重庆医科大学揭示肝癌靶向治疗新策略：他汀类药物替代疗法研究

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近年来，以胆固醇代谢为靶点开展肿瘤治疗成为一个崭新的研究方向。然而，在肝细胞癌（HCC）的治疗中，他汀类药物的应用一直颇具争议。重庆医科大学的研究团队最新在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Targeting FDFT1 Reduces Cholesterol and Bile Acid Production and Delays Hepatocellular Carcinoma Progression Through the HNF4A/ALDOB/AKT1 Axis”的研究论文，揭示了新靶点FDFT1在HCC治疗中的潜力，标志着他汀类药物可能迎来潜在替代品。

在这项研究中，研究人员通过公共数据库筛选鉴定出胆固醇生物合成中的23个关键基因，并进一步确定了FDFT1。临床样本分析发现，FDFT1在肝细胞癌组织中表现出高表达，与不良预后密切相关。功能实验显示，敲低FDFT1表达能够显著抑制HCC细胞的增殖和转移，而其过表达则具有相反效果。另外，FDFT1的抑制还可以降低胆固醇和胆汁酸水平，并通过增加肝细胞核因子4α（HNF4A）的转录活性而延缓肝细胞癌的发展。

通过该研究，研究人员发现，HNF4A通过与ALDOB启动子结合，促进ALDOB转录，而ALDOB又与AKT1结合，抑制AKT1的磷酸化活动。在治疗研究中，敲低FDFT1并结合AKT抑制剂（AZD5363）的使用表现出显著的治疗潜力，说明FDFT1的抑制作用通过HNF4A/ALDOB/AKT1轴来降低胆固醇和胆汁酸水平，从而延缓HCC进展。

肝细胞癌是肝癌的主要类型，占所有肝癌病例的90%。当前科學界逐渐将葡萄糖和脂质代谢紊乱视为HCC的重要诱因。值得注意的是，伴随代谢紊乱的HCC患者在接受切除术后并发症发生率高达30%，类似于肝硬化患者。目前，尽管不可切除HCC的靶向治疗有所进展，但中位总生存期仍未达到2年，因此亟需开发更为精准的治疗策略。

肝癌是导致癌症相关死亡的第三大原因。在众多机制中，胆固醇代谢被认为在HCC中起着促进作用，而抑制胆固醇代谢已被证明在临床前研究中能够阻碍肝细胞癌的发展。然而，他汀类药物在HCC中的使用却存在争论，部分临床研究并未见到其改善预后效果，另一些则显示会引发多种不良反应。因此，寻找新的胆固醇代谢靶点以供HCC治疗成为研究热点。

FDFT1在胆固醇生物合成中具有重要作用，过去研究表明它对不同类型的肿瘤有不同影响，如抑制结直肠癌和胃癌的生长，但会促进舌鳞状细胞癌和胰腺癌的发展。然而，FDFT1在HCC中的角色直到本研究才得以清晰展现。

研究显示，FDFT1在HCC中的高表达与肿瘤更大、远处转移及BCLC分期呈现正相关，且与生存时间呈负相关。此外，通过小鼠模型实验，研究团队验证了FDFT1敲低能够减少肿瘤负荷。

综合来看，这些研究结果揭示了FDFT1在肝细胞癌发展中的关键作用，标志着其作为HCC治疗新策略的巨大潜力，为靶向治疗提供了新的思路。

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