南京医科大学合作研究揭示肝癌进展新糖酵解机制

尽管近年来在肝细胞癌（HCC）治疗领域取得了显著进展，但许多患者在病情中晚期才被诊断出来，失去了手术治疗的机会。因此，寻找有效的HCC治疗靶点显得尤为重要。

在2023年8月20日，南京医科大学、上海交通大学和天津中医药大学的研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“GJB2通过胞质转位激活糖酵解并生成抑制性肿瘤微环境促进HCC进展”的研究论文。通过单细胞RNA测序，研究人员发现间隙连接蛋白β-2（GJB2）在恶性肝细胞中高度富集，且其表达水平越高，患者的预后越差。与正常肝组织相比，HCC癌细胞中GJB2的定位发生了变化，更多地集中在细胞质和细胞核中，而在正常组织中，GJB2主要位于细胞膜上。

研究表明，GJB2与糖酵解过程相关，通过诱导IκBa的泛素化降解来激活NF-κB通路，并进一步激活HIF-1α/GLUT-1/PD-L1通路。此外，敲低GJB2可以重塑肿瘤的免疫微环境，丹酚酸B则能抑制GJB2的活性，这为开发HCC的新型联合治疗策略提供了新的方向。

肝细胞癌虽然在各种癌症类型中排名不高，但它却是第三大癌症死亡原因，占所有肝癌病例的80%。2019年，全球约有747,000例HCC病例，比1990年增加了70%，导致约480,000人死亡。对于早期诊断的HCC，治疗方案通常非常有效。然而，肿瘤复发依然是一个重大挑战。当前的治疗模式包括经动脉化疗栓塞术（TACE）、肝移植、消融疗法和外科切除。由于HCC通常在晚期才被发现，系统性药物成为大多数患者的可行选择。

近年来，肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用显著改变了HCC的临床管理。贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合治疗显示出比一线治疗药物索拉非尼更高的疗效。然而，肝癌仍然是最具挑战性的癌症之一，主要由于其频繁复发和耐药性问题。尽管免疫治疗为HCC患者带来了新的希望，但仍需进一步研究以提高治疗的敏感性。

研究人员设计了三条针对GJB2的shRNA序列，通过下调GJB2表达，研究其对肝癌细胞的影响。结果显示，敲低GJB2能够显著抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，研究发现，GJB2蛋白的膜蛋白区域突变会更显著地促进HCC的进展。下调GJB2表达特别是在细胞质和细胞核中的表达，可以有效抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

通过计算机虚拟筛选，研究人员发现丹酚酸B（Sal B）可以与GJB2蛋白的胞外活性位点强结合，并抑制其活性。在体外实验中，Sal B抑制了肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。进一步的动物实验也显示，Sal B与抗PD1抗体联合使用，可显著减小肿瘤体积和重量，从而增强抗PD1疗法的敏感性。

总的来说，GJB2通过在细胞质中的转位激活糖酵解，促进了HCC的进展，并生成了抑制性肿瘤微环境。丹酚酸B通过抑制GJB2的活性，增强了抗PD1疗法的效果，这为开发HCC的新型联合治疗策略提供了重要的启示。