细胞：GUK1揭示肺癌治疗全新靶点
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肺癌是全球范围内发病率最高的癌症，它仍然是癌症相关死亡的最主要原因。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）于2024年发布的最新评估数据显示，每年新增的肺癌病例数达到248万，并导致180万人死亡。
在面对免疫系统与抗癌药物的攻击时，癌细胞必须改变其自身的新陈代谢以继续存活和生长。揭示癌细胞在代谢方面的脆弱性，将有助于开发新一代的精准癌症疗法。然而，目前我们对于推动肺癌发展的癌基因在代谢上的脆弱性知之甚少。
2025年2月6日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶级学术期刊《Cell》上发表了一篇重要论文：GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer。（GUK1激活是肺癌中的代谢弱点）。研究表明，鸟苷二磷酸（GDP）合成酶GUK1的激活能够为肺癌细胞提供所需的代谢动力，从而助推其快速生长。这一发现揭示了肺癌的代谢脆弱性，并为其治疗提供了新的靶点。
在这项研究中，研究团队对因ALK基因重排而引发的肺癌进行了探究。这种基因突变会导致异常的间变性淋巴瘤激酶（ALK）的产生。通过对ALK阳性肺癌患者进行磷酸化蛋白质组学筛选，研究人员确定了GUK1（鸟苷酸激酶1）为ALK信号的一个下游靶点，GUK1是一种GDP合成酶。
研究显示，ALK与GUK1结合并对其第74位酪氨酸（Y74）进行磷酸化，这一过程增加了GDP的生物合成。而从ALK阳性患者的肿瘤样本中可通过空间成像发现，GUK1的磷酸化水平显著增强，并且与原位的鸟嘌呤核苷酸呈显著相关。消除GUK1磷酸化会降低细胞内的GDP和鸟苷三磷酸（GTP）水平，同时减少MAPK信号传导和Ras-GTP的负载。在体外和体内实验中，无法被磷酸化的GUK1变体（Y74F）显示出显著抑制肿瘤增殖的效果。除ALK外，其他肺癌中的致癌融合蛋白也会调控GUK1的磷酸化。
以上结果表明，作为GDP合成酶的GUK1是异常ALK蛋白生成GDP的重要途径，而GDP则是GTP的前体，癌细胞需要GTP进行细胞分裂和蛋白质合成。当GUK1失活时，癌细胞的生长受到显著抑制，这意味着ALK阳性肺癌严重依赖于GUK1以提供能量。此外，其他肺癌亚型中也发现了GUK1水平的升高，这提示GUK1可能在其他基因突变引起的肺癌中也发挥一定的作用。
本研究的核心发现包括：
1. 磷酸化蛋白质组学鉴定了GUK1是ALK的靶点；
2. GUK1的磷酸化促进了GDP合成，对肿瘤生长起着重要作用；
3. GUK1通过Ras-GTP的加载调控MAPK信号通路；
4. 在肺癌中，GUK1的活性受到多种致癌融合蛋白的调控；
综上所述，这项研究表明，致癌基因驱动的肺癌依赖于GDP合成酶GUK1的激活，GUK1可能是促进癌症快速且持续增长所需代谢动力的重要酶之一，有望成为新型癌症治疗方法中具有吸引力的靶点。
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