Imatinib mesylate

近日，Novelty Nobility 在《Molecular Cancer Therapeutics》（IF=5.5）发表了新型抗 c-Kit 抗体药物偶联物（ADC）NN3201 在 c-Kit 阳性肿瘤中的临床前研究结果，介绍了 NN3201 的开发及其在 c-Kit 阳性肿瘤，特别是胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）中的临床前抗肿瘤活性和药理学特征。 NN3201 简介 c-Kit（CD117）是一种受体酪氨酸激酶。干细胞因子（SCF）与 c-Kit 结合后，会诱导受体同源二聚化及 JMD、KD 区域的自身磷酸化，进而激活 c-Kit，介导下游多条信号通路的转导。c-Kit 的功能获得性突变可在不依赖 SCF 的情况下，持续激活下游信号通路，是多种疾病发病的关键因素。约 90% GIST 患者存在 c-Kit 突变，是 GIST 的致癌驱动因子；约 70% SCLC 的患者中存在 c-Kit 过表达。c-Kit 小分子抑制剂 imatinib 已成功用于 GIST 的一线治疗，但因获得性耐药，imatinib 对后线治疗疗效显著降低。此外，c-Kit 并非 SCLC 的致癌驱动因子，imatinib 在 SCLC 的 II 期临床试验中未展现出显著疗效。因此，针对 GIST 和 SCLC 都需要更有效的治疗手段。 研究团队此前曾以全人源抗 c-Kit 单克隆抗体 NN2101 为基础，偶联 SMCC-DM1 得到 ADC NN2101-DM1，该 ADC 在 GIST 和 SCLC 细胞系来源异种移植（CDX）模型中展现出一定抗肿瘤疗效，但因连接子不稳定、载荷缺乏旁观者效应，导致药物持久性受限。基于此，团队研发出新型靶向 c-Kit 的 ADC 药物，NN3201，其由 NN2101 与 MMAE 通过稳定的 ThioBridge 偶联而成，搭配亲水性 PEG24 支链和酶可裂解的 Val-Cit 连接子，药物抗体比率（DAR）为 4。 NN3201 结构 其中，抗体 NN2101 通过较高岩藻糖基化（G₀F 比率＞70%）降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），从而减少 ADC 药物的脱靶毒性。此外，ThioBridge 偶联的连接子-有效载荷位于抗体的 FcγR 结合位点附件，进一步减少 NN3201 与 Fc 受体的结合。 研究结果 体外研究表明，NN3201 与 c-Kit 特异性结合，并以 c-Kit 依赖性快速内化到细胞内。 NN3201 的体外细胞毒性与其内化和结合百分比相关。在GIST-T1、GIST-430、GIST-430/654 和 NCI-H1048 细胞系中，NN3201 的 GI₅₀ 分别为 0.09、0.69、0.12 和 17.06 nM。 NN3201 机制研究结果表明，NN3201 通过竞争性结合SCF，抑制SCF/c-Kit下游信号通路（如c-Kit、Erk1/2和Akt的磷酸化）；内吞后裂解释放的 MMAE 导致细胞周期阻滞（G2/M和亚G1期增加）和细胞凋亡（caspase 3和caspase 7裂解增加）；NN3201 还表现出旁观者效应。 体内研究结果表明，在GIST细胞系来源异种移植（CDX）模型（GIST-T1、GIST-430/654）和患者来源异种移植（PDX）模型（GS5108，对 imatinib 和 sunitinib 耐药）中，NN3201显示出优于现有标准疗法（imatinib、sunitinib、regorafenib）的抗肿瘤活性，包括肿瘤完全消退和持久的肿瘤抑制。 NN3201对人源和食蟹猴 c-Kit 具有相似的结合亲和力。在食蟹猴进行的 GLP 毒理学研究中，NN3201 以 0.5、1 和 2 mg/kg 的剂量每 3 周静脉给药 3 次，表现出良好的耐受性。未观察到不良反应水平（NOAEL）为 2 mg/kg，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为 ≥ 2 mg/kg。 药代动力学分析显示，在 0.5、1、2 mg/kg 剂量水平，NN3201、总抗体和游离 MMAE 的体内浓度呈剂量比例增加，且重复给药无蓄积。值得注意的是，血清中游离 MMAE 的浓度极低，且在注射后 2 周内降至定量下限（LLOQ）以下，这一结果印证了此前用人类和猴血清开展的体外血清稳定性研究结论，表明 NN3201 的连接子稳定性强 。 相关拓展 NN3201 正在进行 1 期临床研究（NCT06805825），评估 NN3201 在表达 c-Kit 的晚期和/或转移性实体瘤的受试者中的安全性和耐受性。 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料： Kim C, Park J, Kim JO, et al. Preclinical Anti-Tumor Efficacy of a Novel Anti-c-Kit Antibody Drug Conjugate, NN3201, in c-Kit Positive Tumors. Molecular Cancer Therapeutics. Published online September 5, 2025. doi:10.1158/1535-7163.mct-25-0396. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06805825?intr=NN3201&rank=1 END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破

导读 “有一年夏天，我在冷泉港参加了一个暑期项目，和乔治·斯特雷辛格一起工作。乔治是噬菌体研究小组的核心成员之一，是一位非常有科学素养的科学家，虽然在领域之外并不出名，但他是一位非常出色的人，非常杰出的人。我和他一起做了一个暑期实验，那是一段非常棒的经历，他一直是我敬仰的人。” “那年夏天，也就是我大学三年级后的夏天，在冷泉港，来了几个人，以前大家都常在夏天来冷泉港，包括德尔布吕克、卢里亚、利文塔尔和噬菌体学校的所有核心人物。” 以上是刚刚离世的大卫·巴尔的摩此前采访的回忆内容。正是通过对噬菌体的了解，巴尔的摩选择了病毒学领域，并日后在这个领域做出重要发现。 “我当时觉得噬菌体研究的鼎盛时期已经结束，噬菌体对分子生物学的影响已经达到了它应有的程度，而我的职业生涯（毕竟还要5到10年才能开始我的独立研究生涯）应该另寻方向”。 巴尔的摩的成功，不仅源自于他对研究方向的选择，也与他遇到诸多优秀的导师、同行密不可分。 在他还是学术青椒时，身边就有一群出色的分子生物学，因此日后他功成名就时，也将这份优秀传承给自己的学生和身边的其他人。 如果对大卫·巴尔的摩如何对科学产生兴趣；他作为科学家的第一个十年是怎样的；逆转录酶的发现过程、诺贝尔奖以及人类基因组计划。可以参看诺奖委员会2001 年 4 月 26 日的一个采访。 我对生物学的兴趣始于高中时期，当时我在缅因州巴尔港的杰克逊纪念实验室度过了一个夏天。在那里，我第一次接触到了生物学研究，并亲眼目睹了生物学家们的工作；这段经历促使我在大学里主修生物学。 我后来进入斯沃斯莫尔学院，最初主修生物学，但后来为了完成一篇研究论文而改学化学。在斯沃斯莫尔学院的最后两年，我曾在冷泉港实验室与乔治·斯特雷辛格博士共事过一个夏天。与这位伟大的导师共事和观察的经历，让我走上了分子生物学的道路。 我开始在麻省理工学院攻读生物物理学研究生学位，但当我决定研究动物病毒时，我离开了这里，前往阿尔伯特·爱因斯坦医学院跟随菲利普·马库斯博士学习了一个暑期课程，并在冷泉港学习了当时由理查德·富兰克林博士和爱德华·西蒙博士讲授的动物病毒课程。 1959年，巴尔的摩在冷泉港学习期间，他身边是大科学家Max Delbrück 我跟随富兰克林博士在洛克菲勒研究所完成了我的论文工作，之后继续在詹姆斯·达内尔博士的指导下从事动物病毒学的博士后研究。我当时已经发现研究病毒特异性酶可以学到很多东西，因此我跟随阿尔伯特·爱因斯坦医学院的杰拉德·赫尔维茨博士学习了一段时间，向一位精通酶学的专业人士学习。 我的第一份独立工作是在加州拉霍亚的索尔克研究所，在那里我有幸与雷纳托·杜尔贝科博士共事。离开大学两年半后，我于1968年回到麻省理工学院，并一直留在那里。1974年，我加入了麻省理工学院癌症研究中心，在萨尔瓦多·卢里亚博士的指导下工作，因为我发现我的研究兴趣（之前主要涉及非致癌RNA病毒）越来越关注癌症问题。 1975年，我获得诺贝尔奖时，已经在纽约休学，研究从病毒学转向免疫学的可能性。回到麻省理工学院后，我重新调整了实验室的方向，从那时起，我就一直致力于免疫学和病毒学的融合研究。如今，我对利用逆转录病毒载体改造免疫系统产生了浓厚的兴趣。 我们在免疫学领域最重要的发现，或许是鉴定出能够重排免疫球蛋白基因的蛋白质对，即所谓的RAG蛋白。这实际上是由两名研究生David Schatz和Margie Oettinger完成的。我们转而研究调节B淋巴细胞发育的转录因子，并发现了关键的转录因子——NF-κB。 我们主要利用Abelson小鼠白血病病毒永生化的细胞研究B淋巴细胞的发育。在研究该病毒导致细胞转化和癌症的能力时，我们发现其癌蛋白是一种酪氨酸特异性蛋白激酶。这在当时是一种独特的酶活性，也是由Tony Hunter发现的。这一观察促成了格列卫（Gleevec）的研发。格列卫是最成功的抗癌药物之一，也是第一个靶向癌蛋白活性的小分子药物。 在积极开展研究项目的同时，我发现自己对科研机构的管理工作充满兴趣，至今仍保持着这两种兴趣。我初涉行政管理，源于与杰克·怀特黑德先生的邂逅。他给了我一个创办小型研究所的机会，并由他出资。我们与麻省理工学院合作，成立了怀特黑德生物医学研究所，这是一个独立的实体，主要致力于发育生物学研究。我成功吸引了一批优秀的教师，怀特黑德研究所也因此成为一所杰出的机构。其中一位教师埃里克·兰德是人类基因组测序的推动者，如今他又创立了怀特黑德研究所的分支——布罗德研究所。 1990 年，我从麻省理工学院和怀特黑德研究所来到纽约，担任我的研究生母校洛克菲勒大学的校长。由于我的一位合作者被控行为不端，影响了我的工作效率，我只在这个职位上待到了 1991 年。 1994 年，我回到了麻省理工学院，但 1997 年又被调离，担任加州理工学院 (Caltech) 的校长。过去八年来，我很荣幸也面临着管理这所伟大学府的挑战，我的妻子称其为最后的象牙塔。 学生时代，我学习的是物理科学，但作为一名生物研究科学家，我很少接触该领域的重大进展；来到加州理工学院，极大地拓宽了我对科学技术领域全面进步的欣赏。 参考资料：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1975/baltimore/interview/ 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。