BTK降解剂新用途由刘万里、饶燏、丁宁团队揭示

蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）是一种近年来迅速发展的蛋白质降解策略，由Craig Crews等人于2001年首次提出。其核心原理是利用双功能小分子，通过泛素-蛋白酶体系统诱导特定靶蛋白的泛素化，从而实现其降解。自2019年ARV-110这一靶向雄激素受体的PROTAC降解剂进入临床研究以来，PROTAC技术领域得到了迅猛发展。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种酪氨酸激酶，也是B细胞受体（BCR）信号通路的重要调节因子，常在B细胞淋巴瘤细胞中过度激活。饶燏团队之前的研究表明，PROTAC技术能够有效降解野生型和突变型BTK蛋白。此后，他们开发了新一代BTK降解剂L18I，展示出更佳的溶解性和降解效率。

不仅在B细胞淋巴瘤中，BTK在一些自身免疫病中也发挥着关键作用。尽管BTK抑制剂已经用于治疗自身免疫病，但存在疗效和安全性问题，临床试验的结果也并不一致。而PROTAC技术因为其可以减少脱靶效应，成为一种潜在的替代方案。然而，利用PROTAC降解BTK治疗自身免疫病的研究尚未深入开展。

2024年8月6日，清华大学的刘万里、饶燏及北京大学肿瘤医院的丁宁等人在《Cell Discovery》期刊上发表了一篇关于利用PROTAC降解BTK以缓解自身免疫病炎症的研究论文。该研究表明，针对BTK的PROTAC降解剂L18I能够有效治疗狼疮及其严重并发症弥漫性肺泡出血（DAH）。L18I有望成为较BTK抑制剂更安全、更有效的治疗选择。

研究团队首先通过将BM12脾细胞转移到C57BL/6小鼠体内，诱导出狼疮样自身免疫病，并在诱导的第二周起使用L18I进行治疗，持续两周。伊布替尼（Ibrutinib）作为已被FDA批准用于治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂，被用作阳性对照。结果显示，L18I和伊布替尼均能有效减轻BM12诱导的狼疮症状，如IgM和IgG自身抗体、抗双链DNA和抗核抗体的水平减少，肾小球中抗原-抗体免疫复合物的沉积也减少。

针对DAH这一严重并发症，研究团队建立了DAH小鼠模型。L18I显著降低了DAH的患病率，而伊布替尼仅表现出部分有效性。通过肺组织HE染色的DAH评分，L18I减少了肺出血和免疫细胞浸润，效果比伊布替尼更显著。L18I还降低了DAH小鼠的死亡率，显示出了更为卓越的治疗效果。

在DAH发展过程中，髓系CD11b+Ly6Chi/Ly6Clo单核细胞的浸润与DAH严重程度正相关。研究表明，L18I和伊布替尼均降低了这些单核细胞的比例和数量，但L18I的效果略优。此外，L18I治疗还使肺内B细胞和巨噬细胞的比例恢复到接近健康小鼠的水平，而伊布替尼并未达到这一效果。

总之，L18I不仅能够通过减少抗体分泌有效缓解狼疮症状，还能减轻其严重并发症DAH的炎症反应，有望成为BTK抑制剂更安全、更有效的替代品。