Bavdegalutamide

摘要 蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTAC）作为一种新型蛋白降解技术，近年来在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力。与传统小分子抑制剂不同，PROTAC通过招募E3泛素连接酶实现靶蛋白的泛素化标记及蛋白酶体降解，具有催化性、可靶向"不可成药"靶点等独特优势。本文综述了PROTAC技术的作用机制、当前临床研究进展、面临的挑战及未来发展方向，为其在肿瘤治疗中的进一步应用提供参考。 PROTAC技术的作用机制 PROTAC分子是一种双功能小分子，通常由三个部分组成：靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶结合配体以及连接两者的连接子（Linker）。其核心作用机制是通过形成"靶蛋白-PROTAC-E3连接酶"三元复合物，促使E3连接酶将泛素分子转移至靶蛋白表面，进而被26S蛋白酶体识别并降解。 与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有多个显著优势：首先是催化性，单个PROTAC分子可介导多个靶蛋白分子的降解，理论上使用剂量更低；其次是可靶向"不可成药"靶点，许多缺乏酶活性或适合结合口袋的蛋白（如转录因子、支架蛋白等）难以通过传统抑制剂靶向，但可通过PROTAC介导降解；此外，PROTAC还能克服某些靶点的获得性耐药问题。 PROTAC在肿瘤治疗中的临床研究进展 目前，已有多个PROTAC分子进入临床试验阶段，主要集中在肿瘤领域。其中进展最快的是针对雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的PROTAC，用于治疗前列腺癌和乳腺癌。ARV-110是首个进入临床试验的PROTAC分子，由Arvinas公司开发，靶向AR用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。I期临床研究结果显示，ARV-110在患者体内具有良好的安全性和药代动力学特性，能够有效降低肿瘤组织中的AR蛋白水平。II期临床研究正在进行中，初步数据显示在部分患者中观察到抗肿瘤活性。另一款进展较快的PROTAC是ARV-471，同样由Arvinas公司开发，靶向ER用于治疗ER阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。I期临床研究结果显示，ARV-471具有良好的耐受性，能够显著降低患者肿瘤组织中的ER蛋白水平，并在部分患者中观察到临床获益。除了AR和ER靶点外，还有多个针对其他肿瘤相关靶点的PROTAC处于早期临床研究阶段，包括BTK、EGFR、STAT3等。这些研究为PROTAC技术在肿瘤治疗中的广泛应用奠定了基础。 PROTAC技术面临的挑战 尽管PROTAC技术展现出巨大潜力，但仍面临多个挑战需要解决。首先是药物代谢动力学特性的优化，PROTAC分子通常分子量较大、柔性较高，导致其口服生物利用度较低，如何优化分子结构以提高药代动力学特性是当前研究的重点之一。其次是E3连接酶的选择，目前临床阶段的PROTAC主要使用CRBN和VHL两种E3连接酶，开发更多组织特异性或肿瘤特异性的E3连接酶配体，有望进一步提高PROTAC的靶向性和安全性。此外，三元复合物的形成效率、靶蛋白降解的选择性、脱靶效应的评估等也是PROTAC开发过程中需要关注的重要问题。建立完善的体外和体内评价体系，对于加快PROTAC的研发进程具有重要意义。 未来发展方向 随着对PROTAC技术研究的深入，多个新的发展方向正在涌现。首先是针对更多"不可成药"靶点的PROTAC开发，如转录因子、G蛋白偶联受体（GPCR）等，这些靶点在肿瘤发生发展中发挥重要作用，但传统药物难以靶向。其次是组织特异性PROTAC的开发，通过利用肿瘤微环境的特定特性（如pH值、酶表达等）或靶向肿瘤细胞表面的特定抗原，实现PROTAC在肿瘤组织中的选择性激活，降低对正常组织的毒性。此外，PROTAC与其他治疗手段的联合应用也是未来的重要发展方向，如与免疫检查点抑制剂、化疗药物等联合使用，有望发挥协同抗肿瘤作用，提高治疗效果。 结语 PROTAC技术作为一种新型蛋白降解策略，为肿瘤治疗提供了全新的思路和手段。随着临床研究的不断推进，越来越多的PROTAC分子将进入临床应用，为肿瘤患者带来新的治疗选择。同时，随着技术的不断进步，PROTAC有望在更广泛的疾病领域发挥作用，成为未来生物医药领域的重要技术平台。

导读 血管介入手术中的出血并发症是临床诊疗的重大风险。传统止血手段存在精准性不足、易引发缺血或残留出血等问题，且难以兼顾快速止血与血管修复的双重需求，研发适配介入诊疗特点的新型止血材料成为生物医学领域亟待突破的难题。 在传统药物研发中，研究者通常通过抑制蛋白功能来治疗疾病，但仍有大量关键致病蛋白由于缺乏可结合位点，被称为“不可成药”靶点，长期难以有效干预。近年来，一种全新的策略正在改变这一局面：与其抑制，不如直接清除。靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation, TPD）正是在这一理念下迅速崛起，为癌症、神经退行性疾病等重大疾病带来了新的治疗希望。 近期，厦门大学刘超、刘刚团队在Advanced Interventional Materials上发表了题为“Attacking the ‘Undruggable’ Target: The Rise and Evolution of Targeted Protein Degradation Technologie”的综述文章。该综述系统梳理了靶向蛋白降解技术的发展脉络，重点比较了基于蛋白酶体与溶酶体的两大降解路径，并总结了分子胶、PROTAC及多种新型自噬/溶酶体靶向技术在肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫疾病及病毒感染中的应用进展。同时，该综述还深入分析了E3连接酶选择、递送效率、安全性及耐药性等关键挑战，并展望了结构生物学与人工智能驱动的下一代降解剂设计策略。 正文 由于不同蛋白在结构特征、亚细胞定位及功能属性上的差异，单一技术难以覆盖全部靶点。因此，靶向蛋白降解逐渐形成了多种相互补充的技术体系，从不同角度实现对蛋白的精准调控。最早受到关注的是分子胶（Molecular Glues, MG）。这类小分子并不直接搬运蛋白，而是通过改变蛋白之间的相互作用，使目标蛋白自发被E3连接酶识别并降解。 图1 分子胶的作用机制 例如，沙利度胺类药物通过结合E3连接酶CRBN，使原本不会被识别的蛋白进入降解通路，从而发挥抗肿瘤作用。分子胶具有结构简单、分子量小、细胞通透性好等优势，但其作用依赖特定蛋白间相互作用，适用范围相对有限。因此，该策略在拓展靶点方面存在一定局限，促使研究者进一步探索更加可控的降解方式。 为克服分子胶的局限，蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting Chimeras, PROTACs）通过理性设计实现更通用的降解策略。该技术构建双功能分子，将目标蛋白与E3连接酶连接，诱导其进入泛素-蛋白酶体通路。PROTAC通常由靶蛋白配体、E3连接酶配体及连接二者的linker组成，在细胞内形成稳定的三元复合物，促进目标蛋白泛素化并最终被降解。 图2 蛋白降解靶向嵌合体的作用机制 与传统药物相比，PROTAC具有显著优势，其作用具有催化特征，单个分子可重复利用，从而提升降解效率，同时对靶点结合亲和力要求较低，并能够作用于缺乏传统结合位点的“不可成药”蛋白，如KRAS和STAT3等。目前，PROTAC已成为该领域较为成熟的技术路径之一，多个候选药物进入临床研究阶段，其中ARV-110作为首个进入临床的口服PROTAC药物，在前列腺癌治疗中展现出良好的安全性和初步疗效。然而，蛋白酶体途径主要作用于胞内蛋白，对膜蛋白、胞外蛋白及蛋白聚集体的降解能力有限。为此，研究者转向底物适应性更广的溶酶体系统，发展出多种新策略。其中，自噬靶向嵌合体（AUTOphagy-TArgeting Chimera, AUTOTAC）通过结合自噬受体p62，将目标蛋白直接引导至自噬-溶酶体通路，适用于错误折叠或易聚集蛋白，在神经退行性疾病中展现出良好应用前景。 图3 自噬靶向嵌合体的作用机制 另一方面，溶酶体靶向嵌合体(Lysosome-targeting Chimera, LYTAC)技术进一步拓展了降解范围。该策略通过将目标蛋白与细胞表面溶酶体转运受体连接，诱导其发生内吞并进入溶酶体降解通路，从而实现对膜蛋白及胞外蛋白的有效清除。这一突破使得此前难以干预的细胞外靶点首次进入可降解范围。 图4 溶酶体靶向嵌合体的作用机制 随着技术不断发展，靶向蛋白降解正从基础研究逐步走向临床应用，并在肿瘤、神经退行性疾病以及免疫与感染性疾病等领域展现出重要潜力，例如通过降解关键致病蛋白克服耐药、清除异常蛋白聚集以及实现精准调控治疗。然而，其临床转化仍面临挑战，包括E3连接酶种类有限及组织特异性带来的应用限制，以及部分降解剂分子量较大对体内分布和药代动力学的不利影响。此外，蛋白降解通常导致功能完全消除，可能带来安全性风险，而潜在耐药机制尚未完全明确，也增加了不确定性。因此，未来需在提升降解效率的同时，实现更精确的时空调控，以在保证疗效的同时降低副作用，推动其进一步临床应用。 厦门大学硕士黄启航，博士后母倩文为本文共同第一作者，厦门大学药学院刘超副教授、公共卫生学院刘刚教授为本文通讯作者。 作者简介 刘超，厦门大学药学院PI、副教授、博士生导师。致力于功能化仿生细胞膜囊泡药物载体研究。以第一/通讯在 Nat Nanotechnol、Sci Adv、Nat Commun、Gut等国际知名学术期刊发表论文30余篇，篇均影响因子>13，4项核心发明专利已完成技术转让并落地转化，2项核心技术正在推进临床前研究与IND申报准备。主持国自然面上项目、广东省杰出青年项目、福建省雏鹰计划青年拔尖人才项目等省部级及以上项目10项。入选厦门大学“南强青年拔尖人才计划”并获专项支持；先后荣获中国生物医学工程青年科技奖、WILEY “Open Science Excellent Author Program” 杰出贡献奖，获评英国皇家化学会RSC “Nanoscale Emerging Investigators”新锐科学家、全国医学生物学优秀青年学者等荣誉称号。 刘刚，厦门大学公共卫生学院副院长，教授、博士生导师。国家杰出青年科学基金和国家优秀青年科学基金获得者，国家重点研发计划首席科学家，国家级人才计划入选者，教育部新世纪优秀人才，福建省科技创新领军人才。长期从事生物医学工程与分子影像相关研究，在疾病精准诊疗与介入医学工程领域取得系统性创新成果。2009年至今作为通讯/并列通讯作者在Nat Nano、PNAS、Nat Commun、Sci Adv、JACS、Adv Mater等国际知名期刊发表SCI论文200余篇，文章他引超过23000次，H-index为81，连续多年入选科睿唯安全球“高被引科学家”。作为副主编或编委参编教材4部，参编英文专著10余部；获批中国发明专利40余项、美国发明专利1项。现任中国生物医学工程学会理事及青年委员会副主任委员、中国生物材料学会理事及影像材料学分会秘书长，中华医学会放射学分子影像学组副组长，中国医师协会介入医师分会介入医学工程与生物技术学组副组长，中国生物物理学会材料生物学与智能诊疗技术分会副会长等学术职务，在相关领域具有重要学术影响力。 原文信息 Qihang Huang, Qianwen Mu, Nina Liu, Gang Liu*, Chao Liu*. Attacking the “undruggable” target: The rise and evolution of targeted protein degradation technologies. Advanced Interventional Materials. 2026. 1,100015 https://doi.org/10.1016/j.advim.2026.100015 期刊简介 Advanced Interventional Materials (先进介入材料; ISSN: 3051-1577)是一本国际化、跨学科、高起点、高质量的开放获取期刊，由Chinese Medical and Healthcare Career Alliances Association主办，KeAi（科爱）负责出版。 主编为南京大学顾宁院士、复旦大学附属浦东医院李茂全教授。顾宁院士长期从事生物医用纳米材料的基础研究和应用开发，李茂全教授长期从事肿瘤外周血管介入医学的临床与科研工作。期刊副主编团队共6位，分别为来自上海大学陈雨教授、东华大学陈志钢教授、浙江大学医学院附属丽水医院纪建松教授、厦门大学刘刚教授、美国伊利诺伊大学聂书明教授、德国亚琛工业大学Andrij Pich教授。本刊编委会包括全球29位介入材料及交叉领域顶尖学者，第一届青年编委会由71位青年学者组成。 本期刊于2025年7月正式创刊，致力于发表介入材料的设计、制备及其在疾病成像、诊断、治疗等领域的应用成果，旨在成为医用介入材料顶级学术交流平台，汇聚生物医学、材料科学、化学及其多学科交叉领域杰出学者，开拓未来医疗新维度。发表文章类型包括原创研究(Research Article)、综述(Review)、快报(Letter)等。 期刊官网 投稿系统： https://www.editorialmanager.com/advim/default2.aspx 期刊主页： https://www.keaipublishing.com/en/journals/advanced-interventional-materials/        欢迎大家关注与投稿！期刊将执行快速响应、公正严格、高标准的稿件评审制度。 联系方式 联系人：刘玥 电话/微信：19966537162 邮箱：AdvIntervMater@cmhc-aa.com 期刊标识 Advanced Interventional Materials 扫码关注我们 Advanced Interventional Materials