HPV病毒操控免疫细胞机制揭示：巨噬细胞如何助力肿瘤躲避T细胞追击
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近期的一项研究在国际医学期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表，其中揭示了一条全新的通路，即KLF2/IL-23轴，如何影响人乳头瘤病毒（HPV）调控免疫微环境，并探讨了具有潜在应用价值的联合治疗策略。
你是否曾困惑，为何由HPV引起的某些癌症如此棘手，即使在先进的免疫疗法面前也难以对抗？HPV相关的癌症每年导致全球超过30万人丧生，特别是宫颈癌和头颈癌。尽管HPV疫苗在预防方面取得显著成就，但对已确诊的HPV阳性癌症的治疗却依然面临挑战。科学家们逐渐认识到，肿瘤微环境中的免疫细胞“背叛”可能在其中扮演了关键角色。
在最新研究中，来自南加州大学的研究团队首次展示了HPV16病毒如何影响巨噬细胞，通过调动这些细胞分泌IL-23，从而削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。研究集中探讨了HPV16的E6/E7癌蛋白是如何通过上调IL-23的表达，抑制抗肿瘤免疫反应的。
研究人员利用多种实验模型，包括HPV16阳性的小鼠肿瘤细胞系、经过基因改造的黑色素瘤细胞及患者样本的TCGA数据，进行深入分析。实验中涉及多个关键免疫细胞以及巨噬细胞系，采用了流式细胞术、多组学单细胞RNA+ATAC测序、细胞毒性试验、中和抗体处理和CRISPR-Cas9基因编辑等多种技术手段。
研究结果显示，在HPV阳性的肿瘤中，IL-23的高度表达显著降低了HPV特异性CD8+ T细胞的增殖及其功能。在动物实验中观察到，IL-23能够显著削弱T细胞的杀伤力，而通过中和IL-23抗体，能够有效增加肿瘤内杀伤性T细胞的数量，从而延缓肿瘤的生长。
研究进一步发现在HPV相关的肿瘤微环境中，巨噬细胞内转录因子KLF2的表达增加，其直接激活了IL23A基因的表达。通过在体外实验中过表达KLF2，发现巨噬细胞的IL-23分泌显著上升。
这项研究得出的结论表明，HPV16的E6/E7癌蛋白通过激活巨噬细胞中的KLF2，从而促进IL-23的大量分泌，并终导致CD8+ T细胞的功能受限，帮助肿瘤实现免疫逃逸。联合使用IL-23中和抗体与E6/E7靶向疫苗的策略，可能有望提高治疗效果和患者存活率。
这些研究发现不仅揭示了HPV调控免疫微环境的新路径，也为开发更有效的治疗策略提供了新思路，即通过靶向IL-23，可能提高现有HPV疫苗的疗效，尤其对于那些已进展或对现有治疗手段不敏感的患者。这预示着未来我们不仅有望预防HPV感染，还能有效削弱其构建的免疫屏障，实现对HPV相关癌症的有效控制。
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