Nature | 周欣团队开发靶向转铁蛋白受体的嵌合体（TransTACs），高效降解膜蛋白

近年来，癌症治疗取得了显著的进展，但许多癌症靶标仍被认为“不可成药”，即无法通过传统小分子药物或抗体进行有效治疗。膜蛋白作为细胞信号传导和维持细胞生存的关键调控者，是这些“不可成药”靶标的核心。

2024年9月25日，丹娜-法伯癌症研究中心和哈佛医学院的Xin Zhou团队在《Nature》期刊发表了一篇名为《Transferrin Receptor Targeting Chimeras for Membrane Protein Degradation》的研究文章。该研究开发了一种全新的靶向策略——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs），展示了其在癌症治疗中的巨大潜力。

在这项研究中，研究团队利用癌细胞对铁元素的高需求这一特性，设计了TransTACs。由于癌细胞中转铁蛋白受体（TfR）表达较高且具有持续内吞作用，TransTACs可以同时结合靶蛋白和TfR，使靶蛋白随TfR一起内化并引导至溶酶体进行降解。通过这种机制，TransTACs不仅能够选择性降解与疾病相关的膜蛋白，还能突破传统靶向药物难以作用的靶标，为治疗这些癌症开辟了新的途径。

在针对非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中，Zhou教授团队开发的EGFR-TransTAC展示了其克服药物耐药性的潜力。NSCLC患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，几乎都会出现耐药性。为了应对这个挑战，团队设计了一系列EGFR-TransTAC分子，并在三种不同EGFR突变和耐药模式的肺癌细胞株中进行了验证：PC9 Del19、PC9 Del19/T790M和PC9 Del19/T790M/C797S。实验结果显示，EGFR-TransTAC能够有效降解EGFR，并在所有三种细胞株中表现出显著抑制效果。与传统TKI药物相比，EGFR-TransTAC不仅在TKI耐药细胞中表现出优异的抑制活性，而且在实验中对正常细胞毒性较低，展示了良好的癌症特异性和治疗窗口。

此外，研究团队还验证了EGFR-TransTAC在具有T790M突变患者来源的细胞株中的有效性。在体内实验中，团队以10 mg/kg的剂量将EGFR-TransTAC注射至小鼠体内，结果显示在15天内没有引起体重变化或血液学毒性。药代动力学研究表明，EGFR-TransTAC的半衰期为16.6天，显著长于对照组。组织分布实验中，EGFR-TransTAC在PC9 Del19/T790M/C797S异种移植瘤中的富集水平远高于其他正常组织。抗肿瘤效果研究中，EGFR-TransTAC显著抑制了肿瘤生长，部分小鼠肿瘤几乎完全消失，而对照组无明显效果。这些结果证明了EGFR-TransTAC良好的药代动力学、安全性、组织分布及抗肿瘤效果，展示了其在体内靶向EGFR驱动的癌症的潜力。

这些研究结果表明，EGFR-TransTAC有望成为一种新型抗药性非小细胞肺癌的潜在治疗策略，为克服现有疗法的局限性提供了新的途径。目前，Zhou教授团队已经设计、纯化并成功测试了多种TransTAC降解分子，包括靶向肺癌的EGFR-TransTAC、靶向淋巴瘤的CD20-TransTAC、调控肿瘤免疫治疗的PD-L1-TransTAC以及调控嵌合抗原受体T细胞的CAR-TransTAC。未来的研究方向将集中于优化这些降解分子的设计，进一步提高其在不同癌症类型中的疗效。此外，研究团队还将探索TransTACs在其他疾病中的应用潜力。

这一技术的成功验证标志着癌症治疗领域的又一次飞跃，尤其是在应对传统方法难以触及的“不可成药”靶标方面。随着TransTACs技术的不断发展，它有望在未来成为治疗癌症及其他疾病的标准技术，推动精准医疗向前迈进。