天境生物将新一代CD73抗体以超2亿美元授权给赛诺菲

2024年9月25日，天境生物宣布将其研制的CD73抗体尤莱利单抗的大中华区权益授权给赛诺菲。根据协议，赛诺菲将支付3200万欧元（约3600万美元）的预付款和近期里程碑金额，以及一定比例的销售分成，总金额高达2.13亿欧元（约2.38亿美元）。天境生物将继续主导临床开发并负责长期生产供药，赛诺菲则共担部分开发成本并负责商业化工作。

尤莱利单抗是天境生物的首个自研产品，目前处于非小细胞肺癌一线治疗的二期临床试验阶段。天境生物在公司重组后获得了尤莱利单抗的大中华区权益，而Nasdaq上市公司I-Mab则拥有其海外权益。

肿瘤微环境中的免疫抑制环境是导致肿瘤免疫疗法有效率低的关键因素之一，而CD39-CD73-腺苷通路是该免疫抑制环境中的重要参与者。ATP通过CD39转化为AMP，然后在CD73作用下转化为腺苷，腺苷与免疫细胞上的受体结合，产生免疫抑制效应。在这一通路中，CD73是限速酶，抑制CD73可以有效解除肿瘤微环境的免疫抑制性。

部分CD73抗体结合的是CD73 N端表位，当两个Fab与二聚体CD73同时结合时，可以阻止其向活性构象转化。这种结合方式导致CD73抗体与CD73二聚体摩尔比为1:1时阻断效应最强，而过量的CD73抗体反而减弱阻断效果，这就是所谓的“钩子效应”。如阿斯利康的Oleclumab就具有“钩子效应”。尤莱利单抗则是采用差异化设计的CD73抗体，它结合的是CD73的中间表位，因此其阻断CD73构象转化不依赖于二价结合，不会产生“钩子效应”。

体外试验显示，阿斯利康的Oleclumab具有明显的“钩子效应”，而尤莱利单抗则没有这种效应。在高浓度下，尤莱利单抗可以完全抑制CD73的酶活性。

在尤莱利单抗加PD-1抗体特瑞普利单抗的二期临床试验中，CD73高表达患者的ORR高达53%，而PD-L1≥1%的ORR高达63%，显著高于Keytruda单药治疗的27%（非头对头比较），表明二者联合治疗能产生协同抗肿瘤效应。安全性方面，联合治疗的耐受性良好，45mg/kg Q3W未达到MTD，大多数治疗相关副作用为1级或2级。大多数患者的肿瘤体积缩小，随访10.8个月后，21例响应患者中18例仍在治疗，响应持久性较好。

天境生物目前正开展PD-1加CD73双药联合治疗非小细胞肺癌的二/三期临床试验，I-Mab则继续探索PD-1加CD73加化疗三联一线治疗转移性非小细胞肺癌的二期临床试验，预计2025年上半年入组首例患者。

在全球范围内，阿斯利康的CD73抗体Oleclumab正处于三期临床阶段，与PD-L1抗体联合治疗三期非小细胞肺癌，同时还在探索胰腺癌等适应症。尽管天境生物的尤莱利单抗略落后于阿斯利康，但其差异化设计以及CD73高表达限定的临床开发策略，可能带来更优的临床效果。

此次天境生物与赛诺菲的合作金额，无论是预付款还是总金额，都在国内新药权益转让交易中名列前茅，显示出赛诺菲对CD73靶点及尤莱利单抗分子设计、临床策略及数据的认可。期待未来在CD73领域能有更多突破与进展。