费嘉教授团队开发的CDH13 saRNA药物在治疗慢性粒细胞白血病耐药性方面取得重要突破

暨南大学费嘉教授团队于2024年8月23日在国际权威期刊《Cell Death & Disease》在线发表了一篇题为“小RNA激活CDH13表达克服BCR-ABL1非依赖性伊马替尼耐药及其在慢性粒细胞白血病中的信号通路研究”的研究论文。

第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼在治疗慢性粒细胞白血病（CML）中，常常面临耐药性问题。虽然第二代和第三代TKI药物已经解决了BCR-ABL1依赖性耐药，但针对BCR-ABL1非依赖性耐药的有效治疗方法仍未确定。费嘉教授团队此前研究发现，抑癌基因CDH13在CML BCR-ABL1非依赖性耐药细胞株中由于高甲基化而表达减少，但其在耐药细胞中的具体作用和机制尚不明确。

RNA激活（RNAa）是一种通过小双链RNA（dsRNA）介导的基因调控机制，它可以靶向基因启动子序列并激活基因转录。与传统核酸药物主要通过下调基因表达不同，RNAa可以上调内源性基因的表达，不仅为基因功能研究提供了新平台，还展示了独特的临床治疗潜力。

本研究基于RNAa技术，设计了靶向CDH13启动子区域的saRNAs序列，并通过RT-qPCR和Western blot蛋白印迹筛选出能成功激活敏感细胞（如K562、KCL22、KU812、NB4）和耐药细胞（如K562-IMR、KCL22-IMR）中CDH13的mRNA和蛋白表达的有效序列。这些序列不仅能抑制细胞的活力和克隆形成能力，还在小鼠模型中显示出显著效果。具体来说，在K562-IMRluci异种移植小鼠模型中，使用LNP包裹的CDH13-saRNA药物可以有效抑制K562-IMRluci细胞在体内的生长，并延长小鼠的存活时间。

此外，Western blot实验发现，在上调K562-IMR细胞中CDH13表达后，NF-κB信号通路的传导被抑制，癌基因c-myc、Bcl-2和MDM2的表达下调，从而促进了CML耐药细胞的凋亡。

研究表明，利用CDH13-saRNA靶向激活CDH13表达，能够有效抑制CML耐药细胞中的NF-κB信号通路传导，促进细胞凋亡，为克服CML BCR-ABL1非依赖性耐药提供了一种新方法。

这篇论文的共同第一作者为暨南大学的苏睿博士生、文紫琪硕士生、詹兴日硕士生和龙怡伶硕士生，暨南大学的费嘉教授与苏玉斌副教授为共同通讯作者。该项目获得了2022年广州市科技计划重点研发项目的支持。