辉瑞遭遇“B7-H4”挑战引发关注

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在辉瑞于2月4日的财报电话会议上宣布计提29亿美元的无形资产减值后，关注的焦点重新回到了抗体偶联药物（ADC）市场。在这笔减值中，辉瑞因终止研发B7-H4 ADC药物Felmetatug vedotin而计提了10亿美元的“沉没成本”。曾经广受期待的B7-H4，这一ADC领域的新兴靶点，又一次遭遇了重大的挫折。

 

尽管早期临床数据表现良好，辉瑞认定最新数据不足以提升当前标准疗法，故终止了该药物的研发项目。这并非B7-H4靶点的首次受挫。2024年，辉瑞和Genmab相继放弃了B7-H4双特异性抗体项目，而Mersana近期公布的B7-H4 ADC emiltatug ledadotin的I期临床数据也未达预期。外界普遍认为，该治疗或仅适用于B7-H4高表达患者。

 

此情形下，药企可能需要开发生物标志物策略以识别最可能受益的患者，这标志着药企需要改变现有的临床实践。在这条新药研发充满不确定性的道路上，尽管充满风险，创新魅力就在于此。即便B7-H4的开发遭遇挫折，其故事仍在续写。

 

/ 01 /ADC市场新靶点

在细胞免疫机制中，T细胞的增殖与活化需要第一信号TCR与第二信号共刺激分子的共同作用。而B7家族则是已知的共刺激分子家族之一。研究显示，B7家族与肿瘤有密切关联，在肿瘤免疫以及多种临床治疗中扮演重要角色，其中PD-L1为该家族成员之一。

B7-H4同样是B7分子家族中的一个成员，能够通过参与多种信号转导通路，加强肿瘤细胞的能力，从而促进其进展。研究表明，B7-H4在正常组织中表达有限，却在某些癌症中有着过度表达，例如三阴乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及胆管上皮癌。

此前，B7-H4被认为是一个肿瘤免疫靶点，而随着其在多种癌症中的高表达，ADC成为其治疗希望所在。翰森制药的B7-H4 ADC HS-20089在首次人体试验中显示，其对三阴乳腺癌的总体有效率达到30%。因此，在HER2和TROP2之后，B7-H4被视为最具潜力的新的靶点。

B7-H4 ADC领域近年来引发了数笔重大商业交易。2023年，GSK耗资15.7亿美元引进翰森的HS-20089；同年7月，映恩生物将DB-1312授权给百济神州，合同总值高达13亿美元。同时，阿斯利康在研发B7-H4 ADC AZD8205，目前处于I/II期阶段。

目前，全球超过十款针对B7-H4靶点的药物正在开发中，主要方向为双抗与ADC。然而，目前尚无任何靶向B7-H4的治疗药物获批上市，ADC正逐渐成为药企重点开发的方向。

 

/ 02 /行业竞争与挑战

2024年1月，辉瑞宣布放弃B7-H4/CD3双抗的研发，但支持其B7-H4 ADC项目。辉瑞在总结数据后认为，ADC是优先发展的方向。2024年11月，Genmab宣布放弃CD3/B7H4双抗GEN1047项目。

辉瑞和Genmab的项目终止后，围绕B7-H4的竞争关注点转向ADC。然而，这段时间内，B7-H4的发展并不顺利。辉瑞通过收购Seagen获得Felmetatug vedotin，并曾将其列为潜在重磅药物之一。但是，最新的评估数据显示该药在晚期实体瘤患者中的效果不佳，所以决定终止研发。

根据Seagen发布的I期临床数据，截至2023年7月10日，涉及乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆道癌及肺癌等患者的数据显示，其对TNBC患者的ORR仅为21%。其中，B7-H4高表达患者显示出更高的疗效表现。

在辉瑞宣布终止Felmetatug vedotin临床的前一个月，Mersana公布了另一款B7-H4 ADC新药的I期临床数据。结果显示，治疗效果主要集中在B7-H4高表达患者。

然而，Mersana表示面临的毒性问题引发市场质疑，公司股价因此大跌。显然，B7-H4 ADC的路线依然充满挑战与复杂性。

 

/ 03 /未来的前景

尽管B7-H4的成药之路坎坷，仍有企业继续探索。1月10日，NextCure宣布LNCB74完成了一期临床首例患者给药。在多次研发受阻后，公司将希望寄托在这唯一的管线上。LNCB74采用先进技术，临床前研究显示出良好的抗肿瘤效果，NextCure对此充满信心。

随着三阴乳腺癌及其他癌种需求的存在，不少企业继续加大研发力度。去年4月，翰森制药登记了HS-20089在试验中与多种药物联用的计划。之后，GSK也注册了多国临床试验。百济神州则加速BG-C9074药物在全球的临床研究。

虽然B7-H4的热度不如B7-H3，但它依旧是ADC领域的关注点之一。全球范围内超过5款B7-H4 ADC进入临床阶段，而这些药物的命运尚有待观察。

尽管辉瑞已经终止Felmetatug vedotin的临床试验，但其仍在开发处于临床前阶段的B7-H4 ADC药物，继续在这一领域寻找突破。未来，B7-H4领域或仍有新突破的可能性。

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