Imatinib mesylate

泛素特异性肽酶1（USP1）在多种癌症的进展及化疗耐药中发挥关键作用，这使得USP1抑制剂成为肿瘤治疗中一种前景广阔的治疗选择。然而，USP1在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的作用尚未被阐明。2025年11月25日，复旦大学杨玲，左伋和张群岭共同通讯在PNAS （IF=9.4）在线发表题为“USP1–TRAF2 axis–regulated mortalin stability mediates chemoresistance by disrupting calcium transport in peripheral T-cell lymphoma”的研究论文。 该研究揭示了一条依赖USP1的生存轴驱动PTCL化疗耐药的形成。 USP1在PTCL患者中显著上调，并通过促进TRAF2去泛素化介导的mortalin降解，与不良预后相关。USP1过表达通过减少TRAF2的泛素化而增强其稳定性，从而提升TRAF2水平。这进而促进mortalin降解，导致mortalin表达降低、其线粒体定位减少以及细胞凋亡受损。值得注意的是，在PTCL细胞中沉默mortalin会进一步降低对多柔比星的敏感性并抑制凋亡通路。在机制上，mortalin线粒体定位的减少通过IP3R–mortalin–VDAC1复合体破坏了内质网与线粒体之间的钙离子转运。受损的钙离子穿梭触发了NF-κB和JAK-STAT信号通路的激活，最终削弱细胞凋亡。重要的是，使用ML323对USP1进行药理抑制可有效增强PTCL细胞对多柔比星的敏感性，这提示了一种改善PTCL患者治疗结局的潜在治疗策略。综上，本研究发现USP1是解决PTCL化疗耐药和改善治疗结局的一个重要治疗靶点。 泛素特异性肽酶1（USP1）是泛素特异性蛋白酶（USP）家族的成员之一。目前，USP1因其在调控关键细胞过程中的作用，在临床肿瘤学尤其是癌症治疗领域的潜在应用正受到广泛研究。具体而言，USP1通过促进DNA复制叉的形成，在DNA损伤应答中发挥关键作用。研究表明其参与多种癌症的进展及化学治疗耐药性的形成。例如，抑制USP1可损害多发性骨髓瘤和结直肠癌细胞中的DNA损伤修复，诱导肿瘤细胞发生细胞凋亡，并增强这些细胞对多柔比星等靶向DNA的化学治疗药物的敏感性。目前，小分子USP1抑制剂已进入临床试验阶段，凸显了其在癌症治疗中的潜在价值。外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）的初始治疗通常采用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙（CHOP）联合方案。然而，多数PTCLs恶性程度高，对上述治疗方案反应不佳，易产生耐药性，导致患者5年生存率仅为约30%。对蒽环类药物为基础的疗法产生耐药性是PTCLs有效治疗的主要障碍之一，这凸显了深入探究PTCLs耐药机制、并寻找新的治疗靶点与策略的迫切性。尽管USP1已被确认为一种有前景的癌症治疗靶点，但其在PTCLs中的具体作用尚不明确，有待进一步研究。 实验流程图。图自：PNAS  Mortalin（亦称葡萄糖调节蛋白75）是属于热休克蛋白70（Hsp70）家族的一种线粒体分子伴侣，在细胞增殖与信号转导中起关键作用。研究显示，肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3R）–mortalin–电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）复合物参与调控内质网与线粒体之间的钙离子转运，通过诱导线粒体钙超载进而引发细胞凋亡。多柔比星可上调IP3R–mortalin–VDAC1轴表达，导致足细胞发生细胞凋亡，而抑制该复合物则可阻止细胞凋亡。 然而，该轴是否参与PTCL细胞中多柔比星诱导的细胞凋亡，或其抑制是否在化学治疗耐药中发挥作用，目前尚不明确。鉴于mortalin在细胞增殖、细胞凋亡、肿瘤发生及化学治疗耐药中的关键作用，其表达需受到严格调控。既往研究证实，转录因子、RNA甲基转移酶以及微小RNA可在转录水平调控mortalin表达；相比之下，对mortalin翻译后修饰调控的研究仍较为有限。本研究旨在探讨USP1–TRAF2轴在翻译后水平对mortalin进行泛素化修饰的作用，并分析其在PTCL细胞多柔比星耐药性背景下调控mortalin降解的机制。作者的研究揭示了PTCL中多柔比星耐药的一种潜在机制，并确立了USP1作为其治疗靶点及相关策略的理论依据。 来源：iNature 原文链接： https://doi.org/10.1073/pnas.2504195122 往期基因编辑·CNS快讯相关推文 南京大学魏嘉/李颜合作揭示了MHC-II限制性新抗原疫苗逆转免疫抵抗新机制 复旦大学沈坤堂等发现癌症相关成纤维细胞通过PGK1介导的代谢重编程促进胃肠道间质肿瘤对伊马替尼的耐药性 浙江大学王晓健/林文龙等发现自身免疫性疾病治疗的潜在新靶点 华中科技大学向明团队发现1型糖尿病发病过程的调控新机制 武汉大学杨倩/杨吉安等发现减轻糖尿病肾病的潜在新策略 威斯腾生物基因编辑·前沿热点服务项目 基因编辑|铁死亡|肿瘤代谢|肿瘤免疫|细胞自噬 外泌体|细胞焦亡|类器官|单细胞测序|单细胞代谢   病理空间组|脑科学|circRNA|lncRNA|相分离 线粒体|干细胞|组蛋白|肠道菌群|免疫调控 转录调控|内质网|高内涵筛药 更多科研请咨询：400-675-6758 凡来电咨询者皆可免费领取一张基因编辑敲除细胞2000元代金券 威斯腾生物成立于2007年，是一家聚焦基因功能研究与肿瘤早期诊断产品开发领域的生物高科技公司；是国家高新技术企业、科技型企业、中关村生物医药研发检测共享平台，18年专注模式动物构建、多病毒包装改造、多组学研究、基因编辑研究、基因调控、基因靶点发现验证等高质量基因功能研究CRO平台。 威斯腾生物放眼于全球生命科学基因功能研究前沿技术创新转化应用开发，立足于全国生命科学基因功能研究高品质技术服务，以肿瘤早诊、快诊以及传染病快速诊断为创新转化方向；以CRISPR/Cas9-13a基因编辑、类器官研究、外泌体研究、空间病理组学、基因及蛋白互作、CtDNA超微量捕获为核心特色技术。 威斯腾生物研发团队由华人科学家Jiang Guo教授领衔，2位海外院士、5位千人专家、2位长江学者、2位全国科技领军人才共同组建，北美研发中心设在美国·纽约州，中国研发中心分别位于北京大兴、重庆高新区和上海浦东区，在全国22个省市建立了直属运营中心。 威斯腾生物以赋能“生命科学基因功能研究”为己任，加快肿瘤早诊创新产品开发进程，推动生命科学基因功能研究行业发展，为人类健康保驾护航。 威斯腾生物·生命科学部·服务项目 细胞生物学 | 分子生物学  多组学研究 | 表观遗传学研究 机制/通路研究 | 基因功能研究 动物建模 | CRISPR/Cas9基因编辑 更多科研请咨询：400-675-6758 凡来电咨询者皆可免费领取一份高纯度质粒提取试剂盒，包邮到家！ 诚聘编辑（兼职/在线办公） 脑科学研究 | 基因编辑 | 类器官 | 基因调控 肿瘤微环境 | miRNA研究 | 流式应用 脂代谢组 | 蛋白组学 | 蛋白质互作 免疫 | 干细胞 …… 【详情咨询】 QQ：3636762840 电话：400-675-6758 版权声明：除原创内容及特别说明之外，推送稿件部分文字及图片均来自网络及主流媒体。如认为有侵权内容，请联系我们删除。 End

关注并星标CPHI制药在线 11月25日，CDE官网显示，药捷安康的替恩戈替尼片拟纳入优先审评，用于既往至少接受过一种系统性治疗和FGFR抑制剂治疗的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。 替恩戈替尼（Tinengotinib, TT-00420）是药捷安康自主研发的一款多靶点激酶抑制剂，可同时靶向FGFR/VEGFR、JAK和Aurora激酶三大关键致癌通路。替恩戈替尼结构独特，其采用全新化学骨架，不深入结合FGFR2激酶结构域内的疏水腔，而是与FGFR的铰链区形成3个氢键，通过这种独特的结合方式，能够在结合口袋区域保持高亲和力，同时避开FGFR激酶结构域内易发生突变的ATP结合位点，从而有效规避因氨基酸突变（如“守门员突变”）导致的耐药性。 目前，替恩戈替尼正在开展多项针对胆管癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌等实体瘤的临床试验，其中胆管癌适应症于2023年7月被CDE纳入突破性治疗程序。 FGFR抑制剂治疗胆管癌的现状 胆管癌（CCA）是起源于胆道上皮的恶性肿瘤，近四十年来发病率和死亡率呈上升趋势。CCA起病隐匿，加之缺乏特异性早期诊断标志物和有效治疗方案，多数患者确诊时已处于晚期，五年生存率仅为5%~10%。 CCA发病机制复杂，是遗传、环境、胆道疾病等多因素共同作用的结果。深入研究发现，CCA发生与多条信号通路持续激活密切相关，其中FGFR信号通路异常是关键驱动因素。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）为跨膜酪氨酸激酶受体，含4种亚型，正常情况下需与配体结合激活下游通路，调控细胞增殖分化。CCA中FGFR易发生突变、融合（以FGFR2融合为主），导致通路自发性持续激活，进一步驱动Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT等下游通路，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，同时改变肿瘤微环境与免疫状态，加速肿瘤侵袭转移。此外，IDH1突变、BRAF V600E突变等也会通过不同分子机制参与CCA进展。 手术是CCA唯一的根治性治疗方法，但患者即使是接受了根治术及辅助化疗，术后复发风险依然很高。而且，多数患者确诊时已处于晚期，失去了手术根治机会。对于不可切除、存在转移或术后复发的CCA患者，一线标准治疗为顺铂联合吉西他滨，但疗效差强人意，总生存期小于1年。 鉴于FGFR信号通路在CCA发生中发挥重要作用，目前全球已批准3款FGFR抑制剂用于治疗CCA，即Incyte/信达生物的佩米替尼（Pemigatinib）、大鹏药品的福巴替尼（Futibatinib）和卫材/赛生医药的他舒替尼（Tasurgratinib）(已撤市的英菲格拉替尼未统计在内)。 其中佩米替尼是一种选择性FGFR1-3抑制剂，通过阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，从而抑制肿瘤生长。2020年4月获FDA加速批准，用于治疗既往接受过治疗的成人晚期/转移性或不可切除的FGFR2基因融合/重排型CCA。2022年4月，该药在国内被NMPA批准，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的CCA成人患者。 福巴替尼是第二代的FGFR靶向药，通过与FGFR1-4的ATP结合口袋相结合，抑制FGFR介导的信号传导，从而减少肿瘤细胞增殖并加速FGFR基因突变的肿瘤细胞死亡。2022年9月，该药获FDA批准，用于伴FGFR2基因融合或重排、既往治疗过的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内CCA成人患者。目前，该挨要未再国内获批上市。 他舒替尼是卫材研发的一种口服新型酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR1、FGFR2和FGFR3表现出选择性抑制活性。2024年9月，该药在日本获批用于治疗化疗后病情进展的、携带FGFR2基因融合或重排的不可切除胆道癌患者。2025年2月，赛生医药与卫材达成合作，获得该药在大中华区域的独家开发和商业化权益。2025年11月27日，他舒替尼被CDE拟纳入优先评审，用于既往化疗后失败的，且经检测确认具有FGFR2融合/重排基因的、不可切除的胆道癌患者。 整体来看，国内目前仅佩米替尼一款FGFR抑制剂被批准用于治疗CCA，且被用于CCA的二线治疗。对于FGFR抑制剂经治并耐药的CCA患者，目前还没有三线治疗的选择建议，仅能选择临床获益尚不明确的化疗。 替恩戈替尼的出现，或许有望填补国内该领域的空白。2025 ESMO上公布的替恩戈替尼治疗FGFR抑制剂难治性/复发性晚期CCA的临床试验数据显示：替恩戈替尼在经多线治疗的CCA患者中表现出持续疗效：在55例FGFR2变异患者中，mPFS达7.26个月，mOS为15.93个月；在35例既接受过全身性治疗又曾使用FGFR抑制剂患者中，mPFS仍达6.01个月，mOS为17.05个月。期待替恩戈替尼未来早日获批，用于FGFR抑制剂耐药的CCA患者。 此外，说起FGFR抑制剂治疗CCA，和黄医药的凡瑞格拉替尼（HMPL-453）进展也较快。凡瑞格拉替尼与佩米替尼一样，是一种选择性FGFR1-3抑制剂，目前正在开展治疗伴有 FGFR2 融合/重排的晚期肝内CCA的2期注册试验。2025年11月，该药被CDE纳入优先审评，用于既往接受过系统性治疗且经检测确认存在有 FGFR2 融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的肝内CCA成人患者。 药捷安康，四次递表终上市，9月股价狂飙 药捷安康成立于2014年，是一家专注于小分子创新药研发的生物医药企业。目前公司有7条差异化管线，其中FGFR抑制剂替恩戈替尼是公司的核心管线，进展最快，胆管癌适应症已被CDE纳入优先审评。 此外，肿瘤领域还有2个在研项目，即可逆BTK抑制剂TT-01488（用于治疗慢性淋巴细胞白血病等，目前处于1期临床）和AXL/FLT3抑制剂TT-00973(治疗实体瘤，计划2026年上半年完成1期临床)。 非肿瘤领域有4条管线中，TT-01688、TT-01025和TT-00920均具有"同类首创"潜力，其中TT-01688是药捷安康从LGChem引进的一种高选择性口服S1P1调节剂，用于治疗特应性皮炎、溃疡性结肠炎等延续疾病，目前已进入2期临床。TT-01025是一种不可逆VAP-1抑制剂，拟用于治疗非酒精性脂肪性肝炎，处于1期临床。TT-00920是一种高选择性口服PDE9抑制剂，用于治疗慢性心力衰竭，目前处于1期临床。 TT-02332是一种新型、高效、选择性NLRP3抑制剂，拟开发用于治疗代谢/炎症疾病，目前处于临床前研究阶段。不过该项目的潜力不可小觑，2025年11月初，Neurocrine Biosciences 与药捷安康就TT-02332签署了一项专利转让及研究合作协议，该协议总潜在价值达8.815亿美元。 今年对药捷安康来说意义重大，今年6月公司在四次递表后终于在港股上市。然而，公司股价仿佛坐上了过山车。IPO当天大涨超78%（发行价13.15港元），首日收盘市值约90亿港元。然而到了9月，公司股价曾冲到680港元，较发行价飙涨超5000%，市值一度冲破2600亿港元，一举超越创新药龙头企业康方生物、信达生物等明星生物科技股，被外界评为新妖股。不过大涨神话并未持续太久，9月16日收盘，公司股价下跌至192港币，跌幅达53.73%。业界分析公司股价的暴涨与核心产品替恩戈替尼的进展密切相关。 相关阅读：《IPO | 药捷安康：抗癌药股的破茧之路》 END 智药研习社近期活动 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~