科学家突破药物改造30年难题，瞬时实现硫原子替换羰基

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近日，芝加哥大学的董广彬教授团队在科学杂志《Science》上发表了一项革命性研究，他们通过一种名为“羰基到硫”（CO-to-S）原子交换的全新两步法技术，让药物的研发效率大幅提升。这次突破性的发现源于一次简单但极具创造性的原子替换，成功地显著提升了药物的生物活性。

 

首先，为什么科学家如此热衷于尝试“原子替换”？在药物分子的结构改造中，用硫原子替换碳原子是一种创新的方法。例如，通过将 XAV939 分子中的亚甲基用硫取代，其抑制肿瘤相关酶 TNKS2 的活性提升了31倍。此外，抗菌药物 Sutezolid 的硫醚版本在抗击金黄色葡萄球菌方面表现更加优异，是其原型的7倍。然而，这一过程并不容易，传统的合成路径通常需要经过6到9个复杂步骤，并且经常使用有毒的汞试剂，令研究人员感到困惑与无奈。

 

这项新技术的突破在于两个关键步骤的精密设计。第一步是利用N'-烷基肼酰胺（NAHA）试剂进行“分子架构拆解”。此试剂能够通过独特的反应机制形成“中间体”，精准切断原子结构中的两根α-C−C 键，就像是为硫原子的加入做好了准备。

 

接下来，第二步则是使用Ts-S-Ts试剂进行“分子重组”。这里，硫原子在反应中展现出“双重角色”：它首先捕获烷基自由基，生成硫代中间体，然后通过分子内的环化过程，将硫原子稳固地“嵌入”分子结构中。这一过程如同一条高效的生产流水线，大大增加了硫原子替换的成功率。

 

那么，这种“分子重塑”的威力到底有多大呢？研究表明，它能够对多种类型的分子进行广泛的改造，包括复杂的环状结构，以及带有各种不同官能团的分子。此外，它还能精确处理像胆固醇、黄体酮等天然产物，将它们中的羰基高效转化为硫醚，产率高达93%。

 

最为引人注目的，是该技术的选择性。在面对含有多个羰基的分子时，它能够选取更宽敞的反应位点进行改造，避免损害其他关键官能团。这为制药行业带来了极大的便利，譬如在合成 Sutezolid 时，其酰胺键保持完好，同时还能进行更多后续的分子修饰，提高药物的潜力。

 

通过这种新方法，研究人员无需再从零开始进行合成，尤其是对复杂的硫代甾体，过去需要多达9步才能实现，而现在仅需两步即可。这种高效的方法使得科研人员能够迅速将低效药物化合物转变为强效的抑制剂，大大加快了药物研发的流程。

 

展望未来，这种基于自由基调控的原子交换技术为化学合成提供了一把“重塑工具”。它不仅为新型立体药物设计开辟了前所未有的路径，还极有希望成为复杂天然产物改造的标准手段。随着这一技术的不断发展，预计将有更多奇迹般的药物诞生，为提升人类健康水平注入新的动力。

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