Bavdegalutamide

从概念验证到药物上市：PROTAC领域的历史性突破 2026年5月1日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Vepdegestrant（商品名：Veppanu）用于治疗携带ESR1突变的ER阳性（ER+）/HER2阴性（HER2−）晚期或转移性乳腺癌患者（FDA, 2026）。这一事件不仅标志着一种新型乳腺癌治疗药物的诞生，更具有超越单一产品的产业意义。作为全球首个获批上市的PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）药物，Vepdegestrant完成了靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术从实验室概念到商业化产品的历史性跨越（Tang et al., 2026）。 过去二十余年中，现代药物发现主要建立在“抑制蛋白功能”的逻辑之上。无论是激酶抑制剂还是核受体拮抗剂，其本质均遵循occupancy-driven pharmacology原则，即药物必须持续占据靶蛋白活性位点才能维持药效。然而，大量疾病相关蛋白缺乏可成药结合口袋（druggable pocket），或因获得性突变导致药物结合能力下降，从而形成耐药（Burslem & Crews, 2020）。 PROTAC技术则提出了完全不同的药理学理念。药物并不直接抑制蛋白功能，而是通过同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶（E3 ubiquitin ligase），诱导目标蛋白发生泛素化并被蛋白酶体降解。由于一个PROTAC分子能够反复催化多个蛋白降解事件，因此其作用机制被定义为event-driven pharmacology（Bondeson et al., 2015）。Vepdegestrant的成功首次在人类疾病治疗中验证了这一理论体系。PROTAC概念的诞生与Arvinas的建立 Vepdegestrant的研发历程实际上可以追溯至2001年。彼时，Craig Crews与Raymond Deshaies团队首次提出利用双功能小分子诱导目标蛋白降解的概念，并发表了第一篇PROTAC奠基性论文（Sakamoto et al., 2001）。这一工作证明，化学小分子能够将目标蛋白招募至泛素化系统，从而实现选择性降解。 然而，早期PROTAC分子存在严重局限。由于缺乏高效E3连接酶配体、细胞通透性不足以及药代动力学性质较差，这些化合物更接近化学生物学工具，而非真正意义上的药物。直到2015年，Winter等人发现来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）能够结合Cereblon（CRBN）并诱导新底物降解，现代PROTAC药物开发才真正进入快速发展阶段（Winter et al., 2015）。 2013年，Crews创立Arvinas公司，试图将PROTAC从学术发现转化为药物研发平台。公司早期工作集中于建立可药用的PROTAC设计框架，包括CRBN和VHL等E3连接酶配体优化、linker工程学以及三元复合物（ternary complex）稳定性设计。这些技术积累最终催生了两个里程碑项目：针对雄激素受体（AR）的ARV-110以及针对雌激素受体（ER）的ARV-471，即后来的Vepdegestrant。为什么选择雌激素受体作为突破口 在众多潜在靶点中，Arvinas选择雌激素受体（ER）作为首个重点开发方向具有明确的战略逻辑。ER阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%，是全球最常见的乳腺癌亚型（Turner et al., 2020）。尽管Tamoxifen、芳香化酶抑制剂以及Fulvestrant等内分泌治疗药物显著改善了患者预后，但绝大多数患者最终会发生获得性耐药。 随着CDK4/6抑制剂广泛应用，ESR1突变逐渐成为最重要的耐药机制之一。此类突变能够使ER在缺乏雌激素的条件下持续激活，从而削弱传统内分泌治疗效果（Jeselsohn et al., 2018）。Fulvestrant虽然属于选择性雌激素受体降解剂（SERD），但其肌肉注射给药方式、生物利用度有限以及降解效率不足，均限制了临床获益（Robertson et al., 2023）。因此，一个能够深度降解ER、口服给药并克服ESR1耐药的新型药物成为乳腺癌领域的重要研发目标。PROTAC技术恰好提供了解决方案。ARV-471的发现与药物化学优化 Vepdegestrant是一种典型的heterobifunctional degrader，由ER配体、CRBN配体以及连接二者的linker组成。其设计目标并非单纯提高ER结合能力，而是在ER与CRBN之间形成稳定高效的三元复合物，从而诱导持续泛素化和蛋白降解。 药物化学优化是ARV-471研发过程中最具挑战性的环节之一。PROTAC通常具有较高分子量（800–1000 Da），明显超出传统Lipinski Rule of Five范围，因此普遍面临口服吸收差、细胞渗透性低和药代动力学不佳等问题（Burslem & Crews, 2020）。 Arvinas通过系统性的structure–activity relationship（SAR）研究，对linker长度、柔性、空间构象及E3连接酶配体进行持续优化。最终获得的ARV-471能够在低纳摩尔浓度下实现超过90%的ER降解，并同时保持良好的口服暴露和组织分布特征（Han et al., 2019；Tang et al., 2026）。 在患者来源异种移植模型（PDX）中，ARV-471表现出显著优于Fulvestrant的抗肿瘤活性。药效学研究显示，ARV-471能够实现80%–95%的ER降解，而Fulvestrant通常只能达到约50%–60%的降解水平（Han et al., 2019）。这些结果首次证明，深度ER降解可能成为克服内分泌耐药的重要策略。从临床验证到Pfizer战略合作 Vepdegestrant进入临床开发后迅速成为全球TPD领域最受关注的项目之一。早期临床研究显示，该药物不仅具有良好的安全性和耐受性，而且能够在接受多线治疗后的ER+/HER2−晚期乳腺癌患者中产生明确的抗肿瘤活性（Hamilton et al., 2024）。 更重要的是，药效学分析首次证明PROTAC机制能够在人类肿瘤组织中实现预期的目标蛋白降解。这意味着蛋白降解并非仅存在于细胞和动物模型中的理论机制，而能够在人体内稳定发挥作用。 2021年，Pfizer与Arvinas达成全球合作协议。根据协议，Pfizer支付6.5亿美元首付款，并承诺总额超过20亿美元的里程碑付款，共同开发ARV-471（Arvinas, 2021）。这是大型跨国制药企业首次全面押注PROTAC平台，被视为TPD领域产业化的重要转折点。VERITAC-2研究与注册成功 决定Vepdegestrant命运的是关键III期VERITAC-2研究。该研究纳入接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后进展的ER+/HER2−晚期乳腺癌患者，并采用ESR1突变富集策略开展精准医学开发（Campone et al., 2025）。 研究结果显示，在ESR1突变患者亚组中，Vepdegestrant显著改善无进展生存期（PFS），疾病进展或死亡风险下降约43%，成功达到主要终点（Campone et al., 2025）。尽管整体ITT人群获益有限，但ESR1突变亚群的明确优势为监管审批提供了坚实依据。这一研究不仅验证了Vepdegestrant本身的临床价值，也证明了“深度蛋白降解”能够转化为真实的患者获益，成为整个PROTAC领域的关键里程碑。FDA批准与监管框架的建立 基于VERITAC-2研究结果，Arvinas于2025年提交新药申请（NDA）。FDA随后授予优先审评资格，并于2026年正式批准Veppanu上市（FDA, 2026）。 从监管科学角度看，这一批准的重要性甚至超过药物本身。FDA首次在正式审评框架中认可heterobifunctional degrader这一药物类别，并建立了针对蛋白降解药物的监管评价体系。虽然审评框架整体仍沿用传统小分子药物路径，但FDA特别关注降解选择性（degradation selectivity）、E3连接酶相关脱靶效应（off-target degradation）、蛋白稳态影响以及长期安全性等问题（FDA, 2026）。这些审评经验为后续BTK降解剂、AR降解剂、STAT3降解剂及KRAS降解剂的开发提供了重要监管先例。Veppanu的历史意义与未来展望 Vepdegestrant的获批回答了PROTAC领域长期存在的三个核心问题。首先，大分子量PROTAC能够实现口服给药；其次，E3连接酶介导的蛋白降解能够在人类体内稳定发生并产生临床获益；第三，监管机构已经接受蛋白降解作为独立于蛋白抑制的新型治疗模式。 从药物研发史的角度看，Veppanu的重要性可类比于Imatinib开启靶向治疗时代，或Trastuzumab开启精准抗体时代。它不仅是一种新药，更是Targeted Protein Degradation时代的起点。随着BGB-16673、BMS-986365、NX-5948以及多种KRAS和STAT3降解剂进入后期临床开发，Vepdegestrant极有可能被视为未来蛋白降解药物产业发展的标志性起点（Crews, 2024）。 参考文献 Arvinas. (2021). Arvinas and Pfizer enter global collaboration for ARV-471. Bondeson, D. P., Mares, A., Smith, I. E. D., et al. (2015). Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs. Nature Chemical Biology, 11(8), 611–617. Burslem, G. M., & Crews, C. M. (2020). Proteolysis-targeting chimeras as therapeutics and tools for biological discovery. Cell, 181(1), 102–114. Campone, M., Turner, N. C., Kalinsky, K., et al. (2025). Vepdegestrant in ESR1-mutated advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 393, 1445–1458. Crews, C. M. (2024). Targeted protein degradation: from chemical biology to approved medicines. Nature Reviews Drug Discovery, 23, 865–883. FDA. (2026). FDA approval package and multidisciplinary review: Vepdegestrant (Veppanu). Hamilton, E. P., Petit, T., Pistilli, B., et al. (2024). Clinical development of vepdegestrant in ER-positive breast cancer. Expert Review of Anticancer Therapy, 24(10), 1041–1048. Han, X., Wang, C., Qin, C., et al. (2019). Discovery and preclinical characterization of ARV-471, an orally bioavailable estrogen receptor PROTAC degrader. Cancer Research, 79(Suppl. 13), Abstract 5236. Jeselsohn, R., Buchwalter, G., De Angelis, C., Brown, M., & Schiff, R. (2018). ESR1 mutations and endocrine resistance in breast cancer. Nature Reviews Clinical Oncology, 15(9), 573–583. Robertson, J. F. R., Oliveira, M., & Fasching, P. A. (2023). Endocrine resistance and next-generation estrogen receptor targeting strategies. Nature Reviews Clinical Oncology, 20(8), 489–506. Sakamoto, K. M., Kim, K. B., Kumagai, A., et al. (2001). Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F-box complex for ubiquitination and degradation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(15), 8554–8559. Tang, C., Zhang, Y., & Wang, J. (2026). The first-in-class estrogen receptor proteolysis-targeting chimera degrader vepdegestrant. Drug Discovery Today, 31(2), 104123. Turner, N. C., Neven, P., Loibl, S., & André, F. 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临床新兴抗肿瘤治疗方法发展概述解读 导语 恶性肿瘤是全球性的健康挑战。据文献引用的全球癌症统计数据显示，2020年全球新发癌症病例高达1929万例，中国占457万例[1]。传统疗法如手术、放化疗虽为核心手段，但其在精准性、毒副作用控制及应对转移复发等方面存在固有局限，促使全球研究者不断探索更优解。近年来，随着对肿瘤分子机制理解的深入，一系列新兴治疗方法应运而生，标志着肿瘤治疗正从“广谱杀伤”向“精准调控”演进。本文将基于张文庆等人发表于《肿瘤防治研究》2022年的综述文章[1]，系统梳理这些新兴疗法的脉络、现状与前景。一、 小分子靶向药：直击癌细胞的“阿喀琉斯之踵” 小分子靶向药通过抑制肿瘤细胞增殖、存活的关键信号通路蛋白发挥作用，其核心在于“靶向性”。自2001年第一款靶向药伊马替尼获批以来，该领域已取得长足发展。文献指出，超过90%的获批靶向药集中在癌症治疗领域[4]。其靶点类型主要包括以下几类：1.1 蛋白激酶抑制剂：信号通路的“开关管理者” 蛋白激酶是调控细胞增殖、分化和凋亡的关键信号分子。针对此靶点的药物数量庞大，覆盖受体酪氨酸激酶（如EGFR、ALK、ROS1）、非受体酪氨酸激酶（如Bcr-Abl、BTK）以及丝/苏氨酸激酶（如BRAF、CDK4/6、mTOR）等多个家族。1.2 表观遗传调节剂与DNA修复酶抑制剂 表观遗传药物（如DNMT抑制剂阿扎胞苷、HDAC抑制剂西达本胺）通过修饰DNA或组蛋白，逆转肿瘤细胞的异常基因表达。而PARP抑制剂（如奥拉帕利）则利用“合成致死”原理，专门靶向DNA修复机制存在缺陷的肿瘤细胞。1.3 蛋白酶体抑制剂与PROTAC技术 蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）通过阻断蛋白降解通路，使肿瘤细胞内有害蛋白积聚而亡。更前沿的PROTAC技术则更进一步，它像一个“分子胶水”，将靶蛋白标记后送入细胞自身的“垃圾处理站”（泛素-蛋白酶体系统）进行降解，理论上仅需催化剂量即可起效，且能克服传统抑制剂的耐药问题[11]。 靶点类别 代表靶点 代表药物 蛋白激酶抑制剂 EGFR, ALK, BRAF, Bcr-Abl, BTK, CDK4/6等 奥西替尼、恩沙替尼、维罗非尼、伊马替尼、伊布替尼、哌柏西利等 表观遗传调节蛋白抑制剂 DNMT, HDAC, HMT, IDH 阿扎胞苷、西达本胺、他泽司他、恩西地平 DNA损伤修复酶抑制剂 PARP 奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等（共6款上市） 蛋白酶体抑制剂/PROTAC 蛋白酶体26S亚基；靶蛋白+E3连接酶 硼替佐米、卡非佐米；ARV-110（临床试验中）二、 免疫疗法：唤醒并武装人体自身的“卫士” 免疫疗法不直接攻击肿瘤，而是通过调节或增强机体免疫系统功能来识别和清除癌细胞，是当前最具革命性的治疗领域之一。2.1 单克隆抗体及其升级版 传统单抗（如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗）通过特异性结合肿瘤抗原发挥杀伤作用。在此基础上衍生出的抗体偶联药物（ADC）将单抗与细胞毒药物“强强联合”，实现了“精准投递”。文献指出，全球已有12款ADC药物获批，如Enhertu、Trodelvy等。此外，双特异性抗体（BsAb）能同时结合肿瘤细胞和免疫细胞（如T细胞），像“桥梁”一样将两者拉近，强化杀伤效果。2.2 免疫检查点抑制剂：松开免疫系统的“刹车” 肿瘤常利用PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制T细胞活性，实现免疫逃逸。相应抑制剂（如纳武单抗、帕博利珠单抗、伊匹单抗）能解除这种抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性，在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤中显示出持久疗效。2.3 CAR-T细胞疗法：活的“基因工程药物” 作为过继细胞疗法的代表，CAR-T通过基因改造使患者自身的T细胞能够精准识别肿瘤抗原。该疗法在血液肿瘤中成绩斐然，已有5款CAR-T产品获批上市（如Kymriah， Yescarta）。文献提及，其制备过程涉及从患者采血、体外基因编辑（如CRISPR技术）与扩增，最后回输，是一个高度个体化的“活药物”生产流程[16]。2.4 治疗性疫苗：训练免疫系统“识别敌人” 与预防性疫苗不同，治疗性肿瘤疫苗旨在激活针对已有肿瘤的免疫反应。首个获批的树突状细胞疫苗Provenge，在研究中显示出可将患者死亡风险降低45%[17]。目前大量疫苗处于临床试验中，但个体免疫应答差异是其面临的主要挑战。三、 抗血管生成疗法：切断肿瘤的“生命补给线” 基于“肿瘤生长依赖新生血管提供养分”这一理论（Folkman， 1971）[18]，抗血管生成药物通过抑制VEGF等关键促血管生成因子及其受体，阻断肿瘤血供，“饿死”肿瘤。该疗法已从单克隆抗体（贝伐珠单抗）、融合蛋白（阿柏西普）发展到多靶点小分子激酶抑制剂（索拉非尼、仑伐替尼），并与化疗、免疫治疗联用成为多种实体瘤的标准方案。四、 肽/蛋白质与基因疗法：走向分子层面的“终极设计”4.1 蛋白质与多肽药物 除了抗体，干扰素、白介素等细胞因子也用于抗肿瘤治疗。多肽药物因其高靶向性、低毒性和良好耐受性受到关注，可分为抗菌肽、细胞穿透肽和肿瘤靶向肽等类别。尽管存在易降解等挑战，但已有药物（如Aplidin）获批，更多正处于研发中[24]。新兴的Anticalin®蛋白作为小分子的蛋白结合剂，口服潜力大，是抗体的潜在替代品。4.2 基因疗法的多元路径 基因疗法试图在DNA或RNA层面干预疾病：（1）寡核苷酸疗法：包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），可精准沉默特定致癌基因，具有高选择性，但递送效率是瓶颈；（2）mRNA疗法：在COVID-19疫苗中大放异彩后，用于编码肿瘤抗原或激活免疫的肿瘤治疗mRNA药物已进入临床试验；（3）基因编辑：以CRISPR/Cas9为代表，可直接敲除或修复致癌基因，或改造免疫细胞。文献提到，四川大学华西医学院团队已开展了全球首个CRISPR编辑T细胞治疗肺癌的人体试验[33]；（4）DNA疫苗：携带肿瘤抗原基因，在体内表达后激发免疫反应，对转移瘤也有潜在疗效。 疗法类别 核心特点与获批数量 临床现状与挑战 免疫检查点抑制剂 解除免疫抑制，恢复T细胞功能。 多款PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂上市。 在多种实体瘤中疗效显著，但存在免疫相关不良反应，需生物标志物筛选优势人群。 CAR-T细胞疗法 个体化“活药物”，精准靶向。 5款产品获批 （主要针对血液瘤）。 血液肿瘤疗效革命性，但制备复杂昂贵，在实体瘤中疗效有限，存在细胞因子风暴等风险。 基因疗法（寡核苷酸/mRNA/基因编辑） 从基因/转录水平进行干预，理论选择性高。 多处于临床试验阶段。 技术潜力巨大（如CRISPR首次治愈白血病案例）。核心挑战包括高效安全递送、脱靶效应、以及应对肿瘤异质性。五、 总结与展望：通往慢性病化管理之路 治疗范式根本性转变：新兴疗法共同推动肿瘤治疗从“无差别攻击”转向基于分子分型的“精准干预”，治疗目标也从单纯追求肿瘤缩小，向延长生存、提高生活质量并重转变。 联合治疗是未来主流：单一疗法难以应对肿瘤的复杂性和异质性。笔者认为，靶向+免疫、免疫+化疗、不同免疫疗法间等“组合拳”策略将是未来研究与临床实践的主流。 挑战与瓶颈并存：新兴疗法普遍面临药物可及性（费用高昂）、疗效预测标志物缺乏、耐药机制复杂、以及部分技术（如基因治疗、CAR-T在实体瘤中）自身局限等挑战。 未来方向：值得关注的是，基础研究的突破将持续催生新靶点和新技术；人工智能将加速药物研发与个性化方案设计；而“治疗”概念也将进一步向早期干预、预防复发和“带瘤生存”的慢性病管理模式延伸。文献展望的“肿瘤成为可控慢性病”这一目标，正随着这些新兴疗法的成熟与优化而逐步照进现实。 参考文献 [1] 张文庆,吴菁,谢地,等. 临床新兴抗肿瘤治疗方法发展概述[J]. 肿瘤防治研究, 2022, 49(3): 176-181. [2-35] （此处省略原文其他35篇参考文献，实际应完整列出）