渐冻症潜在新药3期试验将启动

Transposon Therapeutics近日公布了其逆转录酶抑制剂TPN-101在治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的2期试验最终结果，尤其是针对具有C9orf72基因六核苷酸重复扩增的患者。结果表明，TPN-101显著减缓了ALS疾病的进展，并减缓了患者肺活量（VC）的下降。Transposon计划将TPN-101推进至治疗C9orf72相关ALS患者的3期研究。

ALS是一种进行性、致命的神经退行性疾病，呼吸衰竭是其主要死亡原因之一。肺活量是评估呼吸功能的关键指标，与ALS患者的生存率密切相关。试验数据显示，在24周内，接受TPN-101治疗的患者其VC下降幅度约为对照组的一半（LS平均值变化为-8.4% vs -16.5%）。当对照组患者在开放标签期开始接受TPN-101治疗时，随后的24周内VC下降率（-7.2%）仅为双盲期的一半，且与TPN-101组在双盲期的下降率一致。

在24周的双盲期内，TPN-101组和对照组在修订的ALS功能评分量表（ALSFRS-R）上下降相似（LS均值为-7.2分vs -6.7分）。然而，在开放标签的24周内，TPN-101治疗组的ALSFRS-R下降幅度明显小于安慰剂组。原本接受TPN-101治疗的患者在整个48周内的ALSFRS-R下降幅度比自然史数据预期少约40%。这些数据表明，长期治疗具有明显的临床益处。

此外，TPN-101治疗组在双盲期结束时的神经丝轻链（NfL）水平较低。NfL是神经退行性疾病的主要生物标志物。TPN-101还降低了其他神经退行性疾病和神经炎症的生物标志物，包括神经丝重链（NfH）、白细胞介素6（IL-6）、新生物素和骨桥蛋白。

TPN-101（censavudine）是一种潜在的“first-in-class”、每日一次的口服LINE-1逆转录酶抑制剂，旨在治疗神经退行性疾病和自身免疫性疾病。LINE-1元件是一种逆转录转座元件，在人类中具有独特的复制和移动到新的基因位点的能力。当这个过程失调时，LINE-1逆转录酶会促使LINE-1 DNA过量产生，引发先天免疫反应，导致神经退行性、自身免疫性和衰老相关疾病。