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一、什么是ADMET？ 先搞清楚这个大问题 药效好不代表能成药！ 一个分子要从"化合物"变成"药物"，必须通过身体这道关卡。ADMET 就是描述药物在体内命运的五大维度： Absorption（吸收）——药能不能进入血液？ Distribution（分布）——药到哪些地方去了？ Metabolism（代谢）——药在体内如何被转化？ Excretion（排泄）——药最终如何被清除？ Toxicity（毒性）——药有没有害处？1.1 为什么 ADMET 如此重要？ ADMET是临床失败的头号杀手 历史数据显示，约40%~50% 的候选药物在临床阶段失败，其中ADMET 问题（尤其是毒性和代谢）是最主要的原因之一。正因如此，现代药物研发已将ADMET 评估提前到苗头化合物阶段，越早发现问题，损失越小。 ·一个化合物体外活性再好，若不能被吸收，等于白搭 ·药物分布不到靶器官，就无法发挥疗效 ·代谢过快会让药效消失，代谢产物可能有毒 ·排泄障碍导致药物蓄积，可能引发严重副作用 ·毒性问题是临床I 期失败的核心原因二、Absorption（吸收） 药物的"入口关" 吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。口服是最常见的给药途径，药物需穿越胃肠道上皮细胞，才能进入全身循环。2.1 口服吸收的主要途径 被动扩散（主流方式）药物从高浓度区（肠腔）穿越细胞膜到低浓度区（血液）。脂溶性好、分子量小的药物走这条路。 主动转运借助肠道上的转运蛋白（如OATP、Pgp）帮助进出。某些亲水性药物走这条路，但竞争性抑制可能导致药物相互作用。  细胞旁路（胞间隙）小分子亲水化合物可从细胞间隙通过，但容量有限。2.2 Lipinski 五规则（Rule of Five） 口服药物"合格线"的黄金法则 1997年，辉瑞科学家 Christopher Lipinski 总结了口服活性药物的共同特征，提出了著名的 Ro5： 参数 要求 理由 分子量（MW） ≤ 500 Da 太大难以穿越细胞膜 亲脂性（LogP） ≤ 5 太亲脂溶解度差，难吸收 氢键供体（HBD） ≤ 5 过多H 键影响膜通透性 氢键受体（HBA） ≤ 10 同上 可旋转键（RotBond） ≤ 10（Veber 法则） 分子构象柔性太大影响吸收 ⚠️ 注意：规则有例外！ 天然产物来源药物（如抗生素、免疫抑制剂）或靶向转运蛋白的药物，可以突破Ro5 限制。Ro5 是筛选工具，不是铁律。2.3 影响吸收的关键因素 ·溶解度（Solubility）：药物必须先溶于胃肠液才能被吸收。BCS（生物药剂学分类系统）根据溶解度和渗透性将药物分为四类。 ·渗透性（Permeability）：Caco-2 细胞模型常用于体外评估肠道渗透性，Papp > 10×10⁻⁶ cm/s 通常认为渗透性良好。 ·首过效应（First-pass effect）：口服药物经门静脉进肝脏，被CYP450 酶预先代谢，生物利用度大打折扣。 ·外排泵（P-gp 等）：P-糖蛋白可将药物"泵"回肠腔，显著降低吸收。三、Distribution（分布） 药物的"全身之旅" 进入血液的药物并不会只停留在血液里，而是会分布到各个组织器官。分布决定了药物能否到达靶点，以及会不会跑错地方产生副作用。3.1 表观分布容积（Vd） 核心参数：Vd（Volume of Distribution） Vd = 体内总药量 ÷ 血浆药物浓度 ·Vd 小（< 1 L/kg）：药物主要留在血浆/细胞外液，亲水性高，蛋白结合多 ·Vd 大（> 5 L/kg）：药物大量分布至组织，脂溶性高，可能蓄积3.2 影响分布的关键因素 血浆蛋白结合（PPB）：大多数药物与白蛋白或α₁-酸糖蛋白结合，只有游离型（free drug）才有药效。高PPB（>99%）的药物，游离药物浓度极低，需注意药物相互作用（蛋白结合置换）。  血脑屏障（BBB）：脑部毛细血管内皮细胞极其致密，只有脂溶性好、分子量小、非P-gp 底物的药物才能入脑。CNS 药物必须过这道关；非 CNS 药物若入脑则可能引发中枢副作用。  胎盘屏障：脂溶性药物可穿越胎盘到达胎儿，妊娠期用药需特别注意胎毒性评估。 组织亲和力：脂肪组织会"吸附"亲脂性药物，形成储库，停药后缓慢释放，延长半衰期。  实战提示：分布与疗效的关系 设计药物时，需要考虑靶组织的生理屏障。例如：治疗肺结核的药物需要渗入巨噬细胞内；治疗脑瘤的药物必须穿过BBB。分布特性不对，再好的体外活性也难以奏效。四、Metabolism（代谢） 药物的"变身工厂" 代谢是身体将外来化学物质（包括药物）进行化学转化的过程，主要发生在肝脏，也见于肠道、肺、肾等。代谢的核心目的是将亲脂性药物变为亲水性代谢物，便于排泄。4.1 两相代谢反应 4.2 CYP450 酶家族 ⚙️最关键的药物代谢酶 CYP450 酶负责代谢约 75% 上市药物。最重要的亚型： ·CYP3A4：代谢约50%药物，受葡萄柚汁抑制（真实案例！） ·CYP2D6：存在基因多态性，强代谢者vs.弱代谢者，影响药效 ·CYP2C9：华法林等抗凝药的主要代谢酶 ·CYP2C19：氯吡格雷需此酶活化（前药） ·CYP1A2：咖啡因、他克林的代谢酶4.3 代谢对药物的三种命运 药效丧失（大多数情况）活性母药被代谢为无活性产物，这是代谢的"正常"结果，决定了药物的半衰期。  活化（前药策略）前药（prodrug）本身无活性，经代谢后转化为活性药物。例：氯吡格雷→活性硫醇代谢物；阿司匹林→水杨酸。可用于改善吸收、降低毒性。  毒性代谢物（必须规避！）部分代谢物具有反应活性（活性中间体），可与蛋白质或DNA 共价结合，导致肝毒性、致癌性。典型案例：对乙酰氨基酚过量 → NAPQI 毒性代谢物。  ⚠️ 药物相互作用（DDI）重大风险 当两种药物同时使用，若竞争同一CYP450 酶，可能出现： ·酶抑制：A 药抑制 CYP3A4，导致 B 药浓度异常升高 → 毒性 ·酶诱导：利福平诱导CYP3A4，导致避孕药代谢加速 → 失效 DDI 是药物撤市和 FDA 黑框警告的重要原因！五、Excretion（排泄） 药物的"出口之路" 排泄是药物及其代谢物从体内消除的过程。排泄速度决定了药物在体内的驻留时间和给药频率。5.1 主要排泄途径 途径 主要器官 适合药物 注意事项 肾脏排泄（最主要） 肾小球滤过+ 肾小管分泌 极性大、分子量小的代谢物 肾功能不全患者需减量 胆汁排泄 肝→胆汁→肠道 MW > 500 的极性代谢物 可能发生肠肝循环，延长半衰期 呼吸道排泄 肺 挥发性气体（如麻醉药） 排出速度与潮气量相关 乳汁排泄 乳腺 脂溶性、弱碱性药物 哺乳期用药需特别关注5.2 半衰期（t₁/₂）与给药方案设计 ⏱️ 半衰期如何影响临床用药 t₁/₂ = 0.693 × Vd / CL（CL为清除率） ·t₁/₂ 很短（<1h）：需频繁给药或缓释制剂（如硝酸甘油） ·t₁/₂ 适中（4~12h）：每日1~3次给药，患者依从性好 ·t₁/₂ 极长（>24h）：每日一次甚至每周一次，用药方便，但蓄积风险高 肠肝循环：让药物"长生不老"的机制 部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道菌群水解后重新被吸收，进入门静脉，回到肝脏——形成肠肝循环。这会显著延长某些药物（如吗啡、地西泮）的作用时间。T六、Toxicity（毒性） ☣️ 药物的"红线" 毒性评估是ADMET 中分量最重、最复杂的部分。毒性问题既包括直接化学毒性，也包括不良代谢产物、脱靶效应等多种来源。6.1 毒性分类 心脏毒性（hERG抑制）hERG 钾通道负责心肌复极，若被药物抑制，可引发 QT 间期延长 → 致命性心律失常（尖端扭转型室速）。这是最常见的致药物撤市原因之一！高 LogP、芳香胺结构是风险因素。  肝毒性（DILI）药物诱导性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury），每年导致大量临床失败和撤市。活性代谢物与肝蛋白共价结合是主要机制（如对乙酰氨基酚、曲格列酮）。  遗传毒性（Genotoxicity）药物或代谢物损伤DNA，导致基因突变或染色体断裂，是致癌风险的核心评估内容。Ames 试验是最常用的初筛工具。  生殖/发育毒性包括致畸性（teratogenicity）、胚胎毒性等。反应停（沙利度胺）事件是历史上最惨痛的教训——1957年因未做充分生殖毒性试验，导致万余名畸形婴儿出生。 6.2 毒性评估的常用方法 评估方法 用途 阶段 计算机预测（in silico） 结构警报筛查、QSAR 毒性预测 苗头/先导化合物阶段 细胞毒性试验（in vitro） MTT 法测细胞活力，hERG 膜片钳 先导化合物优化 Ames 试验 遗传毒性初筛（沙门菌回复突变） IND 申请前 动物急慢性毒性 LD₅₀、MTD、NOAEL 确定 临床前研究（GLP） 器官毒性（啮齿/非啮齿） 肝、肾、心、肺、生殖毒性 IND 申请必须 ⚠️ 结构警报（Structural Alerts） 某些化学基团与毒性高度相关，研发早期应主动规避： ·芳香硝基（-NO₂）：还原后形成羟胺，有遗传毒性 ·醌类结构：可形成活性氧，引起氧化应激 ·Michael 受体（α,β-不饱和羰基）：易与蛋白质共价结合 ·卤代烷：强烷基化试剂，遗传毒性风险 ·游离芳香胺：代谢活化后有致癌风险七、ADMET 在药物研发各阶段的角色 从靶点到上市：ADMET 贯穿全程 研发阶段 关键ADMET 任务 常用工具 苗头化合物筛选 计算机预测Ro5、结构警报筛查 SwissADME、ADMETlab、StarDrop 先导化合物优化 Caco-2渗透、溶解度、CYP抑制初筛 体外高通量检测（HTS） 候选药物确认 全套PK/PD 动物实验、毒性 GLP 研究 LC-MS/MS 血药浓度、病理切片 IND 申请（临床前） 两种动物急慢性毒性、生殖毒性、遗传毒性 大鼠+犬（或猴）GLP 毒理 临床I 期 人体PK（吸收、半衰期）、DDI 评估 First-in-human、IVIVE 临床II/III 期 特殊人群PK（肾/肝功能不全）、长期毒性 PopPK 建模、慢性毒性补充研究 "ADMET 前置"是现代药物研发的核心理念 传统研发流程先追求活性再修复ADMET，结果大量资金浪费在临床失败上。现代制药公司已将 ADMET 的评估整合进先导化合物优化的每一轮迭代，用"多参数优化（MPO）"模型同时兼顾活性与 ADMET，大幅提升成功率。八、经典ADMET 案例剖析8.1 成功案例：伊马替尼（Gleevec） BCR-ABL 抑制剂的 ADMET 完美设计 伊马替尼口服生物利用度约98%，代谢主要经CYP3A4 生成活性代谢物，半衰期约 18h，每日一次给药，临床使用极为方便。毒性可控，成为靶向治疗的里程碑式药物。8.2 失败案例：曲格列酮（Troglitazone） DILI 导致撤市的教训 曲格列酮是第一个噻唑烷二酮类降糖药，1997年上市，但因严重肝毒性（活性代谢物介导的特异质性肝损伤）于 2000 年撤市，导致多人死亡。代谢结构警报未被充分识别是主要原因之一。8.3 前药策略案例：氯吡格雷 利用代谢提升药效 氯吡格雷本身无活性，口服后经CYP2C19 代谢生成活性硫醇代谢物，才能不可逆抑制 ADP 受体（P2Y₁₂）。这是前药策略的经典应用——改善了口服吸收，并降低了母药的直接毒性。 代谢基因多态性的影响：CYP2C19 弱代谢者（约 20% 亚洲人）活化不足，疗效大打折扣，是精准医学关注的热点。总结：ADMET 的核心要义 十大ADMET 关键认知 1.活性≠ 药物 — 没有好的 ADMET，活性再强也是空谈 2.Ro5 是工具 — 口服药物口袋检查单，不是不可逾越的红线 3.BBB 是关卡 — CNS 药物设计需专门考虑穿透血脑屏障 4.CYP3A4 最重要 — 75%药物经 CYP450 代谢，DDI 风险不可忽视 5.前药是策略 — 合理利用代谢改善吸收和降低毒性 6.活性代谢物是陷阱 — 结构警报需提早识别并规避 7.hERG 是红线 — 心脏毒性是药物撤市的头号杀手 8.t₁/₂ 决定给药方案 — 半衰期直接影响患者依从性 9.ADMET 要前置 — 越早评估，越省时省钱 10.多参数优化 — 活性与 ADMET 同步优化是现代药化核心理念 记住：好药的标准是安全、有效、可及！ADMET 不是障碍，是保护患者的盾牌，也是成就好药的基石 ✨附录：常用ADMET 计算工具与参考资源A. 常用在线预测工具 工具名称 功能 访问方式 SwissADME Ro5、溶解度、BBB、CYP 预测 免费在线 ADMETlab 2.0 全套ADMET 多参数预测 免费在线 pkCSM PK/毒性预测 免费在线 StarDrop 多参数优化（MPO） 商业软件（Optibrium） Schrödinger QikProp 量子化学辅助ADME 预测 商业软件 ChemAxon ADMET Predictor 溶解度、logP、毒性预测 商业/学术授权B. 关键参数速查 参数 良好范围 意义 LogP 1 ~ 3 亲脂性，影响溶解度与渗透性平衡 溶解度（水） > 50 μg/mL 口服吸收的基础 Caco-2 Papp > 10×10⁻⁶ cm/s 肠道渗透性良好 血浆蛋白结合率 < 99%（关注游离分数） 游离药物浓度决定药效 口服生物利用度（F） > 20%（口服药物） 实际进入体循环的比例 半衰期（t₁/₂） 6 ~ 24h（BID~QD给药） 影响给药频率和患者依从性 hERG IC₅₀ > 30× 治疗浓度 心脏毒性安全窗口 ADMET 学习核心资源推荐 教材：《Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》— Malcolm Rowland 教材：《Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods》— Edward Kerns 数据库：DrugBank（药物 ADMET 数据）、ChEMBL（活性与 PK 数据） 期刊：Journal of Medicinal Chemistry、Drug Metabolism and Disposition 愿每一个候选分子都能顺利走完ADMET 的旅程，成为造福患者的好药！ 安全第一，疗效为本，ADMET 贯穿始终！ —如有错漏，敬请指出！ 期待您的宝贵意见。顺祝研安！—

新京报讯（记者王卡拉）3月31日晚间，药捷安康（南京）科技股份有限公司（股票简称：药捷安康-B，以下简称药捷安康）发布2025年全年业绩公告，报告期内，公司归母净利润亏损2.96亿元，同比扩大7.78%。因尚未有产品获批上市，目前药捷安康尚无营业收入，其他收入及收益同比下降48.51%至922.2万元，主要由于银行存款利息及理财收入减少500万元，政府补助减少370万元。药捷安康目前是处于新药上市申请阶段的创新药公司，专注于发现及开发肿瘤、炎症及心脏代谢疾病小分子创新疗法。截至2025年12月31日，该公司主要管线包括6款临床阶段候选产品及多款临床前候选产品。替恩戈替尼为药捷安康自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，开发的适应症包括胆管癌、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胆道系统肿瘤和泛FGFR实体瘤等。目前，替恩戈替尼已获国家药监局授予治疗胆管癌的突破性治疗品种认定，并被纳入优先审评审批，2025年12月，替恩戈替尼的新药上市申请获国家药监局药品审评中心受理，适应症为胆管癌，成为全球首个且唯一已进入新药上市申请阶段用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗和FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者的研究药物。替恩戈替尼也是全球首个和唯一一个同时抑制FGFR/JAK通路，且针对转移性去势抵抗性前列腺癌有临床疗效证据的研究药物。药捷安康预计，替恩戈替尼的上述新药申请将于今年在中国获批上市，公司计划在今年组建一支可以精准覆盖潜力市场的商业化团队。替恩戈替尼还在美国、韩国、英国、欧盟及中国台湾进行国际多中心Ⅲ期临床试验，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予治疗胆管癌及转移性去势抵抗性前列腺癌的快速通道认定，及用于治疗胆管癌的孤儿药认定；并获得了欧洲药品管理局（EMA）授予的胆道系统肿瘤的孤儿药认定。药捷安康预期，在获得中国附条件上市批准后，替恩戈替尼将在中国首先实现商业化，其后在全球其他地区陆续实现商业化。其他研发管线中，高选择性口服S1P1抑制剂TT-01688、AXL/FLT3抑制剂TT-00973、非共价可逆BTK抑制剂TT-01488、不可逆VAP-1抑制剂TT-01025已完成不同阶段的临床试验。2025年11月，药捷安康与Neurocrine Biosciences订立一项付特许权使用费的专利转让及研究合作协议，以开发NLRP3抑制剂，用于治疗多种疾病。该协议的总潜在价值为8.815亿美元。由于各项临床研究持续推进，2025年，药捷安康的研发成本同比上升1%至2.47亿元，保持相对稳定。由于尚未有产品上市，药捷安康一直处于亏损状态，2023年、2024年、2025年累计亏损超7亿元。现金流方面，截至2025年12月31日，其现金及现金等价物为4.15亿元，同比减少27%，主要是由于购买研发服务及运营支出所致。药捷安康手握重磅在研创新药，备受资本关注。2025年6月23日药捷安康在港交所主板上市，上市首日的股价为21.65港元/股。2025年9月8日，上交所和深交所公告将药捷安康调入港股通标的名单，自当日起生效。同年9月10日又披露替恩戈替尼临床新进展。其股价自2025年9月10日开始巨幅波动，并一度暴涨至2025年9月16日的历史最高点679.5港元/股，总市值一度突破2600亿港元，被冠以“妖股”之名。巨丰投资首席投资顾问张翠霞此前接受新京报记者采访时提及，药捷安康股价暴涨，与资本追捧创新药企密切相关联，但市场炒作溢价较高，有透支之嫌。创新药研发周期长、投入大、风险高，对于尚无营收的药捷安康而言，仅凭对未来产品商业化前景的预测，未能支撑起如此高的市值。2025年9月16日股价创历史新高后快速回落，截至当日收盘已跌至192港元/股。截至今年4月1日，药捷安康股价已回落至69.25港元/股，但与上市首日开盘价相比，区间累计涨幅依然有219.86%。编辑 王鹿校对 穆祥桐