免疫巨头艾伯维的进阶之旅
美国著名的药品信息机构Evaluate Pharma曾预测到2028年，全球处方药销售排行榜中，前十的药厂榜单将可能出现极大的变动，其中艾伯维公司（AbbVie）有望崭露头角，成为全球最成功的处方药销售公司。实际上，在2021年，艾伯维的全球营业收入已经达到了550.41亿美元，仅次于由新冠产品让其财源滚滚的辉瑞公司（720.43亿美元）。并且，取得如此骄人成绩的艾伯维在2023年1月2日才刚刚度过在股市上挂牌交易的十周年。那么，到底是什么让艾伯维取得了今天的成绩？艾伯维的成功经验对中国的药品制造企业又有什么样的启示呢？
始于雅培
追溯源头，我们会发现艾伯维虽然在股市上的时间才不过十年，但其历史要追溯到更早的1888年，最初是成立在美国的雅培实验室。在那个时期，现代化的药品工业体系尚未建立，市场上的药品基本上都是根据天然物质提炼出来的，主要是汤剂。这种药品既不便于运输，稳定性也受到影响。对于这个问题，美国的执业医师华莱士·凯文·雅培深感困扰。
为了改变这种状况，雅培实验室公开了一种新的药品制备方法，将当时常用的药品如吗啡、奎宁、可待因等制成微小的“颗粒剂”，使医药剂量准确、药效稳定、患者更加便于服用。于是，雅培在美国建立了以自己名字命名的雅培实验室，主要以生产这种“颗粒剂”为主。刚刚成立的雅培实验室，只通过出售这一产品就达到了2000美元的收入，而当时美国工人的平均年收入仅为420美元。
雅培自此平步青云，相继在英国、加拿大、和印度实现了国际化战略发展。就像许多历史悠久的大型药企一样，雅培在一战期间也发挥了关键作用。其研发的杀菌剂氯嗪用于清洁士兵的伤口，而抗疟疾药物奎宁等则显著减少了战场上的死亡人数。随后，雅培陆续研发出麻醉产品、镇静剂、维生素，以及治疗癲痫、甲状腺疾病和艾滋病的药物。除了这些治疗药物之外，雅培还开发出了第一个人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测方法。
1929年，雅培突破重围，成功在芝加哥证券交易所上市，公开发行2万股，每股市场价格为32美元。到了1948年，雅培已经发展成为拥有1500多员工的制药大企，业务范围扩展到北美、欧洲等多个国家和地区。除此之外，雅培还涉足了多元化的业务领域，包括无脂奶精、橡胶手套、甜味剂等。
到了1998年，雅培迎来了第三任CEO——迈尔斯·怀特，不同于其他制药巨头的不断并购扩张，怀特倡导"舍得有得，合与分并存"的理念。于是在2011年10月，怀特提出将雅培拆分为两家公司：非专利药、诊断以及营养品等多元化业务归于雅培，创新药业务则交由艾伯维负责。2013年1月2日，艾伯维在纽约证券交易所挂牌上市，股价为39.42美元/股。
超越雅培
在纽约股票交易所之初，艾伯维的市值仅为180亿美元，被普遍看作是一家"小而精"的公司。然而，仅仅过了数月，艾伯维的市值便超越了老东家雅培。这可以归功其标志性药物修美乐，又被人们称为“药中之王”。
修美乐的收购过程，富有豪赌的氛围。1993年，德国的巴斯夫生物医学研究公司与英国剑桥抗体科技公司共同开发出了首款全人源的TNF（肿瘤坏死因子）单抗药物D2E7（即修美乐）。在2000年，巴斯夫决定卖掉自己的制药部门Knoll。这时，雅培恰巧需要寻找并购对象以扩充自身的产品线。最终以69亿美元将Knoll收入囊中，D2E7也从此成为雅培的产品，最后转入艾伯维手中。
然而，在当时看来，雅培的并购决策充满风险。这主要是因为，当时已经有安进/辉瑞公司的Enbrel（依那西普，融合蛋白）和强生公司的Remicade（英夫利昔单抗，人鼠嵌合单抗）两款TNF抑制药已经获得市场批准，并且D2E7的作用机制与它们相似，似乎并没有胜过它们的潜力。
然而，从2002年末开始，D2E7在获得FDA在美国的销售批准后，巍然独步。导致这一现象的原因，不仅在于D2E7是当时唯一全人源化的TNF单抗药物，还在于公司的市场策略。在适应病症方面，修美乐一直领跑，获批治疗风湿性关节炎、牛皮癣、银屑病、脊柱关节炎、幼年特发性关节炎等；在专利保护期内，通过连续诉讼和协议以延长专利保护期，大大推迟了竞争产品的上市时间。
自2013年起，修美乐为艾伯维提供的销售收入在7年内占比超过50%。在2018年，修美乐达到了其历史最高年度销售额，199.36亿美元。而艾伯维当年的年销售总额为328亿美元，其中60%的收入来源于修美乐。
谁能接棒修美乐？
对原药研发公司来说，专利的到期和失效一直是对药物生命周期影响最大的因素，往往也是大型药企迈不过的一道坎。例如，修美乐在欧洲的专利已于2018年10月到期，而它在美国的专利权也将在2023年失效。为了应对即将出现的销售空档，艾伯维公司早就开始寻找新的药品接力棒。
其中，Rinvoq（乌帕替尼）和Skyrizi（瑞莎珠单抗）是两款备受看好的药品。Rinvoq是一款口服Janus激酶（JAK）抑制剂，对JAK1亚型具有高度选择性。2019年8月，Rinvoq在美国获得上市批准，主要用于治疗对甲氨蝶呤反应不良或耐受性差的活动性关节炎成人患者。除此之外，Rinvoq还在多项三期临床试验中用于治疗溃疡性肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病和特应性皮炎等炎症性疾病，其适应症迎来了进一步拓展的可能。
Rinvoq在2021年的销售额达到了16.51亿美元，尽管它曾被食品药品监督管理局（FDA）打上警告标签。
另一款药物Skyrizi，是抗白细胞介素-23的药物，于2019年获得美国和欧盟的上市批准，主要适用于中重度斑块型银屑病成人患者。目前，Skyrizi已获批用于治疗中重度克罗恩病和银屑病关节炎。Skyrizi在上市第二年的全年销售额就已达到15.9亿美元；而到了2021年，其销售额更是激增至了29.39亿美元，年增长率为84.9%。这使得Skyrizi成功跻身全球药品销售排行榜的前十名，成为艾伯维免疫疾病领域的重点药品，是接替修美乐的强有力竞争者。
Evaluate Pharma的数据显示，预计到2026年，Skyrizi和Rinvoq的销售额将攀升至158亿美元。实际上，艾伯维忧患意识很强，它从创立之初就始终未停止投资和并购的行动。在2014-2016年之间，艾伯维逐步并入了ImmuVen、Pharmacyclics及Stemcentrx等生物科技公司，并与Infinity、Calico等企业共同推动药物研发合作。
特别是与Pharmacyclics的协作，让艾伯维获得了又一款备受瞩目的产品-伊布替尼（Imbruvica）。在2015年4月，艾伯维用高达210亿美元的价格将Pharmacyclics纳入麾下，从而获得了伊布替尼50%的股份。
伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，BTK在肿瘤的形成和发展中扮演了关键角色，对B细胞恶性肿瘤细胞的生存有着至关重要的影响。在临床试验中，BTK抑制剂展示出了非常出色的抗肿瘤活性，引发了大家的极度关注。在2013年11月，FDA加速核准伊布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤，该药物也因此成为了首个获批的BTK类抑制剂。
依照《华尔街日报》的数据，到2016年伊布替尼的年治疗成本已经达到了15.54万美元，全世界的销售额约10亿美元。几年的发展后，到2021年，伊布替尼的销售额达到了76.07亿美元，名列全球畅销药榜单第9名。自伊布替尼上市以来，艾伯维已经凭借它获得了230亿美元的收益，成为了艾伯维热门的实力产品。
然而，伊布替尼正在面临严重挑战。如今市面上已经有5款BTK抑制剂，除了伊布替尼以外，其他四款均属于第二代BTK抑制剂。它们分别是：阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、小野制药/吉利德的替拉鲁替尼以及诺诚健华的奥布替尼。逐渐的，伊布替尼的市场份额正在被削减。
那么，下一步艾伯维将会有何应对之策呢？
进军医美
2019 年 6 月，艾伯维以现金和股票的方式完成了对艾尔建公司的收购，估计交易价值大约为630亿美元。作为交易的结果，艾伯维收入艾尔建的医美市场明星产品：保妥适。
Botox，也称为保妥适，是一种A型肉毒素的注射产品，具有很高的市场占有率。过去，它的全球市场占有率一度高达86%，而现在的市场占有率仍然在65%以上。作为全球最热门的医美产品之一，它可用于瘦脸、瘦身、改善皱纹、缩小肌肉等，深受美容爱好者的喜爱。根据统计，自 2015 年至 2020 年，其营业额分别为：8.6 亿美元、12.1 亿美元、13.7 亿美元、15.5 亿美元、16.6 亿美元、11.2 亿美元。而到了 2021年，其全球销售额更是实现了明显的反弹，达到了22.32 亿美元。
但是，即使是这样的一款成功的医美产品，也正在面临新兴品牌的挑战，艾伯维为此一直奋力追求经营多元化、开发新产品。在免疫领域，该公司方向就包括了 ABBV-154 等项目的临床试验。尽管如此，公司也并不忽视其他领域的探索，例如在眼科基因治疗领域的布局。
艾伯维研发的Vuity 的滴眼液已在2021年10月获得了 FDA 的批准，此药被成为首款专门用于治疗老花眼的滴眼液。此外，艾伯维还与 Regenxbio 公司合作，共同开发商业化眼科基因治疗药物 RGX-314，这款药物主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变以及其他慢性视网膜疾病。
从2013年时“小而美”的艾伯维，十年来已经变成了价值超过2500亿美元的全球大医药公司，研发领域除了免疫学外，也已扩展到肿瘤类、神经学、眼科及医美等多个领域。在整个艾伯维的发展历程中，我们深感钦佩公司领导者的智慧和勇气，以及他们敏锐的眼光和果断的决策优势。同时，我们也认为，对每个公司来说，满足病人的需求是成功的关键。对于当前正在应对行业困境的国内医药公司，也许可以考虑投入到能提高生活质量的产品的研发中。
参考资料：
1.Company histories, Abbott lab：http://www.company-histories.com/Abbott-Laboratories-Company-History.html；
2.SKYRIZI® (risankizumab-rzaa) Receives FDA Approval as the First and Only Specific Interleukin-23 (IL-23) to Treat Moderately to Severely Active Crohn's Disease in Adults. Retrieved June 17, 2022 from https://news.abbvie.com/news/press-releases/skyrizi-risankizumab-rzaa-receives-fda-approval-as-first-and-only-specific-interleukin-23-il-23-to-treat-moderately-to-severely-active-crohns-disease-in-adults.htm；
3.Buggy, J. J., Elias, L. Bruton Tyrosine Kinase (BTK) andIts Role in B-cell Malignancy.International Reviews of Immunology,2012, 31(2): 119–132.
4.《肉毒素行业研究报告》,高禾投资,2022-02-27.
5.《一代药王修美乐，如今神话难再续》，六日行研社，2021-09-08；
