CDH17靶向ADC获批临床，消化道肿瘤治疗迎来新希望

近期，普众发现医药科技（上海）有限公司宣布其开发的一种新型抗癌药物「注射用AMT-676」已在中国获得临床试验默示许可。该药物旨在治疗晚期实体瘤。据悉，AMT-676是一种CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），目前其1期临床研究已在澳大利亚正式启动。

普众发现是一家致力于ADC药物开发的公司，拥有独特的MabArray和T-Moiety两大技术平台。MabArray技术平台能够发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点，以构建First-in-Class靶标。该平台具有高分辨率抗原筛选能力，能识别复杂的抗原，如多次跨膜结构、特殊构象和糖蛋白等，并覆盖约50%的人类细胞表面膜蛋白，从而推动细胞表面抗原识别达到新的高度。T-Moiety技术则是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，用于开发ADC的新型Linker。T-Moiety能够显著提高ADC的治疗效果和药物稳定性，同时延长药物作用时间，并克服多种肿瘤耐药性，而不增加毒副作用。

在这些技术平台的支持下，普众发现已经开发出多款创新ADC药物，包括靶向FRα的AMT-151、靶向MUC18的AMT-253、靶向HER3的AMT-562、靶向CDH6的AMT-707/CUSP06、靶向CD44v9的AMT-116和靶向TF的AMT-754。

普众发现还进行了两次对外授权：2022年6月，AMT-707在大中华区以外的全球开发和商业化权利被独家授权给昂阔医药；2024年8月，AMT-754在大中华区以外的全球开发和商业化权利被独家授权给Adcendo。

CDH17，即钙黏蛋白17，首次于1994年由Dietmar等通过分子克隆技术从鼠肝细胞cDNA文库中发现。人类的CDH17基因位于染色体8q22.1，其具有与钙黏蛋白家族其他成员的同源性，但也有其独特之处。CDH17在细胞外部分包含7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白则仅有5个。此外，CDH17的细胞黏附识别区的HAV序列被AAL序列代替，其细胞质尾仅含有20个氨基酸残基，而经典钙黏蛋白则有150-160个。

CDH17主要发挥多肽转运器和细胞粘附分子的作用，帮助维持上皮组织的完整性。与经典钙粘蛋白不同，CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持粘合功能。CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，健康个体的肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。然而，在胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、胆管癌和结直肠癌等多种肿瘤组织中，CDH17过度表达。

目前，全球多个药企已经针对CDH17靶点开发出多款新药，例如，Abele开发的单抗ARB-101和ARB-102，以及双抗ARB-202。ARB-202通过结合CDH17和CD3，增强T细胞与肿瘤细胞的相互作用，从而活化T细胞并有效杀伤肿瘤细胞。勃林格殷格翰开发的BI905711是一种双特异性抗体，能够同时靶向TRAILR2和CDH17，诱导肿瘤细胞的选择性凋亡。Chimeric Therapeutics开发的CHM-2101和CHM-2301则分别是第三代CDH17靶向CAR-T和CAR-NK疗法，显示出较强的抗肿瘤活性。

总的来说，尽管CDH17靶点的研发进展较慢，但其潜力巨大，现有多种在研药物类型丰富，涵盖单抗、双抗、CAR-T、CAR-NK和ADC等。随着持续的研究和开发，CDH17靶点有望在未来取得重大突破。