Bavdegalutamide

药物发现故事（78） 从"无药可治"到"精准清除"：蛋白降解靶向嵌合体如何改写药物研发史 2004年，三位科学家因发现"泛素介导的蛋白质降解系统"摘得诺贝尔化学奖，当时没人能想到，这一基础研究成果会在20年后彻底改变药物研发的格局。今天，一种名为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的技术正在攻克那些被称为"不可成药"的靶点，为无数绝症患者带来生的希望。 打破"锁和钥匙"的百年魔咒 传统药物研发遵循"锁和钥匙"模型：找到致病蛋白上的特定"口袋"，设计与之匹配的小分子药物。但人类基因组中80%的蛋白质没有这样的结合位点，它们曾被宣判"无药可治"。 蛋白降解靶向嵌合体技术的出现，彻底颠覆了这一逻辑。它不再追求"结合"，而是利用细胞自身的"垃圾处理系统"——泛素-蛋白酶体通路，给致病蛋白贴上"销毁标签"，让细胞自动清除这些异常蛋白质。 "这就像给垃圾贴上分类标签，让细胞的清洁工（蛋白酶体）精准处理，而不是用锤子砸开保险柜。"中国科学院上海药物研究所的张研究员解释道。这种全新的作用机制，让曾经遥不可及的Kirsten大鼠肉瘤2型病毒癌基因同源物（KRAS）、MYC等致癌靶点，如今都成为了药物研发的新蓝海。 20年磨一剑的科研接力赛 蛋白降解靶向嵌合体技术的诞生，并非一蹴而就，而是一场跨越20年的科研接力赛。 1999年，耶鲁大学的Craig Crews教授首次提出蛋白降解靶向嵌合体概念，但早期的分子因分子量过大、细胞膜通透性差，无法进入细胞发挥作用。此后的10年里，这项研究几乎陷入停滞，直到2013年，科学家们找到更高效的E3连接酶配体，才让蛋白降解靶向嵌合体技术迎来转机。 2019年，首个蛋白降解靶向嵌合体药物进入临床试验，标志着这一技术从实验室走向临床。2025年，Arvinas公司的巴维鲁胺（ARV-110）成功获批上市，用于治疗前列腺癌，这是蛋白降解靶向嵌合体技术的里程碑事件。 在这场科研马拉松中，无数科学家前赴后继。2025年，中国科学院姜海/邓贤明团队开发的死亡融合逃逸者（DEFUSE）筛选平台，成功发现SKP2分子胶降解剂，为攻克更多不可成药靶点提供了关键工具。这些默默耕耘的科研工作者，用坚持和智慧，为人类健康事业铺就了一条崭新的道路。 未来已来，开启药物研发新纪元 蛋白降解靶向嵌合体技术不仅是技术突破，更是药物研发理念的革新。它让科学家们从"寻找结合位点"转向"操控蛋白-蛋白相互作用"，为新药研发开辟了无限可能。 目前，全球已有超过160个蛋白降解靶向嵌合体项目在研，涉及肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个领域。2025年，分子胶技术的爆发更是让这一领域百花齐放，达歌生物、康朴生物等中国企业也在国际舞台上崭露头角。 对于患者而言，这意味着更多治疗选择。曾被判定为"无药可治"的多发性骨髓瘤患者，如今可以通过分子胶药物获得长期缓解；携带Kirsten大鼠肉瘤2型病毒癌基因同源物（KRAS）突变的肺癌患者，也终于有了针对性的治疗方案。 "蛋白降解靶向嵌合体技术就像一把万能钥匙，打开了曾经紧闭的药物研发大门。"清华大学药学院的李教授表示，"未来，我们或许能看到更多'不可成药'靶点被攻克，为更多绝症患者带来希望。" 从基础研究到临床应用，从实验室到病床前，蛋白降解靶向嵌合体技术的故事，是人类智慧与坚持的缩影。它让我们相信，在科学的道路上，没有真正的"不可成药"，只有尚未被发现的解决方案。未来，让我们共同期待这一技术带来更多奇迹，改写更多患者的命运。

从功能抑制到蛋白清除——一类颠覆靶向治疗逻辑的新药，已于2026年5月首次获FDA批准 靶向治疗改变了肿瘤治疗的格局，但有一个问题始终没有被解决：耐药。   EGFR突变肺癌用奥希替尼，耐药后C797S突变让所有TKI失效；ER阳性乳腺癌内分泌治疗后ESR1突变让芳香化酶抑制剂失效；前列腺癌抗雄治疗后AR突变让恩扎卢胺失效；淋巴瘤用伊布替尼，BTK C481S突变又让它失效…… 靶向治疗越精准，耐药的逻辑就越相似：癌细胞改变了靶蛋白的形状，药物认不出来了。   现有思路是开发下一代TKI，覆盖新的突变。但这是一场没有终点的军备竞赛——突变总会跑在药物前面。   传统靶向药好比捂住坏人的手，只要松开手坏人继续作恶；PROTAC 相当于直接把坏人送进细胞垃圾处理厂彻底销毁。它是一个双头分子，一头抓住癌细胞里致癌蛋白，另一头抓住细胞垃圾分拣员 E3 连接酶，强行把两者凑在一起，给致癌蛋白贴上垃圾标签，由蛋白酶体把这个致癌蛋白彻底分解掉。药物做完这件事还可以再次循环工作。   这是PROTAC的思路。2026年5月，全球第一个PROTAC药物正式获得FDA批准上市——这个思路已经走进了临床现实。 PROTAC是什么？ PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体，Proteolysis Targeting Chimera）的结构像一根"哑铃"：一头识别并抓住靶蛋白（癌蛋白），另一头招募细胞内的"清洁工"——E3泛素连接酶，中间由一段柔性连接链串联。 三者凑到一起，形成关键的三元复合物：E3给癌蛋白贴上"泛素"标签，蛋白酶体识别标签后把它彻底降解。PROTAC完成任务后被释放，继续去降解下一个靶蛋白分子——这是催化性机制，一分子PROTAC可反复使用。 ❌ 传统TKI 持续占据活性口袋，靶蛋白还在——突变改变了口袋，药物就失效。 ✓ PROTAC 把门连同整栋房子一起拆掉——蛋白消失，突变也跟着消失。再说机制：PROTAC的三个组成部分 三部分缺一不可，分别决定打哪个靶点、招募哪个"清洁工"、以及两端能否在空间上同时够到各自的结合位点： 组成部分 作用 比喻靶蛋白配体 识别并结合目标癌蛋白 认脸系统连接链（Linker） 串联两端，影响三元复合物形成 哑铃中间的杆E3连接酶配体 招募E3泛素连接酶 呼叫清洁工的对讲机E3连接酶是什么，为什么PROTAC要招募它？ E3泛素连接酶是细胞内负责给蛋白质贴"销毁标签"的酶。细胞内有一套自带的蛋白质垃圾处理系统——泛素-蛋白酶体系统（UPS），每天负责清理受损或多余的蛋白质。这套系统由三类酶依次接力：E1激活泛素、E2传递泛素、E3把泛素挂到目标蛋白上，完成"销毁"标记，蛋白酶体随即将靶蛋白切碎降解。   E3是这条流水线上决定"标记谁"的关键一环——PROTAC劫持了这套系统，把癌蛋白强行伪装成"待清理的废物"送入降解通道。人体内有600多种E3连接酶，但目前临床PROTAC主要利用其中两种：CRBN（通过沙利度胺衍生物结合）和VHL。新一代PROTAC正在开发全新E3配体，目标是突破这两种的局限。 为什么PROTAC对TKI耐药后的患者有效？ 这个问题需要从三个层面说清楚。第一层：不依赖活性口袋，突变影响更小    传统小分子 TKI，主要通过竞争性占据靶蛋白的催化活性口袋，阻挡 ATP 结合，抑制激酶的磷酸化催化活性。药物以占位‑驱动模式发挥作用：分子需要持续驻留在蛋白活性位点上才能阻断信号；一旦药物解离，靶蛋白的催化功能便立刻恢复。   因此 TKI 只能抑制蛋白的酶学活性，蛋白分子本身依旧完整保留，蛋白参与的脚手架功能、蛋白‑蛋白相互作用等非酶活性不受影响。当肿瘤发生靶位点突变，活性口袋空间构象改变，TKI 无法稳定结合，就会出现 on‑target 靶上耐药。对比之下 PROTAC 不局限于活性口袋，通过泛素‑蛋白酶体系统直接将致癌靶蛋白降解清除，属于事件‑驱动的作用模式。 TKI是被突变"骗了"，PROTAC从另一个门进去，不经过那扇被堵死的门。第二层：催化机制，低浓度持续起效   传统TKI需要持续高浓度占据活性口袋。PROTAC是催化性的——完成一次降解后被释放，继续作用于下一个靶蛋白。即使部分PROTAC受到突变蛋白干扰，剩余分子仍能持续降解，效果更持久。第三层：整蛋白清除，消灭支架效应   某些癌蛋白（如BRD4、AR剪接变体AR-V7）即使酶活性被TKI抑制，蛋白本身作为"脚手架"仍组织着下游信号复合体，维持癌细胞存活。PROTAC把蛋白整体降解，支架消失，信号通路才真正被切断。这正是AR-V7驱动的去势抵抗性前列腺癌对恩扎卢胺耐药、但AR PROTAC仍可能有效的原因之一。 里程碑：全球首个PROTAC已获FDA批准   Vepdegestrant（商品名：Veppanu）于2026年5月1日获FDA批准，用于ER阳性/HER2阴性/ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，这是全球第一个获批上市的PROTAC药物。ESR1突变正是芳香化酶抑制剂等内分泌治疗后最常见的耐药突变。VERITAC-2三期临床数据： 5.0月 VepdegestrantESR1突变患者中位PFS 2.1月 氟维司群对照组中位PFS ↓40% 疾病进展或死亡风险降低 同步获批的还有配套伴随诊断Guardant360 CDx，用于检测ESR1突变状态指导用药。 其他代表药物及数据ARV-110（Bavdegalutamide）——前列腺癌 靶向雄激素受体（AR），专为抗雄治疗耐药设计。ARDENT二期临床：携带AR T878X/H875Y突变患者（恩扎卢胺耐药后常见突变）PSA50应答率 46%，并有持续影像学缓解。BGB-16673——淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病 百济神州BTK PROTAC，专为伊布替尼耐药（BTK C481S）设计。最新数据（中位随访24.1个月）：复发/难治CLL/SLL患者ORR 85.1%，1年无进展生存率 77.4%，疗效与BTK突变状态无关——伊布替尼耐药患者同样有效。 国内正在跑的多条线 国内（含中国背景药企）目前已有多个PROTAC品种进入临床，覆盖多个靶点： 药物 靶点 适应症 企业 阶段BGB-16673 BTK CLL/SLL 百济神州III期HJ-002 EGFR EGFR TKI耐药NSCLC 和径医药I期HP518 AR mCRPC前列腺癌 海思科（成都）I期CG001419 NTRK/TRK NTRK基因异常实体瘤 Cullgen（上海+圣地亚哥）I/II期TQB3019 BTK 血液肿瘤 正大天晴/中国生物制药I期GT20029 AR（局部外用） 雄激素性脱发 开奇医药（苏州）II期已达终点 HJ-002在24年已完成首例入组，开启国内首个EGFR PROTAC I期临床，专门针对奥希替尼等TKI耐药NSCLC患者。 CG001419是全球唯一进入临床的NTRK PROTAC，2023年7月完成首例入组，采用自研新型E3连接酶平台（uSMITE™），不依赖CRBN/VHL，NTRK TKI耐药突变患者同样可降解。 HP518（海思科）I期22例患者中2例PR、3例PSA50应答，耐受性良好，已获FDA快速通道认定，国内I/II期同步推进。 GT20029是外用AR降解剂，用于男性脱发，II期已达主要终点——提示PROTAC的降解逻辑在肿瘤以外同样适用，且局部外用完全绕开了口服吸收难题。 还能打哪些"以前打不了"的靶点？ 传统小分子药物需要靶蛋白有合适的活性口袋，但KRAS、MYC、转录因子等重要癌蛋白表面光滑，无法结合，长期被列为"不可成药"靶点。   PROTAC只需接触蛋白表面某个区域，不依赖深部催化口袋，大幅扩展了可及靶点范围。目前已有针对KRAS G12D的PROTAC（PT0253、ASP3082）进入I期临床——这个困扰肿瘤学界数十年的"不可成药"靶点，可能正在被PROTAC逐步突破。 目前的应用现状 坦率地说，目前PROTAC的临床可及性仍然有限： 全球获批上市：仅1个——Vepdegestrant，用于特定分子分型的晚期乳腺癌。其他所有品种均在临床试验阶段。 在研覆盖的靶点已相当广泛：AR、ER、BTK、EGFR、NTRK、BCL-xL、STAT3、MDM2、BRAF V600、SMARCA2、KRAS G12D……覆盖实体瘤和血液肿瘤两大类，以及炎症、皮肤病等非肿瘤方向。 为什么有这么大的潜力，却还没推广开？ PROTAC的困境不是"有没有效"，而是"能不能做成一个合格的药"。 未来的发展方向 扩展E3连接酶版图 引入IAP、MDM2、DCAF等新成员，提高组织特异性、降低脱靶毒性，减少多个PROTAC争抢同一套降解系统的问题。 双靶点PROTAC 单分子同时降解两个癌蛋白（如EGFR+PARP），单药实现联合打击，既能攻击共驱动通路，理论上还可延缓耐药。 抗体-PROTAC偶联物（AOC） 类似ADC逻辑，抗体导航至肿瘤细胞后释放PROTAC，解决组织特异性差的问题，同时扩展到膜蛋白等传统靶点。 改善口服生物利用度 分子构象刚化（macrocyclization）、降低极性、优化连接链设计，逐步突破"分子太大"的核心瓶颈。外用PROTAC则是绕开这个问题的另一条路。 攻克"不可成药"靶点 KRAS、MYC、转录因子等长期无药可用的靶点，随着PROTAC技术的成熟，正在逐一进入临床探索阶段。 超越肿瘤的应用 IRAK4 PROTAC用于特应性皮炎，LRRK2 PROTAC探索帕金森，AR PROTAC外用于脱发……"把致病蛋白清除"的逻辑，应用空间远不止肿瘤。 小结   从2001年的概念论文到2026年首个FDA批准，PROTAC用了25年。它代表的不是又一个更好的TKI，而可能是靶向治疗的一次范式转变——从功能抑制到蛋白清除。 对TKI耐药这一长期临床难题，PROTAC提供了不同的解题思路：不是换一把更好的锁，而是把房子拆掉。随着Vepdegestrant获批、HJ-002与CG001419等国内药物进入临床，这一方向的转化进程正在加速——但从"有效"到"推广"，还有很多工程难题等待解决，但方向已经清晰。参考文献 PROTACs: Precision Medicine Strategy in Cancer. PMC10985480 PROTAC Ternary Complex Dynamics and Linker Design. PMC11317996 Targeted Protein Degradation in Cancer: PROTACs, New Targets, Clinical Mechanisms. PMC12937832 FDA approves vepdegestrant for ESR1-mutated breast cancer. FDA.gov VERITAC-2 phase III data. OncLive ARV-110 ARDENT phase II data. Arvinas IR BGB-16673 CLL/SLL data. Blood Cancers Today HJ-002首例入组. ByDrug CG001419 first patient dose. Cullgen.com HP518 phase I results. PubMed 40289067 GT20029 phase II primary endpoint. ClinicalTrialsArena PROTAC oral exposure challenge. Drug Discovery Trends Conquering PROTAC molecular design and drugability. PMC12026086 PROTAC: Current Applications and Future Directions. PMC12495453 复旦大学附属肿瘤医院邱立新医生团队，结合多年临床经验，提出了一套颠覆传统的晚期肿瘤治疗新逻辑，同时推出了公益网络多学科会诊模式（可加微信号免费申请，避免重复添加浪费资源， 请只加一个qiuyisheng1111或qiuyisheng333或qiuyisheng3或qiuyisheng222或qiuyisheng2222或qiuyisheng22或fudanqiuyisheng或fudanqiuyisheng1如果没有遇到故障尽量不要添加已满微信号 帮无数患者打破就医壁垒，精准对接全国优质治疗资源。 想优先用上这些新疗法的长按二维码识别进群发病史或报告申请或会诊  全国顶级专家免费多学科会诊群 更多学习资源免费共享以及互帮互助、全国顶级专家免费多学科会诊平台，实时更新万份肿瘤 PPT、最新肿瘤指南、各种手册宝典、晋升考试资料及科研论文干货等等，尽在 防治肿瘤，赢在整合！ 如何领先用上抗肿瘤新药？绿色通道已开通，详情请点击下方全国抗癌新药地图  ▼ 全国抗癌新药地图 ★★★★★ 邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、细胞治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。特别对世界前沿的抗癌新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了全球肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表研究论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍3本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。主笔完成获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。邱立新医生门诊地点及时间。 邱立新医生出诊时间及地点(近期门诊时间变动较大，请加邱医生微信号qiuyisheng22申请，前面微信发生故障时才能加备用的qiuyisheng222请不要同时加，耐心等待回复，提前确认，避免白跑一趟) 邱立新医生门诊挂号操作指南 复旦大学附属肿瘤医院官方微信公众号挂号流程：微信搜索：复旦大学附属肿瘤医院 周五上午    徐汇院区1号楼6楼606   鼓励优先选择    周六上午    徐汇院区1号楼6楼606（ 特需门诊）鼓励优先选择    周一下午   浦东院区门诊三楼H103  鼓励优先选择          周一下午   浦东院区门诊三楼H103   （可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号） 周二下午   徐汇院区2号楼2楼203     （可以直接来诊室加号） 周三上午    徐汇院区2号楼2楼203     (可以直接来诊室加号)  周四下午    徐汇院区2号楼2楼203     （可以直接来诊室加号） 周五上午    徐汇院区1号楼6楼606   鼓励优先选择          周六上午    徐汇院区1号楼6楼606（ 特需门诊） （可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号） 出诊地点1：上海市徐汇区东安路270号复旦大学附属肿瘤医院（总院区或徐汇院区）  仅周一下午在出诊地点2：上海市浦东新区康新公路4333号复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区） 复旦大学附属肿瘤医院邱立新副主任医师门诊挂号指南 晚期肿瘤患者已活了15年，正规的细胞治疗终将取代化疗? 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