拜耳旗下KEAP1激活剂VVD-130037正式启动I期临床试验，针对晚期实体瘤
2023年9月18日，拜耳宣布其子公司Vividion Therapeutics开发的KEAP1激活剂VVD-130037（BAY 3605349）正式启动I期临床试验并完成了首例受试者给药。该试验旨在评估VVD-130037（口服，每日1次）在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和药效学以及初步疗效。
VVD-130037是一种针对Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)的小分子激活剂。KEAP1是一种主要在细胞质中表达的E3泛素连接酶的亚基蛋白，负责调节下游核因子红系2相关因子2(NRF2)的水平。KEAP1与NRF2结合后，会促进NRF2的泛素化并导致其降解。研究表明，激活KEAP1-NRF2通路能通过重编程代谢来增强肿瘤细胞的增殖，抑制多种应激反应，并促进免疫逃逸。Vividion于2021年8月被拜耳公司收购，是一家利用新颖发现技术针对高价值、不可成药靶点为治疗毁灭性癌症和免疫性疾病开发精确疗法的生物制药公司。目前，Vividion公司的研发管线中已有十余种创新药物进入临床开发阶段，这些药物针对的靶点包括STAT3、NRF2、JAK1等。
KEAP1是细胞氧化应激反应中的重要调控因子，作为CUL3配体，能够使NRF2（调节抗氧化蛋白表达的关键转录因子）泛素化，从而抑制其转录活性。氧化应激产生后，KEAP1半胱氨酸残基被修饰，KEAP1无法与NRF2相互作用，NRF2摆脱了KEAP1介导的泛素化降解，进入细胞核，诱导抗氧化应激元件（ARE）定向基因表达。NRF2活化可预防多种疾病，包括神经退行性疾病、衰老、糖尿病、光氧化应激、心血管疾病、炎症、肺纤维化、急性肺损伤、以及癌症等。KEAP1-NRF2通路在过去20年受到高度关注，研发出许多KEAP1抑制剂，但进入临床阶段的药物并不多。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 KEAP1 靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年9月20日，ALPK1靶点共有在研药物5个，包含的适应症有6种，在研机构8家，涉及相关的临床试验1件，专利多达976件……VVD-130037是全球首款进入临床试验的KEAP1靶点药物，期待该药的后续表现。
