Uliledlimab

短短过了几个月，天境杭州与赛诺菲的BD就掀起了波澜。2024年九月，天境杭州以大约2.5亿人民币的首付款拿到了CD73单抗的尤莱利单抗（Uliledlimab）的大中华区开发及商业化权益，且该药的后续临床推进主要是由天境杭州负责。 而昨晚海外的天境生物（I-MAB）却传来消息，公司宣布放弃CD73单抗的开发，转而将重点放在推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig（TJ-CD4B）的开发上，同时，I-MAB在美股股价迎来了大涨。 一次对管线研发的放弃，得到的却是股价大涨的结果，背后的逻辑是什么？ 01 天境生物情况回顾 先叙述本次天境生物的决策，需要先了解两个点：其一，天境生物此前完成了境内境外的拆分，境外的天境生物在纳斯达克名为I-MAB；其二，赛诺菲与天境生物的BD发生在分拆之后，也就是说与其交易的是国内的天境杭州，而本次宣布放弃开发的是境外的I-MAB。 首先是天境生物的坎坷历程。天境生物原本是由三境生物和天视珍合并，2020年在美国纳斯达克上市，也就是现在的I-MAB。之后的故事并不美好，天境生物股价的峰值与中国biotech整体板块的估值巅峰可以对应，在2021年Q2-Q3左右，超过了60亿美元，之后便是一路下坡，如今市值已经不到一亿美元。其中比较知名的里程碑事件是去年天境生物的CD47单抗在以19亿美元巨额资金BD给艾伯维后被退货。 之后便是“分家”。在国内资本市场的寒冬阶段，天境生物面临国内的杭州天境的一次巨额对赌压力：如果杭州天境在境内没有上市成功，天境生物就需要拿出2亿美金来回购股东们手里的股票。在天境生物自身市值都不到2亿美元的情况之下，这笔资金无疑是个巨额数字，于是拆分境内资产给杭州天境的股东，成了一个无奈之下的选择。 而境外的天境生物则专注于在海外发展，让自己成为一家美国底色的biotech。它带走的管线包括一条CD73单抗和两条双抗。当然，三条临床阶段管线的权益都不包括大中华区，大中华区的权益属于境内的天境生物。 （I-MAB管线） 之后便是第二个点，境内的天境生物，它现在的名称为TJ biopharma，手上留有多条临床III期阶段接近商业化的资产，不过可以看到在权益上，即将商业化的资产天境的权益都限于中国或大中华区。 （天境杭州管线） 而赛诺菲和天境杭州就是在这样的背景之下达成BD的，这在当时被看成是境内天境生物的一次翻身仗：将大中华区的权益卖出了总付款19.5亿人民币的高价格。 而如今境外的I-MAB选择终止研发CD73单抗，不免有些戏剧性，境外的I-MAB决策宣布，I-MAB获得了投资者认可，但在部分市场投资者的眼里：赛诺菲间接当了一回“接盘侠”。 02 CD73单抗本身 在管线上，如何看待CD73单抗，为什么境外的I-MAB要选择放弃该管线的开发？ 先从机制开始叙述。CD73单抗同样是与PD-1单抗联用，来提高免疫细胞功能的。如图所示，CD73是一种酶，将单磷酸腺苷（AMP）水解成腺苷（途中的ADO），而腺苷在肿瘤微环境中一方面可以削弱免疫细胞如T细胞，NK细胞的杀伤效应，另一方面可以促进肿瘤的血管生成与肿瘤细胞的增殖。 （图片来源：I-MAB官网） 从这个角度出发，阻断AMP转化成腺苷，就可以增强免疫细胞的抗肿瘤作用，因此才会有从CD73这个腺苷转化酶上下手的思路。 （图片来源：药闻窗） 竞争格局如图所示，阿斯利康的Oleclumab遥遥领先，2022年开始三期临床，预计2026年5月读出顶线数据，主要适应症是NSCLC，这与天境生物的尤莱利单抗是一样的。这个靶点也主要是在2020-2022年极度热门。 早期的数据来看，可以从阿斯利康的Oleclumab与Durvalumab（PD-1单抗）联用的情况来窥探一二。根据该临床II期试验，两者联用ORR达到了30%，高于Durvalumab单药治疗的ORR17.7%，PFS的HR达到了0.44，从HR上看有显著的差异性。 不过，该II期临床还做了另一项联用试验：durvalumab与monalizumab（NKG2A抗体）联用，该联用试验的ORR要比Oleclumab的效果要好，达到了35.5%，PFS的HR达到了0.42。 对于阿斯利康而言，二者两条管线是共同推进的，III期临床试验PACIFIC-9的设计上，也被设计成PD-1单抗单用，以及分别于两种药物联用的三个组。 也就是说，对于阿斯利康而言，CD73单抗只是它之后免疫联用疗法中备选的一项，同一个临床III期试验共同推进，最后根据结果，看未来商业化主要推哪款单抗。 就II期临床来看，CD73单抗疗效相比较而言略微占劣势。 另一家推进该靶点的巨头是BMS，管线为BMS-986179，不过BMS-986179给人的感觉是推进速度并不快，换句话说，并没有那么受重视。其2016年就开展了临床I期试验，2021年才完成，自此之后，clinical.gov网站上便查不到它的任何临床试验。也就是说，从2021年之后，该药的研发推进便中断了。 同样的趋势还发生在诺华的CD73单抗——NZV930上，其临床试验并不是结束，而是终止（terminated）。 MNC在国际市场上对该管线的态度是值得寻味的，它到底是不是一个好的靶点，或者说有一些问题国外无法解决，但是国内可以解决？ 事实上，国内一些知名的biotech对CD73单抗并没有放弃，典型例子是康方的AK119,它将与AK112联用，在多种实体瘤上发挥功效。从这个角度再去看MNC在靶点上的困境，会不会是该管线需要配合强力的双抗，才能打出漂亮疗效的战绩？而康方的双抗正好能够提供CD73单抗最前沿的双抗平台。 但联用方面，I-MAB面临一个问题：单抗与双抗的适应症错配，无法将自身的管线进行联用（其CD73联用的是特瑞普利单抗）。CD73一般首先推的适应症是NSCLC，阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重点推进其双抗Givastomig上，其主要靶点claudin18.2是众所周知的消化道靶点，其主要推的适应症也是胃癌，目前获得了FDA的孤儿药认定。 这种情况下，对于一家持续亏损的biotech而言，总要做出取舍。是选择一条单药使用无法发挥很好效果，必须至少有PD-1联用的管线，还是一条走在前沿，FDA给了孤儿药认证的双抗管线？I-MAB选择了后者，并且该选择得到了投资者的认可。 03 I-MAB的双抗生力军Giva 如上文所述，I-MAB做出的优先推进Givastomig（以下简称Giva）的决定获得了投资者的认可，股价获得了大涨。该药两个靶点：claudin18.2和4-1BB，其中一个不用多介绍，胃癌，胰腺癌等消化道癌症的热门靶点，4-1BB也并不算冷门，是非常值得开发的免疫共刺激靶点，在双抗和三款的第二，第三靶点上，4-1BB都是一个较为热门的选择。 （图片来源：I-MAB官网PPT） 该双抗结构和作用机制如poster所示，在CLDN18.2高表达的肿瘤细胞中，它可以一边连接CD8＋T细胞，一边连接肿瘤细胞，达到类似TCE细胞的效果。 （图片来源：I-MAB官网PPT） 如图所示，临床前的联用模型中，联用的红色曲线，在加入Giva的情况下，达到了非常具有差异化抑制肿瘤生长效果。 此外，在安全性方面，在食蟹猴研究中，Giva在重复剂量高达100 mg/kg/week时耐受性良好，且不会对肝功能产生不利影响，并且未观察到外周细胞因子释放或免疫激活。 目前Giva已经在2024年ESMO上展现了其初步疗效和安全性。 （图片来源：I-MAB官网PPT） 临床试验设计如图所示，最后确定的剂量为12mg/kg，Q2W。 疗效如下图所示，有待临床Ib/II期试验的进一步观测。安全性方面，34.9%患者报告了三级以上不良反应事件，一例患者发生了四级不良反应（血小板计数下降），没有五级不良反应。 总体而言，疗效方面的有效性可以进一步期待。I-MAB既然做出了这样的选择，那么就应该有它自身的考量。目前有一种猜测是该药与BMS发生BD交易的可能性。主要的依据是Giva正在与O药联用临床试验，受到了该潜力的驱动引起了投资者的热情。 结语：本次I-MAB境外的一通操作确实是壮士断腕，也在股价上取得了积极的反映，总体来说本次事件让人们重新把目光落回了CD73抗体上，这个靶点到底还有多大的潜力，要配合怎样的药物去打组合拳。国内康方还在推，国外MNC却大多已经放弃，这其实说明了很多问题，至少可以确定的是，CD73需要有很强的配套管线，一家家底不够殷实的biotech在它身上黑暗中摸索，或许得不到太过理想的收益。这或许就是本次放弃的底层逻辑。 至于赛诺菲之后会选择如何做，也是非常有悬念的事情。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！

在市场的凛冬时节，如何顺利完成盈利并上岸，是每一家biotech必须面对的问题，同时也是对其韧性和能力的一场严酷考验。 过去几年，用实际行动去应对这一严酷考验的生物技术公司不在少数。 例如，2024年2月，纳斯达克上市公司天境生物（I-Mab）宣布战略重组，一分为二成为两家独立运作的公司：新的天境生物（TJ Bio）承接中国资产，进行贴近本土的研发创新、生产和商业化，而I-Mab则变身成为一家美国biotech，保留上市公司身份并独立运营。 1月6日，I-Mab发布的2025年战略展望，又一次让曾经是“一家人”的两家公司成为市场焦点。I-Mab对管线项目优先级进行调整，核心思路是：暂停开发CD73单抗Uliledlimab（尤莱利），集中资源推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig的研究。 而就在几个月前，天境生物（TJ Bio）刚刚和赛诺菲就uliledlimab达成17亿人民币的大中华区战略合作，I-Mab暂停这一项目，乍一看让人摸不着头脑。 但仔细阅读I-Mab的公告和结合近期的一系列市场进展来看，这一动作释放出的信号是，无论I-Mab还是天境生物（TJ Bio），可能都在加速重启。 1 情理之中的战略转向 对于I-Mab而言，其战略调整属于情理之中。 在完成分拆后，I-Mab的战略核心是成为一家纯粹的美国biotech。简而言之，其商业模式是通过概念验证相应的全球权益管线，然后择机BD给有意愿的药企来兑现价值。 目前，I-Mab手中的资源主要包括Uliledlimab除大中华区以外的全球权利，以及两款双抗givastomig（Claudin 18.2/4-1BB）和ragistomig（PD-L1/4-1BB双抗）的部分海外权益。 图片来源：氨基观察 理论上，I-Mab应该多点开花，全力加速；但是对于一家生物技术公司来说，这并不现实。I-Mab昨晚的公告显示，截至2024年三季度末，其账上现金总额为1.84亿美金，在成本昂贵的海外市场，公司必须考虑持续经营及效益最大化的问题。 基于这一思路，I-Mab的出牌顺序实际上非常清晰：暂停Uliledlimab的临床试验，转而加速givastomig等管线的研发。 这并不意味着Uliledlimab的临床价值不值得期待，恰恰相反，Uliledlimab作为全球进度第二的CD73单抗，并且不存在“钩子效应”，具备成为同类最佳（BIC）的潜力，价值不菲。 2024年9月，天境生物（TJ Bio）已经将Uliledlimab在大中华区的独家开发、生产和商业化权益授予赛诺菲。 仅仅大中华区的权益，首付款及近期里程碑付款就达3200万欧元（约合2.5亿元人民币），加上后续里程碑付款，潜在总额高达2.13亿欧元（约合17亿元人民币）。 该笔交易是中国权益分子的BD典型案例之一，充分说明了Uliledlimab的潜在高预期。 只是，Uliledlimab已经到了开展3期临床试验的阶段，I-Mab在海外研究对应的投入会更高，并且涉及到重复临床试验的问题。 根据临床试验登记平台，天境生物（TJ Bio）目前在中国开展了Uliledlimab联合特瑞普利单抗治疗非小细胞肺癌患者的2/3期临床研究（CTR20240650），并计划启动Uliledlimab联合信迪利单抗和化疗的三药联用研究。 图片来源：氨基观察 上文提及，I-Mab的战略并不是自主商业化，而是择机出售管线换取收益，这也意味着其完全可以“借力打力”，等待天境生物（TJ Bio）的临床数据公布，然后让Uliledlimab全球权益的价值得到兑现。 在这种情况下，I-Mab并不需要在Uliledlimab方面继续投入。很显然，I-Mab也是利弊权衡后做出了最符合当下发展的选择。 2 跷跷板效应 从I-Mab的此次抉择来看，我们也能看到，其与天境生物（TJ Bio）存在跷跷板效应：在双方重叠的管线中，I-Mab能够借助天境生物（TJ Bio）的资源兑现价值，反之亦然。 即，天境生物（TJ Bio）大概率也会充分关注I-Mab的研发投入情况，实现“借力用力”的效果。因为I-Mab聚焦的givastomig的大中华区权益，也在天境生物（TJ Bio）手上。 Givastomig一方面结合CLDN18.2，一方面又结合4-1BB靶点，其核心机制是通过CLDN18.2的定位功能，来发挥4-1BB的作用。 按照正常逻辑，天境生物（TJ Bio）需要加速givastomig在中国的临床试验速度，毕竟CLDN18.2靶点的竞争还是相对激烈的。 但如今，随着I-Mab的战略转向，天境生物（TJ Bio）有望实现“躺赢”：不需要重金投入中国临床试验，就可能收获潜在的巨额BD资产。 根据公司的早期临床数据，givastomig的特点比较清晰。第一，它针对CLDN18.2低表达患者也有效，这规避了现有抗体或者ADC药物覆盖面不够的特点。第二，安全性足够高。从设计来看，givastomig只有在结合CLDN18.2靶点的情况下，才会发挥作用，所以其作用场所是在肿瘤微环境中，而不会发生全身的毒副作用。 在安斯泰来的Z药已经获批上市，充分验证了CLDN18.2靶点成药性的情况下，该领域的热度在持续上升，而givastomig又具有成为颠覆者的潜力。因此，天境生物（TJ Bio）或许能基于givastomig的海外临床数据，继续带来类似于Uliledlimab这样的BD合作。 这样的跷跷板效应，或许也预示着战略分拆之后的两家公司，会加速重启。 3 双方的加速重启 自从去年2月份分拆之后，双方都在沿着各自的轨迹加速前进。 I-Mab的最新战略在上文已经提及，采取更聚焦的方式，兑现givastomig等管线的预期；还可以“借力”天境生物（TJ Bio）的中国开发数据和合作，放大其海外价值。 而天境生物（TJ Bio）在过去一年中动作较多，依托全产业链闭环优势和成熟且差异化的产品管线，即将成功上岸。 首先，其多个后期管线已经进入上市冲刺阶段。例如，在去年12月份，其伊坦长效生长激素的上市申请已获受理。 其次，管线版图得到了进一步拓宽，数量和质量均得到了一定程度的提升。目前，天境生物（TJ Bio）拥有11款临床阶段的管线，已经从主要关注肿瘤治疗的1.0时代，过渡到一个更多元化的2.0时代。 图片来源：氨基观察 例如，在自身免疫领域，天境生物（TJ Bio）已经形成了CD38单抗、sgp130融合蛋白、GM-CSF单抗以及C5aR单抗的布局。而在去年9月份，GM-CSF单抗普那利获得了CDE的突破性疗法认定，充分展现了其未来的潜力。 另外，天境生物（TJ Bio）已经具备完整的产业化能力，其GMP生产基地已投入运营。这不仅意味着其已经构筑了全产业链闭环，而且从公开资料来看，公司的工艺平台、技术实力与国际化质量体系优势，能够大幅降低临床研究供药和商业化生产成本，有能力不断扩大国内外业务合作订单。一旦生产基地全力运转，将会有更稳定的现金流入。 随着未来天境生物（TJ Bio）、I-Mab有进一步相互成就的可能，蜕变也自然有可能更近一步。 4 结语 虽然两家公司的后续发展还有待时间验证，但实际上已经反映出一点：从开始经历寒冬到现在，部分企业的调整已经结束。 我们有理由对那些主动应对不利环境，并积极进取的biotech持有更高的期待。毕竟，在任何一个领域，寒冬关乎生死，但同时也是行业洗牌和分化的起点。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 蔡九 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦