A Phase 3, Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Velzatinib (GSK6042981) Versus Imatinib in Participants With Previously Untreated Metastatic and/or Unresectable Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST)

Gastrointestinal Stromal Tumour (GIST) is a soft tissue tumour that develops in the digestive system, most often in the stomach or small intestine. It is caused by changes in certain proteins that cause the cells to grow uncontrollably. Although current treatments may be effective, tumours may stop responding over time, highlighting the need for newer options. This study is evaluating velzatinib (GSK6042981) in participants with newly diagnosed GIST that has spread or cannot be surgically removed. Velzatinib will be compared with imatinib, the standard treatment, to assess whether it can delay disease worsening and is safe and well tolerated.

开始日期2026-06-15

申办/合作机构

GSK Plc

NCT07171203

/ Recruiting临床1期IIT

Phase I Study of Preoperative Therapy Imatinib Mesylate and Fampridine in KIT Mutant Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

The goal of this clinical trial is to learn what dose of the drug fampridine can be given safely together with imatinib (Gleevec) in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) with a DNA mutation in exon 11 of the KIT gene.
The main questions this study aims to answer are:
* What is the maximum dose of fampridine that can be given safely together with imatinib (Gleevec)?
* Is the combination of the two drugs efficacious against the tumor?
Participants will:
* Take the drugs before tumor surgery (preoperative treatment) for at least 2 months with the option to continue for a longer period of time if treatment seems safe and effective.
* Visit the clinic at the scheduled appointments for checkups and tests.

开始日期2026-05-13

申办/合作机构

University of California San Diego

CTIS2025-524935-38-00

/ Not yet recruiting临床1期

An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence, single-dose, crossover, bioequivalence study comparing Imatinib Mesylate Tablets 400 mg, manufactured by Sun Pharmaceutical Industries Limited, India with Glivec® (Imatinib mesylate) Coated tablets 400 mg, Produced by Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Germany or Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana; Imported and Registered by Novartis Biosciences SA, Prof. Vicente Rao Avenue, 90, Sao Paulo – SP, CNPJ: 56.994.502/0001-30, Brazilian Industry, in healthy adult, human subjects under fed condition.

开始日期2026-05-01

申办/合作机构

Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

100 项与甲磺酸伊马替尼相关的临床结果

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100 项与甲磺酸伊马替尼相关的转化医学

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100 项与甲磺酸伊马替尼相关的专利（医药）

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18,737

项与甲磺酸伊马替尼相关的文献（医药）

2026-12-31·Gut Microbes

Fusobacterium nucleatum plays a pathogenic role in a murine model of irritable bowel syndrome by modulating intestinal purine metabolism and promoting mast cell activation

Article

作者: Zhou, Yesheng ; Hou, Songyuan ; Zhu, Jiaqi ; Ye, Haozhen ; Zhu, Shengtao ; Ning, Tingting ; Wang, Chenxu ; Liu, Si ; Zhang, Nan ; Lu, Shaochong ; Yang, Xinyi

Gut microbiota dysbiosis has been implicated in the pathogenesis of irritable bowel syndrome (IBS), a globally prevalent functional gastrointestinal disorder; however, mechanistic insights remain limited. We determined that the bacterium Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) played a pathogenic role in a murine model of IBS. Monocolonization of antibiotic-treated or germ-free mice with F. nucleatum induced IBS-like symptoms, including visceral hypersensitivity, increased fecal water content, and accelerated gastrointestinal transit, accompanied by mast cell activation. These effects were effectively prevented by treatment with the antibiotic metronidazole, as well as by the mast cell depleting agent imatinib or the mast cell stabilizer sodium cromoglicate. Mechanistically, F. nucleatum upregulated the expression of purine nucleoside phosphorylase (PNP) in intestinal epithelial cells (IECs), a key enzyme in the purine degradation pathway. The elevated PNP activity promoted purine degradation and uric acid production in IECs, which in turn directly activated mast cells. This F. nucleatum-driven mast cell activation mediated IBS-like symptoms in ABX treated mice but was abrogated by blocking uric acid synthesis. In summary, our findings highlight the crucial role of purine metabolism reprogramming and low-grade mucosal immune responses in F. nucleatum-mediated IBS-like symptoms in mice, providing promising therapeutic perspectives for targeting F. nucleatum-positive IBS patients.

2026-12-31·Future Science OA

A comprehensive analysis of the adverse drug events of metastatic and unresectable gastrointestinal stromal tumor treatment options: avapritinib, imatinib, regorafenib, ripretinib, and sunitinib safety insights and implications

Article

作者: Andrews, Michael B. ; Thompson, Cameron M. ; Adler, Douglas G.

BACKGROUND:

Treatments for metastatic, unresectable, or treatment-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) include avapritinib, imatinib, regorafenib, ripretinib, and sunitinib. The FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database collects medication-related adverse events (AEs).

DESIGN AND METHODS:

Reports in the FAERS database from each medication's FDA approval to June 30, 2025 were analyzed. Reports containing other medications or indications outside of GIST treatment were excluded.

RESULTS:

Avapritinib was associated with fatigue (n = 826, 10.2%), nausea/vomiting (n = 574, 7.1%), eye/facial swelling (n = 631, 7.8%), diarrhea n = 361, 4.5%), peripheral edema (n = 231, 2.5%). Imatinib was associated with nausea/vomiting (n = 677, 4.4%), fatigue (n = 549, 3.6%), anemia (n = 404, 2.6%), abdominal pain (n = 400, 2.6%), and rash (n = 340, 2.2%), hemorrhage (317 AEs, 2.1%). Regorafenib was associated with fatigue (n = 104, 8.6%), palmar-plantar erythrodyesthesia syndrome (n = 66, 5.4%), diarrhea (n = 60, 4.9%). Ripretinib was associated with fatigue (n = 534, 8.4%), alopecia (n = 355, 5.6%), nausea/vomiting (n = 273, 4.3%). Sunitinib was associated with fatigue (n = 420, 6.1%%), nausea/vomiting (n = 284, 4.2%), diarrhea (n = 262, 3.8 %), hemorrhage (n = 149, 2.2%).

CONCLUSIONS:

The FAERS database revealed multiorgan AEs associated with five GIST treatment medications. Novel findings include eye/facial and peripheral edema with avapritinib, palmar-plantar erythrodyesthesia syndrome, headache/migraine, and gait abnormalities across all five medications, pancytopenia with imatinib, and hemorrhage with imatinib and sunitinib.

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Time-resolved Hippo–YAP transcript and microRNA responses to imatinib in K562 chronic myeloid leukemia cells with exploratory analysis of CD34⁺ progenitor transcriptomes

Article

作者: Akbari-Ardabili, Soroush ; Aghazadeh, Safiyeh ; Imani, Mehdi

BACKGROUND:

Imatinib has transformed chronic myeloid leukemia treatment, yet early molecular events linking BCR-ABL1 inhibition to leukemic cell fate remain incompletely understood. We investigated whether imatinib induces time-dependent Hippo-YAP transcript changes and delayed microRNA alterations in K562 cells.

METHODS AND RESULTS:

K562 cells were exposed to imatinib and analyzed using MTT viability assays, morphological assessment, AO/EB staining, intracellular reactive oxygen species measurement, and RT-qPCR profiling of core Hippo pathway genes and selected Hippo-associated microRNAs (n = 3 independent experiments). At 12 h, imatinib induced coordinated upregulation of Hippo pathway transcripts. By 48 h, Hippo-related mRNA levels largely returned toward baseline, whereas delayed upregulation of Hippo-associated microRNAs emerged. These molecular changes occurred alongside reduced viability, apoptosis-compatible morphological changes, and decreased ROS levels. To provide exploratory translational context, two public CD34⁺ chronic myeloid leukemia microarray datasets were re-analyzed: GSE12211 (paired pre/post imatinib; n = 6 patients) and GSE14671 (responders vs. non-responders; n = 59 patients). These analyses showed heterogeneous, small-magnitude changes in composite Hippo kinase and YAP/TAZ-TEAD output scores after imatinib exposure and no baseline stratification of responders.

CONCLUSIONS:

Imatinib exposure in K562 cells is associated with an early Hippo pathway transcript surge followed by delayed microRNA alterations. The CD34⁺ analyses were exploratory and did not validate a uniform primary-sample Hippo-YAP response. Further functional studies are required to determine whether these microRNAs directly regulate Hippo pathway transcripts or influence leukemic cell fate.

3,291

项与甲磺酸伊马替尼相关的新闻（医药）

2026-07-07

·精准药物

【靶标】靶向ALK的研究进展：四代+PROTAC+疫苗+ADC

01 ALK的基础概述 ALK(间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic-Lymphoma-Kinase)是调控细胞正常生理活动的关键分子，其功能主要集中在基因定位、蛋白属性、生理表达及信号传导四个维度，且在进化中具有一定保守性。基因与蛋白基础 ● 基因定位：ALK基因位于人类2号染色体短臂2p23区，包含29个外显子，编码跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，属于胰岛素受体超家族，与LTK(白细胞酪氨酸激酶)亲缘关系密切。 ● 蛋白结构：全长ALK蛋白为单链跨膜受体，包含N端信号肽(1-18位)、胞外域(19-1038位)、跨膜段(1039-1059位)和胞内酪氨酸激酶域(1060-1620位)。激酶域分为N叶(5个β链+αC螺旋)和C叶(6个α螺旋+2个β链)，ATP结合口袋位于两叶界面，催化核心为K/E/D/D基序(Lys1150、Glu1167、Asp1249、Asp1270)。正常生理表达与功能 ●表达时空特异性： ①胚胎期：高表达于中枢神经系统(CNS)、脊髓及肠神经，调控神经元分化、迁移及肠道神经发育，是胚胎神经发育的关键分子。 ②成年后：仅在上述组织中弱表达，生理功能逐渐受限，但近年研究发现其可能参与代谢调节(如通过下丘脑控制脂解，抵抗饮食诱导的肥胖)和疼痛信号传导(ALKAL2-ALK轴调控伤害性感受器敏化)。 ●模式生物中：果蝇ALK对胚胎存活至关重要，斑马鱼和线虫ALK则主要调控神经发育，小鼠ALK敲除仅导致轻微神经发生缺陷，提示其在哺乳动物胚胎发育中非必需。 ●配体介导的激活机制：正常ALK需依赖配体结合激活，核心配体为ALKAL1(FAM150A)和ALKAL2(FAM150B)，二者可与ALK-extracellular域结合，诱导受体二聚化。此外，肝素可增强ALKAL2与ALK的结合效率，进一步促进激活。需注意：早期认为的配体PTN(多效蛋白)和MDK(中期因子)并非直接激活ALK，而是通过抑制磷酸酶PTPRZ/B的去磷酸化活性，间接维持ALK活性。正常下游信号传导 ●核心通路：SRC/RAS/MEK/ERK1/2(调控增殖)、JAK/STAT(调控存活)、PI3K/AKT/mTOR(调控代谢与存活)、PLC-γ/DAG/PKC(调控增殖)。 ●融合蛋白特异性：NPM-ALK(ALCL)强激活ERK1/2、PI3K/AKT/mTOR和STAT3；EML4-ALK(NSCLC)优先激活PI3K/AKT和RAS/MAPK；ALK突变/扩增(神经母细胞瘤)与MYCN协同激活通路。 02 肿瘤中的ALK异常激活 ALK在肿瘤中通过基因结构改变或表达异常，摆脱配体依赖的调控，持续激活致癌信号，成为多种肿瘤的“驱动因子”，定义为“ALK+肿瘤”。异常激活机制主要分为四类，其中染色体融合最常见且研究最深入。图1 肿瘤中ALK蛋白的变化分为融合、点突变和过表达染色体融合(最核心机制) ALK基因(2p23)与其他“伙伴基因”发生染色体易位、倒位或插入，形成融合基因。融合蛋白保留ALK的胞内酪氨酸激酶域(TKD)，但丢失胞外配体结合域和跨膜域。伙伴基因提供二聚化结构域(如卷曲螺旋域、核定位域)，使ALK-TKD无需配体即可发生二聚化，持续激活下游致癌信号(MAPK、PI3K-AKT等)。融合蛋白的异质性特征 ●断点差异导致变体多样性：同一伙伴基因的不同断点可产生不同融合变体，例如EML4-ALK在NSCLC中有13种以上变体，其中EML4-ALKV3因融合蛋白稳定性低、下游信号弱，对ALK抑制剂(如克唑替尼)响应最差，复发风险高。 ●亚细胞定位影响信号选择：如NPM1-ALK定位于细胞核，主要激活STAT3；EML4-ALK定位于胞质，优先激活MAPK通路，二者导致的肿瘤表型和药物敏感性差异显著。点突变(主要见于神经母细胞瘤) ●分子原理：ALK基因的酪氨酸激酶域(TKD，外显子20-29)发生单个碱基替换，通过两种方式激活： ①改变激酶域构象(如F1174L)，增强ATP结合亲和力。 ②破坏“自身抑制结构”(如G1202R)，导致受体无需二聚化即可持续激活。 ● 肿瘤分布与热点突变：点突变具有明显的“肿瘤偏好性”，核心集中在神经母细胞瘤和NSCLC耐药阶段。 ●突变的“协同效应”：神经母细胞瘤中，ALK点突变(如F1174L)与MYCN扩增存在“协同致癌”作用。ALK激活后通过磷酸化HBP1(抑癌基因)，解除其对MYCN的抑制，进一步增强肿瘤增殖能力，这类患者的5年生存率仅20%-30%。图2 ALK酪氨酸激酶结构域内的点突变及其功能影响基因扩增(拷贝数增加) ●分子原理：ALK基因发生片段扩增，导致细胞内ALK基因拷贝数异常增加(通常≥6拷贝/细胞)，通过“剂量效应”使ALK蛋白过表达，进而激活下游信号。部分扩增肿瘤可通过配体(如ALKAL2)进一步增强激活。 ●肿瘤分布： ●与“过表达”的区别：基因扩增是“拷贝数≥6拷贝”，通常伴随显著的蛋白过表达。而“低水平拷贝数增益”(3-5拷贝)属于“过表达”范畴，二者的致癌强度和药物敏感性存在本质差异。蛋白过表达(低水平拷贝增益或异常转录) ●分子机制 ①拷贝数增益：ALK基因拷贝数轻度增加(3-5拷贝/细胞)，无需配体即可激活，但信号强度较弱。 ②异常转录起始：如ALK基因intron19区域出现新的转录起始位点，生成ALK-AIT亚型(仅含胞内激酶域，无融合伙伴)，导致蛋白过表达但磷酸化水平低。 ●肿瘤分布与临床意义 ●关键注意点：部分肿瘤的ALK过表达是“非驱动性”的(如部分结直肠癌)，即过表达仅为肿瘤进展的伴随现象，而非主要致癌因素，这类患者使用ALK抑制剂无效，需通过基因检测(如FISH、NGS)明确是否存在融合/突变。缺失/插入突变(罕见，多与耐药相关) ●分子机制 ①缺失突变：ALK基因片段丢失(通常为外显子11-13)，导致蛋白结构不完整，如删除胞内负性调控域，增强激酶活性。 ②插入突变：外源性DNA片段插入ALK激酶域(如外显子20插入)，改变ATP结合口袋构象，导致抑制剂耐药。 ●肿瘤分布与典型案例 ①缺失突变：多见于NSCLC耐药阶段(<5%)，如ex12删除(涉及SHC结合位点)，导致MAPK通路持续激活，对克唑替尼耐药。 ②插入突变：集中在ALK激酶域热点区域，如I1171N/T/S插入(神经母细胞瘤、NSCLC)，通过空间位阻降低二代TKI(如艾乐替尼)的结合能力，仅对三代TKI(洛拉替尼)敏感。 ●临床检测挑战：缺失/插入突变的片段长度差异大(1-50bp)，常规PCR检测易漏诊，需通过全外显子测序(WES)或数字PCR(dPCR)精准识别。 ALK遗传改变的核心特征与临床价值异常激活的共同后果无论何种异常机制，最终均导致ALK下游MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT3通路的持续激活，打破细胞增殖与凋亡平衡： ①促进细胞无限增殖(MAPK通路驱动周期进展)、抵抗凋亡(PI3K-AKT上调BCL-2/MCL1)。 ②诱导代谢重编程：如ALCL中NPM-ALK调控脂质代谢、NSCLC中EML4-ALK上调HIFs。 ③增强侵袭迁移：如ALCL中激活RHOGTPases/CDC42，调控细胞形态；NSCLC中诱导上皮-间质转化(EMT)。图3 ALK致癌信号取决于基因改变的类型和细胞环境 03 ALK的致癌信号传导通路 ALK异常激活(融合、突变或扩增)后，通过招募适配蛋白(如GRB2、SHP2、IRS1等)，激活多条下游通路驱动肿瘤发生发展，可分为通用核心通路和肿瘤特异性通路，且受融合伴侣、肿瘤细胞起源等因素调控。图4 ALK癌细胞可以通过细胞内和细胞外机制绕过抑制剂所实现的信号阻断通用核心下游通路(所有ALK+肿瘤共通) 这类通路是ALK致癌信号的“主干”，几乎在所有ALK+肿瘤中均被激活，核心功能为调控细胞增殖、存活与代谢。 ●MAPK通路(RAS-RAF-MEK-ERK) ①激活机制：ALK通过磷酸化胞内酪氨酸残基，招募GRB2-SOS1复合物，激活RAS蛋白；RAS进一步激活RAF(如CRAF、BRAF)，依次磷酸化MEK1/2、ERK1/2，最终调控下游增殖相关基因(如MYC、CyclinD1)表达。 ②功能：驱动细胞无限增殖，是ALK+肿瘤最核心的增殖通路。 ●PI3K-AKT通路 ①激活机制：ALK直接磷酸化PI3K的p85调节亚基，或通过IRS1间接激活PI3K；PI3K催化PIP₂转化为PIP₃，招募AKT至细胞膜并激活，进而磷酸化下游效应分子(如mTOR、BAD)。 ②功能：抑制细胞凋亡(上调BCL-2、MCL1)、调控代谢重编程(如糖酵解增强)，增强肿瘤细胞存活能力。 ●JAK-STAT通路(以STAT3为主) ①激活机制：ALK磷酸化JAK激酶，激活的JAK进一步磷酸化STAT3；磷酸化STAT3形成二聚体进入细胞核，结合靶基因启动子调控表达。 ②功能：调控细胞周期、抗凋亡及免疫相关表型，在血液系统ALK+肿瘤中作用更关键。图5 致癌性ALK信号肿瘤特异性信号通路(依赖肿瘤类型与ALK异常形式) 不同ALK+肿瘤因“融合伴侣差异”或“细胞起源不同”，会激活独特的信号通路，影响肿瘤侵袭性与药物敏感性。 ● ALK+ALCL(T细胞淋巴瘤) ①RHO-GTPase-WASP通路：NPM-ALK直接激活VAV1-RAC1、CDC42-WASP复合物，调控肌动蛋白聚合，改变细胞形态(如“间变性”大细胞形态)并增强迁移能力。 ②Sonic-Hedgehog通路：NPM-ALK通过AKT稳定GLI1蛋白，激活该通路，促进淋巴瘤细胞存活与侵袭。 ●ALK+神经母细胞瘤 ①ERK5通路：ALK激活MEK5-ERK5模块，上调MYCN表达，驱动神经母细胞增殖；同时磷酸化ATR/CHK1，增强DNA损伤应答，使肿瘤对ATR抑制剂敏感。 ●ALK+宫颈癌前病变(HSIL) ①PI3K-AKT-NF-κB轴：ALK通过PI3K-AKT降解IκB-α，释放NF-κB并促进其核转位，上调IL-6(促炎)、Bcl-2(抗凋亡)，驱动宫颈病变从低级别(LSIL)向高级别(HSIL)进展，该通路对HSIL诊断的AUC达1.00，是新的分子标志物。 04 ALK+肿瘤的治疗策略基于ALK+肿瘤对ALK信号的“依赖性”，治疗以“靶向ALK及其下游通路”为核心，已形成“TKIs迭代+新型靶向+联合治疗”的多层次策略，同时针对耐药、脑转移等临床挑战优化方案。图6 ALK的致癌性、自发免疫原性以及其表达 ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)：核心一线治疗手段 TKIs通过竞争性结合ALK激酶域的ATP口袋，抑制其磷酸化活性，是目前最成熟的治疗方式，已发展至四代，每代药物在“potency、血脑屏障穿透性、耐药覆盖”上逐步升级。表1 FDA批准的ALK抑制剂摘要新型ALK靶向疗法：克服耐药与TKIs局限性针对TKIs的“可逆抑制”“耐药突变”等问题，新型疗法通过“不可逆抑制”“蛋白降解”等机制提升疗效，目前处于临床前或早期临床阶段。 ● 共价ALK抑制剂 ①机制：通过活性基团(如丙烯酰胺)与ALK激酶域的半胱氨酸残基(如Cys1259)形成共价键，实现不可逆抑制，避免因突变导致的药物解离。 ②代表药物：ConB-1(结合Cys1259，NSCLC小鼠模型中抗瘤活性优于塞瑞替尼)、BNP7787(结合Cys1156，增强克唑替尼疗效)。 ③优势：对部分TKIs耐药突变(如L1196M)仍有效，特异性更高。 ●ALK PROTACs(蛋白降解剂) ①机制：由“ALK结合配体(如布格替尼)+E3泛素连接酶配体(如VHL/CRBN)”构成，将ALK招募至泛素-蛋白酶体系统降解，同时阻断“激酶依赖”与“激酶非依赖”活性。 ②CPD-1224：可降解ALK复合突变(L1196M+G1202R)，在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长； ③TL13-112b：对ALK+NSCLC、ALCL、神经母细胞瘤细胞均有降解活性，体外IC₅₀较TKIs低10-100倍。 ④优势：覆盖TKIs难以应对的复合突变，且对激酶域突变不敏感的ALK亚型可能有效。 ●多靶点激酶抑制剂 ①机制：同时抑制ALK与旁路激活靶点(如MET、ROS1、NTRK)，覆盖“ALK依赖+非依赖”耐药。 ②恩曲替尼(Entrectinib)：抑制ALK/NTRK/ROS1，对ALK+NSCLC、神经母细胞瘤均有效，phaseII中ORR达57%。 ③伊鲁替尼(Iruplinalkib)：高选择性抑制ALK/ROS1，中国获批用于克唑替尼耐药NSCLC。联合治疗策略：破解耐药与提升疗效耐药是ALK+肿瘤治疗的核心挑战(分为ALK依赖型：如激酶域突变；非ALK依赖型：如MET扩增、表型转换)，联合治疗通过“双靶点抑制”“通路阻断”实现突破。局部治疗与脑转移管理：解决特殊进展模式 ALK+肿瘤(尤其NSCLC)具有“高脑转移倾向”(初诊脑转移率24%-42%，5年累积发生率73%)，需结合“全身靶向+局部治疗”优化方案： ●寡进展/局部进展： ①策略：原ALK-TKI维持治疗+局部治疗(立体定向放疗SBRT/手术)，如阿来替尼治疗后寡进展患者，联合SBRT的mPFS达11.2个月； ●广泛脑转移： ①优先选择血脑屏障穿透性强的TKIs：如洛拉替尼(颅内药物浓度是阿来替尼的10倍)，其颅内CR率58%，显著降低脑转移进展风险(5年累积发生率仅5%)。 ②脑脊液ctDNA检测：可精准识别颅内耐药突变(如G1202R)，指导药物选择(如换用洛拉替尼)。新兴ALK导向免疫治疗：补充靶向治疗短板 ALK具有“肿瘤特异性表达”“免疫原性”等优势，是免疫治疗的理想靶点，目前聚焦疫苗、CAR-T、TCR-T等方向。 ●ALK疫苗 ①机制：通过编码ALK胞质域或特异性肽段，激活CD8+T细胞应答，联合TKIs/免疫检查点抑制剂(ICIs)增强疗效。 ②共享抗原疫苗(DNA编码ALK胞质域)：ALK+淋巴瘤/肺癌小鼠模型中，诱导长期保护和肿瘤消退。 ③肽疫苗(针对HLA-A0201/HLA-B0702限制性肽段)：肺癌小鼠模型联合TKIs+ICIs，100%预防脑转移。 ④Neoantigen疫苗：针对ALK耐药突变(如G1202R)或融合变体(如EML4-ALK)，phaseI试验(NCT05950139)进行中。 ●ALK抗体与ADC ①适用场景：表达全长ALK的肿瘤(神经母细胞瘤、Merkel细胞癌、GBM)。 ②抗ALK阻断抗体：抑制神经母细胞瘤细胞生长(临床前研究)。 ③ALK-ADC：小鼠模型中选择性杀伤ALK+神经母细胞瘤细胞(未进入临床)。 ●ALK特异性CAR-T/TCR-T细胞疗法 ①CAR-T细胞：适用与表达膜结合型全长ALK的肿瘤(神经母细胞瘤)；ALK-TKI可提升肿瘤细胞ALK表达，增强CAR-T靶向性，preclinical模型实现完全缓解(phaseI/II试验NCT06803875进行中)。 ②TCR-T细胞：适用与表达ALK融合蛋白的肿瘤(NSCLC、ALCL)；克隆识别ALK肽-MHC复合物的TCR，体外实验显示可靶向ALK+NSCLC(临床转化中)。特殊肿瘤类型的治疗适配 ●ALK+ALCL：一线优先克唑替尼/塞瑞替尼，耐药后换用布格替尼/艾乐替尼；CD30阳性患者联合抗CD30ADC。 ●ALK+IMT：克唑替尼为首选，耐药后换用二代/三代TKI(因肿瘤罕见，缺乏大样本trial数据)。 ●ALK+神经母细胞瘤：洛拉替尼单药或联合化疗(覆盖F1174L等热点突变)；联合ATR抑制剂(针对DNA损伤应答通路)。 ●ALK+GBM：洛拉替尼(穿透血脑屏障)，PPP1CB–ALK/LLRFIP1–ALK融合患者对ALKTKI敏感。 ●ALK+甲状腺癌：艾乐替尼/洛拉替尼(STRN-ALK融合案例显示显著应答)。 04 ALK靶向治疗的核心耐药机制 ALK耐药分为“靶点依赖型”和“靶点非依赖型”，同时伴随组织学转化与免疫微环境重塑，多机制交叉导致耐药。靶点依赖型耐药(ALK激酶域点突变) ●核心机制：ALK激酶域发生二次突变，破坏抑制剂结合或增强ATP亲和力，导致靶向药物失效。占获得性耐药的30%-40%，肿瘤仍依赖ALK信号存活。图7 ALK激酶结构域的晶体结构及与对各种酪氨酸激酶抑制剂耐药相关的突变 ●热点突变及特征： ①看门突变：L1196M，位于ATP结合口袋附近，降低抑制剂结合亲和力，是最常见的耐药突变之一。常见于克唑替尼(20%-30%)、塞瑞替尼、布格替尼耐药，对二代/三代TKI敏感。 ②共性突变：G1202R(溶剂前沿突变)，增强ATP结合能力，是第二代TKI(塞瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼)最主要耐药突变(发生率21%-43%)，对三代洛拉替尼敏感，但易形成复合突变导致后续耐药。 ③其他常见突变：S1206Y(降低抑制剂结合)、C1156Y/L/F(增强ALK激酶活性)、I1171N/T/S、F1174C/L/V等。 ④复合突变：洛拉替尼治疗后易出现L1196M+G1202R、G1202R/L1198F等复合突变，成为四代TKIs的主要靶点。表2 ALK抑制剂及其相关突变靶点非依赖型耐药(旁路通路激活) 肿瘤细胞通过激活替代信号通路，摆脱对ALK信号的依赖，是一/二代TKIs耐药的重要原因，占获得性耐药的50%以上。 ●旁路通路激活：EGFR磷酸化/过表达、MET扩增、KRAS/MAPK突变、IGF-1R-IRS-1通路激活、YAP1介导存活。 ①EGFR通路：EGFR突变/过表达或HB-EGF配体上调，激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，抵消ALK抑制作用。 ②KRAS通路：KRAS突变激活MAPK/ERK，与ALK信号协同驱动肿瘤增殖，预后较差。 ③PI3K/AKT通路：独立于ALK激活，通过抑制凋亡、增强存活信号介导耐药，常与EGFR/IGF-1R旁路激活相关。 ④JAK/STAT通路：异常激活后下调细胞周期抑制剂，促进肿瘤增殖，与ALK抑制剂耐药呈正相关。 ⑤其他通路：Wnt/β-catenin、NF-κB通路异常激活也参与耐药。图8 肿瘤微环境介导的ALK-TKI耐药和旁路信号激活组织学转化(小细胞肺癌转化) ●核心特征：ALK阳性NSCLC在TKIs治疗后，转化为小细胞肺癌(SCLC)，表现为神经内分泌表型，伴随RB1和TP53基因缺失。 ●临床特点：转化后肿瘤侵袭性增强，对ALK-TKIs完全耐药，5年生存率仅5%-10%，中位OS约6-10.9个月。 ●转化机制：与ALK融合基因表达降低、增殖信号通路失调、转录因子活性改变相关。免疫微环境与免疫逃逸 ●免疫微环境重塑：ALK-TKIs长期治疗导致免疫细胞浸润减少、免疫抑制剂分子(PD-L1、CTLA-4)上调，肿瘤细胞逃避免疫监视。 ●免疫逃逸机制： ①肿瘤细胞下调抗原表达，降低免疫识别。 ②激活PD-L1/PD-1、CTLA-4轴，抑制T细胞活性。 ③分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子，诱导免疫耐受。 ●关键发现：ALK阳性肺癌对单药免疫检查点抑制剂(ICIs)响应率低，需与ALK-TKIs或化疗联合。表3 针对ALK靶向耐药治疗的替代策略总结参考文献 Qu H, Zhang J, Zhao X, Ge X, Duan L, Yuan L. The past, present, and future of ALK-targeted drug discovery. Eur J Med Chem. 2025 Dec 5;299:118053. Kumari S, Akhter M, Gupta GD, Sharma K. Progression and expansion of ALK inhibitors against NSCLC: A dual target approach. Eur J Med Chem. 2025 Sep 5;293:117722. Long M, Peng S, Wen Q, Yin Z, Zhang X, Tan H, Xu Y, Wu Y. New advances in understanding the mechanisms and treatment challenges of ALK-targeted therapy resistance in lung cancer. Cancer Drug Resist. 2025 Aug 25;8:43. Liu QG, Wu J, Wang ZY, Chen BB, Du YF, Niu JB, Song J, Zhang SY. ALK-based dual inhibitors: Focus on recent development for non-small cell lung cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117646. Voena C, Ambrogio C, Iannelli F, Chiarle R. ALK in cancer: from function to therapeutic targeting. Nat Rev Cancer. 2025 May;25(5):359-378. Xie J, Gao Y, Xu W, Zhu J. Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors and Corresponding Treatment Strategies in Lung Cancer. Int J Gen Med. 2025 Apr 15;18:2151-2171. Bearz A, Bertoli E, Stanzione B, De Carlo E, Del Conte A, Bortolot M, Torresan S, Berto E, Da Ros V, Pelin GM, Fassetta K, Rossetto S, Spina M. EML4-ALK: Update on ALK Inhibitors. Int J Mol Sci. 2025 Jan 1;26(1):308. Poei D, Ali S, Ye S, Hsu R. ALK inhibitors in cancer: mechanisms of resistance and therapeutic management strategies. Cancer Drug Resist. 2024 May 23;7:20. Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):330-343. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2026-07-07

·精准药物

JMC："老靶点"不服老！近十五年超1/3 FDA新药竟来自这些"常青树"

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜近日，合肥工业大学谢周令/中国药科大学李志裕在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"既往成药治疗靶点的演进策略：典范案例中的药物化学启示"的综述论文，系统梳理了2010—2025年间FDA批准的小分子药物中，那些"老树发新芽"的既往成药靶点如何通过药物化学创新实现持续产出，并提炼出可推广至未来药物设计的三大核心策略。该综述首先通过大数据分析指出，在2010—2025年FDA批准的460余个小分子药物中，约35.8%的靶点为2010年前即已成药的"legacy靶点"，其中GPCR（34.8%）和激酶（7.2%）占比显著，且CNS疾病（62.1%）和感染性疾病（50.0%）领域尤为依赖这类靶点。文章随后以GABA_A受体、DRD2/5-HT_2A受体、青霉素结合蛋白（PBPs）、细菌DNA旋转酶/拓扑异构酶IV、雄激素受体（AR）及Bcr-Abl六大代表性靶点为范例，深入剖析了"靶点再活化"（target revitalization）的三种药物化学路径：（1）基于成药药物的优化（drug-from-drug optimization），如瑞马唑仑的软药设计、头孢洛扎的膜通透性改造；（2）新机制驱动的药物优化，包括变构调节、信号偏向性调控、共价抑制、双靶/多靶策略及靶向蛋白降解（PROTAC）等；（3）新适应症的拓展，如氟班色林从抗抑郁药 repositioning 为HSDD治疗药物、吡马万色林作为5-HT_2A反向激动剂获批帕金森病精神病适应症。作者特别强调，这些"常青"靶点的持续成功并非源于简单的PK优化或"me-too"式改良，而是依赖于机制层面的根本性创新——例如神经甾体结合位点的挖掘使GABA_A受体超越了苯二氮䓬的局限性，DFG-out结合模式使Bcr-Abl抑制剂攻克了T315I gatekeeper突变，而DBO类β-内酰胺酶抑制剂则通过"非自杀底物"机制重新激活了PBP靶向抗生素的临床价值。综述最后展望，随着变构调控、偏向性信号、诱导邻近技术（PROTAC/RIPTAC）等策略的成熟，既往成药靶点仍将在差异化、耐药弹性及临床可及性方面展现巨大潜力，为药物化学家提供"低风险、高回报"的理性设计空间。 Introduction 治疗药物靶点是疾病病理生理中可调控以产生治疗获益的核心生物分子，蛋白质靶点（GPCRs、激酶、离子通道、核受体等）是研究最广泛、成药最成功的类别。截至2025年，已识别超3700个靶点，但仅约560个获FDA批准，瓶颈显著。2010—2025年间，460余个小分子药物对应193个靶点，GPCRs（22.3%）和激酶（20.2%）占比最高，治疗领域集中于癌症、CNS和感染性疾病。其中69个为2010年前已成药的"legacy靶点"，GPCRs占34.8%而激酶仅7.2%，且CNS领域legacy靶点占比达62.1%，远高于肿瘤的17.5%，表明肿瘤药物发现侧重新靶点，而CNS和抗感染领域仍高度依赖既往成功靶点。近年来，药物化学研究日益超越增量式改进，转向变构调节、信号偏向性、共价抑制和靶向蛋白降解等新机制，以解决耐药性、安全性、选择性及疗效等长期挑战，并利用这些靶点参与多生理过程的特性拓展适应症。本综述以GABA_A受体、DRD2、PBPs和AR等代表性靶点为例，分析其再活化策略，提炼可推广的药物化学设计洞见，为未来药物发现提供参考。 Results ①GABA_A受体 GABA_A受体是CNS中研究最广泛的抑制性神经递质受体，由19种亚基组成五聚体配体门控离子通道，不同亚型介导不同生理功能——α1关联镇静抗惊厥，α2/3介导抗焦虑，α5参与认知记忆。经典苯二氮䓬类作为完全激动剂存在耐受、依赖及镇静运动障碍等不良反应，且缺乏亚型选择性。部分激动策略通过"天花板效应"降低不良反应风险，代表药物包括2023年中国获批的地咪西泮和2011年FDA获批的氯巴占，后者对α2亚基亲和力更高，镇静副作用更低。α2/3亚型选择性调节剂因苯二氮䓬口袋高度同源而难以实现，基于效能偏向的MRK-409虽在临床前实现抗焦虑无镇静，但人体试验失败，凸显物种间功能"设定点"差异及动物模型预测局限。α5选择性因结构差异相对可行，但basmisanil和S44819均因临床转化困难终止开发。靶向神经甾体结合位点成为成功替代策略：该位点位于跨膜结构域，可调控突触外δ亚基受体，拓宽治疗谱。brexanolone（2019年，产后抑郁，静脉）、ganaxolone（2022年，癫痫，口服）和zuranolone（2023年，重度抑郁/产后抑郁，口服）三代神经甾体类药物通过逐步优化PK性质实现临床成功。双靶策略如stiripentol（GABA_A受体+CYP450，2018年）和cenobamate（GABA_A受体+电压门控钠通道，2019年）以及软药设计（remimazolam，2020年）和丙泊酚衍生优化（ciprofol，2020年）则分别从多靶点协同和成药性改善角度延伸了GABA_A靶点的治疗价值。 ②多巴胺D2受体/5-羟色胺2A受体 DRD2和5-HT2AR是CNS药物发现中经典的互补靶点对，双靶调节可改善阴性症状并减少锥体外系副作用，但代谢综合征等不良反应仍未解决。2010年以来获批的lurasidone、cariprazine和brexpiprazole均保留LCAP骨架——质子化哌嗪与保守Asp的离子键是GPCR正构口袋的结构约束。三者的临床差异化源于耐受性改善而非阳性症状控制：lurasidone兼具5-HT7R拮抗活性但PK受限；cariprazine优先部分激动DRD3，改善阴性症状和认知，正进行MDD III期试验；brexpiprazole降低DRD2内在活性、增强5-HT2AR拮抗，减少静坐不能。三者均保留5-HT1AR部分激动活性，提示重新平衡多靶点信号而非最大化单靶调控是降低不良反应的关键。lumateperone（2019年）以四环喹喔啉新骨架实现突触前DRD2部分激动/突触后DRD2-5-HT2AR拮抗，兼SERT抑制和间接NMDA调控，为目前耐受性最佳的代表。5-HT2AR拮抗并非抗精神病疗效的绝对必要条件：IHCH7041（临床前）作为DRD2/3-5-HT1AR部分激动剂、5-HT2AR无亲和力，挑战了长期范式；pimavanserin（2016年）作为5-HT2AR反向激动剂获批帕金森病精神病，验证了无DRD2活性的选择性调控策略。lumateperone-5-HT2AR晶体结构揭示的延伸口袋和β-arrestin偏向信号，催生了低致幻风险的偏向性激动剂（如化合物21）。信号偏向策略亦推广至其他靶点，如2023年获批的G蛋白偏向μOR激动剂oliceridine。此外，双价配体（化合物23）、变构调节剂（SB-269652）等临床前策略，以及药物重定位（amisulpride用于术后恶心呕吐、flibanserine用于HSDD）和前药优化（aripiprazole lauroxil长效注射剂）进一步拓展了该靶点对的成药空间。 ③青霉素结合蛋白 PBPs是1960年代确立的β-内酰胺类靶点，其转肽酶（TP）结构域催化细胞壁交联，按分子量分为HMM（PBP1-3，含双功能Class A和单功能Class B）和LMM（PBP4-6）两类，后者参与维持细胞形态和抗生素耐受。不同菌种间PBPs数量和功能分类差异显著，增加了靶向复杂性。临床β-内酰胺均通过共价酰化TP结构域发挥作用，但缺乏亚型选择性且不抑制转糖基酶（TG）结构域。细菌耐药三大机制为：低亲和力耐药PBPs（如MRSA的PBP2a）、β-内酰胺酶水解、以及革兰阴性菌外膜通透性降低。增强耐药PBP亲和力是核心再工程策略：ceftaroline fosamil（2010年，首个五代头孢）通过先结合PBP2a变构位点触发构象重排、再协同占据催化位点的独特机制规避MRSA耐药；ceftobiprole medocaril（2024年，第二个五代头孢）则通过乙烯基吡咯烷酮占据PBP2a深疏水隧道直接暴露催化Ser403，无需两步激活。非β-内酰胺类选择性PBP4抑制剂9314848可避免酶水解，拓展了化学型空间。增强外膜通透性和酶稳定性方面，ceftolozane（2014年）的碱性氨基脲侧链减少外排识别并增强AmpC稳定性；cefiderocol（2019年）以氯儿茶酚铁螯合策略利用细菌铁摄取通路跨膜，规避孔蛋白丢失耐药且对丝氨酸/金属β-内酰胺酶均稳定；sulopenem etzadroxil（2024年）为首个口服青霉烯前药。DBO类β-内酰胺酶抑制剂（avibactam、relebactam、durlobactam等）以可逆共价加合、非"自杀底物"机制重新激活配对抗生素；zidebactam和nacubactam更兼具直接PBP2抑制活性，展示DBO作为非β-内酰胺PBP抑制剂新类别的潜力；vaborbactam（2017年）则以硼酸骨架实现高亲和慢解离。 ④细菌DNA旋转酶/拓扑异构酶IV 细菌DNA旋转酶和Topo IV为高度同源但功能分化的II型拓扑异构酶，分别调控DNA复制和染色体分离，均由切割连接亚基（GyrA/ParC）和ATP结合亚基（GyrB/ParE）组成。喹诺酮类靶向GyrA/ParC，但QRDR突变（如GyrA Ser83/Asp87破坏Mg²⁺配位桥）和类相关毒性限制其应用。药物优化策略改善了喹诺酮的PK和耐药谱：finafloxacin（2014年）以C-8氰基降低pKa保持酸性环境膜通透性；delafloxacin（2017年）以3-羟基氮杂环丁烷实现酸性条件下非两性离子态增强穿透；ozenoxacin（2017年）去除C-6氟消除光毒性，三者均降低外排敏感性。非喹诺酮类新机制抑制剂是克服QRDR耐药的核心策略：化合物45保留ParC结合但增强ParE相互作用并绕过QRDR；gepotidacin（2025年，NBTI类）以LHS-RHS三药效团双 engagement GyrA二聚体界面和DNA，与喹诺酮机制根本不同；zoliflodacin（2025年）以螺嘧啶三酮骨架主要结合GyrB而非GyrA，诱导致死双链断裂，为近20年首个单纯性淋病新疗法。此外，针对氨基糖苷乙酰转移酶修饰和Qnr靶点保护等耐药机制的新型抑制剂开发亦日益受到重视。 ⑤雄激素受体 AR为1960年代鉴定的类固醇激素受体，ADT阻断其信号是前列腺癌经典疗法。AR含NTD、DBD、铰链区和LBD四个功能域，迄今所有获批拮抗剂均靶向LBD激素结合口袋。第一代氟他胺（1989年）受肝毒性和突变致激动限制；第二代恩扎卢胺（2012年）和阿帕鲁胺（2018年）以硫代乙内酰脲骨架克服部分早期突变，但F876L及LBD缺失仍导致耐药，且存在CNS毒性。PK优化可降低中枢暴露：SHR3680（2022年）引入二羟基减少BBB穿透。改变结合机制是克服突变耐药的关键：达罗鲁胺（2019年）以柔性吡唑骨架替代刚性硫代乙内酰脲，在F876L突变时仍维持拮抗构象；普克鲁胺以噁唑疏水尾强化H12置换并可能促进AR降解，但III期终止。非LBD策略应对AR-V7等剪接变体：EPI-7386（I/II期）靶向NTD，ASC-J9（临床前）破坏AR-共调节因子相互作用促降解。PROTAC可克服多重耐药：ARV-766（II期）和BMS-986365（III期，2025年）为口服AR降解剂。RIPTACs如HLD-0915（I/II期）通过肿瘤特异性蛋白-泛必需蛋白三元复合物选择性杀伤癌细胞。非肿瘤适应症拓展方面，clascoterone（2020年，痤疮）和pyrilutamide（雄激素性脱发III期）靶向皮肤局部AR；proxalutamide曾进入COVID-19 III期试验；enobosarm（AR激动剂）虽肿瘤适应症终止，但提示肌肉萎缩等非肿瘤潜力。 ⑥Bcr-Abl Bcr-Abl为9号和22号染色体易位产生的酪氨酸激酶，与CML和Ph+ ALL相关。2001年伊马替尼获批标志CML治疗突破，但ATP位点突变导致耐药。博舒替尼（2012年）对F317L等突变广谱有效，但对T315I gatekeeper突变无效。普纳替尼（2012年）以乙炔连接子规避T315I位阻、稳定DFG-out构象，但脱靶VEGFR致心血管毒性；奥雷巴替尼（2021年，中国）以吡唑并吡啶骨架增强铰链氢键，覆盖更复杂突变；PF-114则通过优化铰链结合基团提高选择性、降低心血管风险。变构抑制是根本性耐药解决方案：阿西米尼（2021年）靶向豆蔻酰口袋稳定失活态，规避ATP位点突变交叉耐药，适用于普纳替尼耐药的T315I经治患者；瑞巴替尼以switch-control机制锁定失活构象，但临床开发未成功。非ATP竞争性策略仍面临变构口袋突变和代偿通路耐药。PROTAC如SIAIS178因PK和选择性挑战进展缓慢；共价抑制剂化合物71以赖氨酸靶向策略实现持续抑制。此外，普纳替尼等多靶点活性（FGFR、PDGFR、RET、KIT）提示双靶/多靶策略可拓展Bcr-Abl至其他适应症。 Discussion 尽管"既往成药治疗靶点"一词可能暗示过时，但GABA_A受体、DRD2等靶点因其在疾病驱动生物学中的核心作用，近年来仍是小分子药物发现与开发的中心。针对这类靶点的药物发现利用已确立的药理学知识，相比全新靶点具有更高的成功概率和更低的商业风险，因此持续吸引工业界和学术界关注；尤其在感染性疾病等领域，新靶点的识别和验证仍具挑战，进一步推动了既往成药靶点的研究。2010—2025年间，2010年前即已成药的靶点占所有成功靶点的35.8%，在CNS和感染性疾病治疗中占比尤为突出。本综述系统分析了GABA_A受体、DRD2/5-HT2AR、PBPs、细菌旋转酶/Topo IV、AR和Bcr-Abl等代表性靶点跨越CNS、感染性疾病和肿瘤领域的开发策略，Table 1进一步总结了其他既往成药靶点2010—2025年的开发轨迹，凸显了这些"常青"靶点的持久转化价值。值得注意的是，成功再活化这类靶点更少依赖增量式PK优化，更多依赖作用机制创新。主要药物化学设计策略可归纳为三类：一是基于成药药物的优化，强调成药性改善——不同患者亚群在起效速度、给药途径、组织分布、给药频率和安全性方面需求各异，理性优化PK和理化性质而非仅靶点亲和力可显著提升临床价值，代表策略包括前药设计（aripiprazole lauroxil）、软药设计（remimazolam）、组织选择性重工程（SHR3680）和骨架跃迁（peramivir），在感染领域则通过增强外膜通透性（cefiderocol）或减少外排泵敏感性（finafloxacin）克服耐药。二是新机制驱动的药物优化——部分激动剂/拮抗剂、变构调节剂、信号偏向性配体、共价抑制剂、双靶/多靶抑制剂和靶向蛋白降解剂等机制差异化治疗策略，主要通过减轻脱靶副作用和克服耐药机制来再活化先前被认为饱和或难治的靶点，如变构Bcr-Abl抑制剂阿西米尼规避ATP位点耐药、G蛋白偏向性μOR激动剂oliceridine显著降低传统阿片类药物不良反应、共价抑制剂dacomitinib通过不可逆相互作用增强突变EGFR效价、PROTAC（ARV-766）和双靶/多靶抑制剂（regorafenib）提供抑制适应性耐药通路的新机制途径，以及更精确的多靶策略（lumateperone）最小化不良反应改善整体安全性耐受性；在抗感染领域，利用新结合模式作用于耐药靶点变体（ceftaroline、avibactam、gepotidacin）是恢复或增强抗耐药病原体活性的代表性策略。三是新适应症拓展——为成药靶点扩展临床适应症是再活化的有力策略，除药物重定位（amisulpride）外，开发具有新机制或增强选择性新化学实体尤为有效，如5-HT2AR拮抗剂传统用于精神分裂症，但机制差异化的反向激动剂pimavanserin获批帕金森病精神病、双靶5-HT1A/5-HT2A调节剂flibanserin获批HSDD；高选择性ROCK2抑制剂belumosudil获批慢性移植物抗宿主病（此前非选择性ROCK1/2抑制剂未能有效覆盖）；选择性I类HDAC抑制剂givinostat（2024年）获批杜氏肌营养不良，与早期主要面向肿瘤的vorinostat等HDAC靶向药物形成显著差异。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00858 说明欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。分享让更多人看看

2026-07-06

·达安欣-RAS靶向原料供应商

两个口服药，一线都不用化疗？ESMO GI 2026最颠覆的数据来了

两个口服药，一线都不用化疗？ESMO GI 2026 最颠覆的数据来了如果你对胰腺癌治疗的印象还停留在"必须化疗"，那么 2026 年 7 月 3 日的 ESMO GI 大会上，一组数据可能会彻底改变你的认知。 Zoldonrasib（RMC-9805）+ Daraxonrasib（RMC-6236）——两个口服 RAS 抑制剂的组合——在二线 RAS G12D 突变转移性胰腺癌中，达到了 50% 的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）97%。最关键的是：不用化疗。不用输液。不用脱发。不用骨髓抑制。不用那些让胰腺癌患者望而却步的副作用。两个口服药，早晚都吃一片。六个月后，89% 的患者还活着。中位无进展生存期（mPFS）达到 9.6 个月——对比二线化疗的历史数据（约 2-3 个月），这是三到四倍的提升。这不是进步。这是范式跃迁。先看数据：后线胰腺癌"类一线"的疗效让我们回到数据本身。 ESMO GI 2026 Abstract 341O，Johns Hopkins 的 Nilofer Azad 教授报告了这项 Phase 1b 双 RAS(ON) 抑制剂联合研究的更新结果。患者被分为两个队列：二线队列（n=30）： - ORR 50%（15/30 部分缓解） - DCR 97%（29/30 疾病控制） - mPFS 9.6 个月 - 6 个月总生存率 89%（中位 OS 未达到） - 6 个月 PFS 率 71% 三线及以上队列（n=30）： - ORR 47%（14/30 部分缓解） - DCR 90% - mPFS 7.6 个月 - mOS 10.5 个月 - 6 个月 OS 率 82% 这意味着什么？我给你一个参照系： - 胰腺癌二线化疗（NALIRIFOX 等）的历史数据：ORR 约 10-17%，mPFS 约 2-3 个月，mOS 约 6 个月 - 在该试验的同一阶段（Phase 1b），Zoldonrasib 单药 + GnP 化疗方案（摘要 340O）的数据是：ORR 61%，mPFS 约 7-8 个月也就是说，两个口服靶向药的联合方案，在疗效上已经追平甚至超越了靶向+化疗联合方案，而安全性数据大幅占优。这个结论的重要性，怎么强调都不过分。安全性反直觉：联合用药比联合化疗更安全肿瘤药物的临床开发有一条"铁律"：联合用药，毒性叠加。不论是化疗+靶向、免疫+免疫、还是 ADC+免疫，几乎所有联合方案的 3 级及以上不良事件发生率都高于单药。但 Zoldonrasib + Daraxonrasib 打破了这条铁律。在摘要 341O 的数据中，这个双口服方案的 3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为 35%。而作为对比： - Zoldonrasib + mFOLFIRINOX：3 级+ TRAE 61% - Zoldonrasib + GnP：3 级+ TRAE 80% - Daraxonrasib 单药（RASolute 302）：3 级+ TRAE 约 35% 换言之，两个 RAS(ON) 抑制剂的联合毒性，仅仅相当于 Daraxonrasib 单药的水平，远远低于任何包含化疗的方案。最常见的 TRAE 是皮疹（90%）、腹泻（63%）、恶心（57%）和口腔黏膜炎（53%）。这些与 RAS 抑制剂的靶向效应相关——KRAS 蛋白在表皮和胃肠黏膜中也有表达——但严重程度可控。因 TRAE 导致停药的比率极低：Zoldonrasib 仅 2%，Daraxonrasib 仅 5%。有一例 5 级不良事件（肠穿孔），研究人员将其归因于多种因素（包括肿瘤位置和既往放疗史），正在进一步分析。总结一句话：双口服方案的获益-风险曲线，在胰腺癌后线治疗中处于前所未有的有利位置。为什么会有效？不是加法，是乘法如果你是做药物研发的人，一定会问：为什么两个靶向同一个通路的药联用，疗效会这么好？其实，这不是"两个同类药"的简单叠加。 Zoldonrasib（RMC-9805）是 KRAS G12D 选择性抑制剂——它精准识别并抑制携带 G12D 突变的 KRAS 蛋白。而 Daraxonrasib（RMC-6236）是泛 RAS 多选择性抑制剂——它作用于 G12D、G12V、G13X、Q61X 等多种 RAS 突变，同时对野生型 RAS 也有一定活性。为什么这种"双重封锁"在临床上至关重要？第一层：消除肿瘤异质性。胰腺癌的一个显著特征是瘤内异质性——同一患者的不同转移灶、甚至同一病灶的不同区域，可能存在不同的 RAS 突变亚克隆。单独使用 G12D 选择性抑制剂，非 G12D 亚克隆可能作为"耐药储备"存活下来。Daraxonrasib 的多选择性覆盖，将这条逃逸通路堵死了。第二层：阻断裂药时的反弹。Daraxonrasib 在 RASolute 302 中展示了一个有趣的药效动力学特征：它不仅能抑制 RAS 信号，还能在某种程度上"消灭"RAS 激活状态的蛋白池。这不是人们常说的"抑制"，这更像是"消耗"。第三层：降低毒性，提高暴露量。两种药物的毒性谱不完全重叠——Zoldonrasib 倾向于 G12D 富集组织（如部分肠道组织），而 Daraxonrasib 的组织分布更均匀。分开给药意味着每个药的靶外效应在各自的方向上被分担了，而不像单一药物那样集中。所以，Zoldonrasib + Daraxonrasib 的联合不是 1+1=2，而是 1+1>2——甚至在安全性上做到了 1+1<2。最关键的下一步：RASolute 309 如果你是一位胰腺癌患者或者家属，你一定会关心一个问题：这个方案什么时候能用上？ Revolution Medicines 给出了非常明确的路线图。在 ESMO GI 的新闻稿中，公司宣布将于 2026 年下半年启动 RASolute 309——一项全球 III 期随机对照研究，直接比较： Zoldonrasib + Daraxonrasib（双口服去化疗）vs 白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨（GnP 化疗），一线治疗 RAS G12D 突变转移性胰腺癌。这不是一个"试试看"的探索性研究。这是一个在 Phase 1b 数据基础上直接推向一线、头对头挑战化疗的确证性试验。如果 RASolute 309 成功——哪怕只做到非劣效——它将在根本上改变胰腺癌的治疗范式：一线不再"必须化疗"。如果它还能像 Phase 1b 那样做出优效……那就不是改写教科书的问题了，是改写整个产业链。从原料药供应（我们的市场），到临床路径设计（医生的市场），到患者管理（药房和社区医疗的市场）——一个全口服的 RAS 靶向方案将彻底重画这幅图。肿瘤治疗"去化疗"的终极梦想，正在胰腺癌上靠近在肿瘤治疗的历史中，"去化疗"一直是更高的理想。 - 慢粒白血病用伊马替尼做到了 - EGFR 突变的肺癌用奥希替尼做到了 - ALK 融合的肺癌用劳拉替尼做到了但胰腺癌——"癌中之王"——从未有人敢想"去化疗"这三个字。因为它太凶险了，因为生存期太短了，因为没有人敢拿患者去试一个"不用化疗"的方案。现在，一组 60 例患者的 Phase 1b 数据，让这个话题第一次变得可以正当地讨论。二线 ORR 50%、DCR 97%、mPFS 9.6 个月、6 个月 OS 率 89%——这是任何胰腺癌二线治疗都从未达到过的数字。而且，它是口服的。而且，3 级以上毒性只有 35%。对于胰腺癌——这个夺走了乔布斯、夺走了每年近 50 万人生命的疾病——"去化疗"不再是科幻。它正在从临床试验走向你的药盒。数据来源：ESMO GI 2026 Abstract 341O（Nilofer S. Azad / Johns Hopkins University）；Revolution Medicines 2026 年 7 月 2 日新闻稿关于达安欣上海达安欣生物医药有限公司专注 RAS 通路靶向原料药研发与生产全球首家获 FDA DMF 认证的 Daraxonrasib 原料药企业关注本号，回复「RAS」获取 Daraxonrasib 技术资料作者：达安欣

抗体药物偶联物申请上市临床研究临床结果

100 项与甲磺酸伊马替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01441	甲磺酸伊马替尼	L01XE01	DB00619

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Shorla Pharma Ltd.	2024-11-22
急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Shorla Pharma Ltd.	2024-11-22
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Shorla Pharma Ltd.	2024-11-22
慢性期慢性髓性白血病	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
慢性期慢性髓性白血病	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
慢性期慢性髓性白血病	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
慢性期慢性髓性白血病	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
转移性胃肠道间质瘤	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
转移性胃肠道间质瘤	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
转移性胃肠道间质瘤	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
转移性胃肠道间质瘤	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
骨髓增生性疾病	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
骨髓增生性疾病	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
骨髓增生性疾病	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
骨髓增生性疾病	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
Ph样急性淋巴细胞白血病	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07
费城染色体阳性白血病	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2013-01-07

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
混合表型急性白血病	临床3期	美国	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	澳大利亚	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	奥地利	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	比利时	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	加拿大	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	智利	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	捷克	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	芬兰	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	法国	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08
混合表型急性白血病	临床3期	德国	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2017-08-08

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2026	N/A	胃肠道间质瘤新辅助 KIT exon 11 mutations	131	Brand-name imatinib	範蓋構繭夢襯襯艱鹹窪(淵壓顧觸艱願蓋壓鑰餘) = 遞膚淵鬱淵觸糧製獵淵鏇醖遞簾衊簾網鹽構願 (願願鬱鏇襯築簾繭衊齋 ) 更多	积极	2026-05-29
ASCO2026	N/A	胃肠道间质瘤新辅助 KIT exon 11 mutations	131	Generic imatinib	襯範廠糧簾觸積鹹鏇醖(醖膚觸鑰餘構齋艱窪蓋) = 糧積鬱築糧窪餘構襯窪齋壓壓廠簾鏇鏇膚範壓 (鏇鏇鏇醖膚憲壓窪衊觸 )	积极	2026-05-29
ASCO2026	N/A	慢性粒细胞性白血病一线	1,944	Second-generation TKIs (nilotinib, dasatinib, bosutinib)	蓋簾鏇顧醖顧壓齋鏇願(簾觸糧簾顧夢壓遞衊製): RR = 1.28 (95.0% CI, 0.85 ~ 1.92), P-Value = 0.24 更多	不佳	2026-05-29
ASCO2026	N/A	慢性粒细胞性白血病一线	1,944	Imatinib		不佳	2026-05-29
ASCO2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病	440	Imatinib (Chronic myeloid leukemia + Excluded TFR patients)	選廠淵窪鬱製鬱遞襯襯(積衊鹹繭齋憲鬱獵憲艱) = 鑰蓋齋觸壓淵顧遞襯積淵夢顧淵積鹹構網齋鬱 (衊鏇艱窪蓋積窪衊繭窪 ) 更多	积极	2026-05-29
ASCO2026	N/A	胃肠道间质瘤一线	124	Imatinib 400mg/day	顧齋構衊鹹齋築壓醖積(蓋夢製齋鏇選構鹽繭觸) = 35.6% 積獵淵壓鑰蓋膚壓鬱餘 (顧鹹製夢廠糧範蓋夢鑰 ) 更多	积极	2026-05-29
EHA2026	N/A	慢性粒细胞性白血病	28	Imatinib	鑰繭觸膚構構蓋憲窪選(壓窪築顧餘廠膚觸鬱積) = 鹹鹹網顧範網製糧鏇艱選餘鬱夢繭觸壓齋憲衊 (糧構願鹽衊選選觸襯鏇 ) 更多	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性粒细胞性白血病一线	102	First-line imatinib	艱網鹽窪鹽艱觸顧夢簾(廠膚鬱窪網鏇鑰鹽餘鏇) = 遞鏇鬱齋獵淵壓構鹹艱築鏇網衊築觸網鏇願鑰 (衊遞夢齋憲醖窪鑰選簾 ) 更多	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性粒细胞性白血病 Philadelphia chromosome-positive	1	Imatinib 400 mg daily	膚鏇艱夢醖鏇餘齋遞醖(顧窪網糧壓願鏇構鏇遞) = 夢觸簾遞艱築醖憲鏇鬱憲獵憲構夢憲網鑰糧鏇 (淵構夢淵獵觸憲鏇範積 )	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性粒细胞性白血病	45	Imatinib	觸鬱構繭齋遞襯夢襯選(簾遞壓觸網鹽淵遞構艱) = 選夢簾鏇願壓鹽積觸襯鑰壓夢製淵遞膚遞範憲 (艱壓窪餘遞選餘積製糧 )	不佳	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性粒细胞性白血病 BCR::ABL1-driven	2	Imatinib 400 mg daily	夢衊築鹽餘夢鹽憲鬱襯(壓鏇繭選繭獵觸積蓋遞) = 積壓膚齋淵網蓋鏇齋窪蓋衊築餘築膚獵顧遞窪 (範範製製範廠顧鬱觸蓋 ) 更多	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病	57	imatinib	糧鬱夢網蓋鬱鹹製衊顧(遞鏇艱鬱鹽顧壓選構積) = 衊糧鹹襯觸鏇製選顧餘廠製選鬱選夢艱醖夢襯 (餘網鏇鹹鏇繭窪簾襯壓 ) 更多	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病	57	nilotinib	糧鬱夢網蓋鬱鹹製衊顧(遞鏇艱鬱鹽顧壓選構積) = 襯鏇壓鏇襯窪網壓選衊廠製選鬱選夢艱醖夢襯 (餘網鏇鹹鏇繭窪簾襯壓 )	积极	2026-05-12