended December 31, 2023, compared to $6.5 million for the same period in 2022. The increase was primarily attributable to payments received under our license agreement with Vertex.Research and development expenses increased by $17.6 million to $69.6 million for the three months ended December 31, 2023, compared to $52.0 million for the same period in 2022. The increase is primarily attributable to sublicense payments made in connection with the Vertex license agreement offset by savings from our re-prioritization and targeted focus on our reni-cel program.General and administrative expenses decreased by $3.5 million to $14.5 million for the three months ended December 31, 2023, compared to $18.0 million for the same period in 2022. The decrease was primarily driven by reduced patent and legal costs. Full Year 2023 For the full year 2023, net loss attributable to common stockholders was $153.2 million, or $2.02 per share, compared to $220.4 million, or $3.21 per share, for the same period in 2022.Collaboration and other research and development revenues were $78.1 million for 2023, compared to $19.7 million for 2022. The $58.4 million increase was primarily attributable to payments received under our license agreement with Vertex.Research and development expenses increased by $2.7 million to $177.7 million for 2023, compared to $175.0 million for 2022. The increase is primarily attributable to sublicense payments made in connection with the Vertex license agreement, partially offset by decreased external expense resulting from our strategic reprioritization and targeted focus on our reni-cel program.General and administrative expenses were $69.7 million for 2023, compared to $70.7 million for 2022. The $1.0 million decrease relates to decreased stock compensation expense partially offset by an increase in professional services to support strategic initiatives and business development activities. Upcoming Events Editas Medicine plans to participate in the following investor events: TD Cowen 44th Annual Health Care ConferenceMarch 4, 2024Boston, MA Leerink Partners Global Biopharma ConferenceMarch 12, 2024Miami Beach, FL Barclays 26th Annual Global Healthcare ConferenceMarch 13, 2024Miami Beach, FL Conference Call The Editas Medicine management team will host a conference call and webcast today at 8:00 a.m. ET to provide and discuss a corporate update and financial results for the fourth quarter and full year of 2023. To access the call, please dial 1-877-407-0989 (domestic) or 1-201-389-0921 (international) and ask for the Editas Medicine earnings call. A live webcast of the call will also be available on the Investors section of the Editas Medicine website at www.editasmedicine.com, and a replay will be available approximately two hours after its completion. About Editas MedicineAs a clinical-stage genome editing company, Editas Medicine is focused on translating the power and potential of the CRISPR/Cas12a and CRISPR/Cas9 genome editing systems into a robust pipeline of treatments for people living with serious diseases around the world. Editas Medicine aims to discover, develop, manufacture, and commercialize transformative, durable, precision genomic medicines for a broad class of diseases. Editas Medicine is the exclusive licensee of Broad Institute’s Cas12a patent estate and Broad Institute and Harvard University’s Cas9 patent estates for human medicines. For the latest information and scientific presentations, please visit www.editasmedicine.com. Forward-Looking StatementsThis press release contains forward-looking statements and information within the meaning of The Private Securities Litigation Reform Act of 1995. The words ‘‘anticipate,’’ ‘‘believe,’’ ‘‘continue,’’ ‘‘could,’’ ‘‘estimate,’’ ‘‘expect,’’ ‘‘intend,’’ ‘‘may,’’ ‘‘plan,’’ ‘‘potential,’’ ‘‘predict,’’ ‘‘project,’’ ‘‘target,’’ ‘‘should,’’ ‘‘would,’’ and similar expressions are intended to identify forward-looking statements, although not all forward-looking statements contain these identifying words. Forward-looking statements in this press release include statements regarding the initiation, timing, progress and results of the Company’s preclinical and clinical studies and its research and development programs, including establishing in vivo proof-of-concept for an undisclosed indication by year-end 2024, the timing for the Company’s receipt and presentation of data from its clinical trials and preclinical studies, including clinical data updates for the RUBY and EdiTHAL trials in mid-2024 and by year-end 2024, potential of, and expectations for, the Company’s product candidates, the timing or likelihood of regulatory filings and approvals, the Company’s expectations regarding commercial readiness, and the Company’s expectations regarding cash runway. The Company may not actually achieve the plans, intentions, or expectations disclosed in these forward-looking statements, and you should not place undue reliance on these forward-looking statements. Actual results or events could differ materially from the plans, intentions and expectations disclosed in these forward-looking statements as a result of various important factors, including: uncertainties inherent in the initiation and completion of pre-clinical studies and clinical trials, including the RUBY and EdiTHAL trials, and clinical development of the Company’s product candidates, including reni-cel; availability and timing of results from pre-clinical studies and clinical trials; whether interim results from a clinical trial will be predictive of the final results of the trial or the results of future trials; expectations for regulatory approvals to conduct trials or to market products and availability of funding sufficient for the Company’s foreseeable and unforeseeable operating expenses and capital expenditure requirements. These and other risks are described in greater detail under the caption “Risk Factors” included in the Company’s most recent Annual Report on Form 10-K, which is on file with the Securities and Exchange Commission, as updated by the Company’s subsequent filings with the Securities and Exchange Commission, and in other filings that the Company may make with the Securities and Exchange Commission in the future. Any forward-looking statements contained in this press release represent the Company’s views only as of the date hereof and should not be relied upon as representing its views as of any subsequent date. Except as required by law, the Company explicitly disclaims any obligation to update any forward-looking statements. EDITAS MEDICINE, INC.Consolidated Statement of Operations(amounts in thousands, except share and per share data)(Unaudited) Three Months EndedDecember 31, Twelve Months EndedDecember 31, 2023 2022 2023 2022 Collaboration and other research and development revenues 60,049 6,536 78,123 19,712 Operating expenses: Research and development 69,556 51,998 177,651 174,958 General and administrative 14,455 17,984 69,653 70,704 Total operating expenses 84,011 69,982 247,304 245,662 Operating loss (23,962) (63,446) (169,181) (225,950)Other income, net: Other (expense) income, net (14) 1,289 (1,604) 1,293 Interest income, net 5,102 1,419 17,566 4,225 Total other income, net 5,088 2,708 15,962 5,518 Net loss$(18,874) $(60,738) $(153,219) $(220,432)Net loss per share, basic and diluted$(0.23) $(0.88) $(2.02) $(3.21)Weighted-average common shares outstanding, basic and diluted 81,710,470 68,793,157 75,965,633 68,664,822 EDITAS MEDICINE, INC.Selected Consolidated Balance Sheet Items(amounts in thousands)(Unaudited) December 31, December 31, 2023 2022Cash, cash equivalents, and marketable securities$427,135 $437,371Working capital 277,612 296,644Total assets 499,153 514,321Deferred revenue, net of current portion 60,667 60,667Total stockholders' equity 349,097 360,680