Leprosy, Lepromatous

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今‍日‍头条石药RANKL单抗获批上市。石药集团旗下津曼特生物开发的RANKL单抗纳鲁索拜单抗注射液（JMT103，纳乐舒单抗）获国家药监局批准上市，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。JMT103可通过阻断RANKL与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体RANK结合，进而抑制RANKL-RANK信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性。在关键临床中，纳乐舒单抗治疗达到93.5%的肿瘤反应率。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.默沙东九价HPV疫苗报男性NDA。默沙东九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（酿酒酵母）Gardasil 9的新适应症上市申请获CDE受理，推测申报的适应症为“预防9-45岁男性HPV感染”。这是一款使用重组酿酒酵母CANADE3C-5（菌株1895）分别表达重组人乳头瘤病毒（HPV）6、11、16、18、31、33、45、 52和58型L1蛋白的病毒样颗粒（VLP）的铝佐剂疫苗。该疫苗目前已在中国获批用于9-45岁适龄女性接种预防HPV感染。2.恒瑞HER2 ADC拟纳入突破性疗法。恒瑞医药HER2-ADC新药注射用SHR-A1811获CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗HER2阳性晚期结直肠癌。SHR-A1811可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。此前，该新药已有三项适应症被CDE纳入突破性治疗品种，分别用于：HER2低表达的复发或转移性乳腺癌，HER2阳性的复发或转移性乳腺癌，以及HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。3.森朗CD7靶向CAR-T获孤儿药资格。森朗生物自主开发的靶向CD7的CAR-T产品“SENL101自体T细胞注射液”获FDA孤儿药资格，用于治疗复发或难治性T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/ALL）。公布于ASH2022年会上的一项I/II期试验数据显示，SENL101治疗第28天，有95.8%患者的骨髓/外周血实现最小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（CR）。4.华津溶瘤细菌国内批实体瘤临床。广州华津医药1类生物药SGN1注射液获国家药监局批准，即将开展静脉给药和瘤内给药用于治疗晚期实体瘤的两项临床试验。SGN1是一款广谱溶瘤产品，通过减毒沙门氏菌载体搭载特异的甲硫氨酸水解酶，剥夺肿瘤生长所需的必须氨基酸，从而杀伤肿瘤并阻止肿瘤扩散。此前，该产品已获得FDA授予用于治疗骨肉瘤、肝细胞（HCC）癌和小细胞肺癌（SCLC）三项孤儿药资格。5.安进双抗多肽偶联药国内报降重IND。安进1类生物制品AMG 133的临床试验申请获CDE受理。AMG133是一款GIPR/GLP-1R双抗多肽偶联药物，可同时发挥抑制GIPR、激活GLP-1R的效应。I期临床数据显示，与安慰剂相比，AMG 133（140mg和420mg）每四周给药一次可使患者体重显著下降（-7.2%和-14.5%，vs1.49%）。今年3月，该产品已启动减重Ⅱ期临床开发。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.罗氏新型C5补体抑制剂美国报BLA。罗氏旗下基因泰克新一代补体C5抗体crovalimab（珂罗利单抗）的生物制品许可申请(BLA)获FDA受理，用于治疗突阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。在Ⅲ期COMMODORE 2研究中，与标准治疗相比，crovalimab在既往未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中实现疾病控制，达到避免输血和控制溶血的共同主要疗效终点。目前，该新药已被CDE纳入优先审评，有望在中国获得全球首批。2.TF靶向ADC宫颈癌Ⅲ期临床成功。Genmab公司与Seagen公司联合开发的靶向组织因子（TF）的ADC药物Tivdak（tisotumab vedotin），在用于治疗复发性或转移性宫颈癌的国际Ⅲ期临床（innovaTV 301）达到主要终点。独立数据监查委员会评估的中期分析显示，Tivdak治疗较单独化疗显著改善患者的总生存期（OS）。研究者评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）等关键次要终点也达到统计学显著性。临床中未发现新的安全性信号。3.Beam公司碱基编辑CAR-T疗法上临床。Beam公司基于胞嘧啶碱基编辑（CBE）的针对CD7、TRAC、PDCD1和CD52四重靶点的同种异体CAR-T疗法BEAM-201，在用于治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/T-LL）的Ⅰ/Ⅱ期临床完成首例患者给药。这是首次进入临床的碱基编辑疗法，旨在消除CD7、TRAC、PDCD1和CD52基因的表达，具有减少对健康细胞的损伤、移植物抗宿主病和CAR-T细胞耗竭的潜力。4. AATD寡核苷酸疗法报IND。Wave Life Sciences公司宣布其潜在“first-in-class”寡核苷酸疗法WVE-006已递交了首个临床试验申请（CTA），用以治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。这是一种由突变型AAT蛋白积累导致的可影响肺和肝脏功能的遗传疾病。WVE-006经PN化学修饰、GalNAc偶联的设计，旨在纠正SERPINA1 Z等位基因编码mRNA中的单个碱基突变，恢复AAT正常功能，以改善此疾病在肝脏与肺脏的病征。5.CD45表位碱基编辑疗法临床前研究积极。宾夕法尼亚大学研究团队使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）开发出的“表位编辑”策略，对造血干细胞和CAR-T细胞进行改造，以改变CAR-T细胞与CD45蛋白结合的“表位”，输入体内后，这些靶向CD45的CAR-T细胞不会自相残杀，也不会杀死输入的表位编辑的造血干细胞，但能够杀死表达正常CD45的血液癌细胞。研究成果发表于Science子刊Science Translational Medicine上。6.BMS引进泽纳仕CD19抗体。百时美施贵宝与Zenas BioPharma（泽纳仕）就后者一款临床后期潜在“first-in-class”人源化CD19双功能抗体Obexelimab签订合作许可协议，获得Obexelimab在日本、韩国、台湾、新加坡、香港和澳大利亚开发和商业化权益，用于治疗自身免疫性疾病。根据协议，Zenas将获得5,000万美元的预付现金和股权投资，开发、监管和商业里程碑后期付款，以及产品的销售分成。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍‍‍。1.李利出任国家药监局局长。国务院发布任免国家工作人员通知，任命李利为国家药品监督管理局局长，免去焦红（女）的国家药品监督管理局局长职务。根据公开信息，李利，男，汉族，1962年9月出生，江西信丰人，1985年8月加入中国共产党，1981年11月参加工作，中央党校研究生，副主任医师。现任国家市场监督管理总局党组成员，国家药品监督管理局党组书记、副局长。2.国家医保局明确纳入医保支付耗材范围。9月5日，国家医保局发布《国家医疗保障局关于做好基本医疗保险医用耗材支付管理有关工作的通知》，明确纳入医保支付的耗材范围。要适应医疗服务价格改革“技术劳务与物耗分开”的原则， 加强医疗服务价格项目与医用耗材支付管理联动，逐步将未被纳入医疗服务项目价格构成的一次性医用耗材按规定纳入医保支付管理范围。3.南丁格尔奖颁奖大会在京举行。9月5日，第49届南丁格尔奖颁奖大会在北京人民大会堂举行。我国共有7名护理工作者获奖，分别为海军军医大学第二附属医院急诊重症医学科副主任护师兼血透室护士长陈静，海南省第五人民医院麻风病区护士长邢少云，首都医科大学附属北京朝阳医院内科原科护士长刘小娟，重庆医科大学附属第二医院护理部主任甘秀妮，浙江大学医学院附属第一医院护理部副主任赵雪红，四川大学华西医院护理部主任蒋艳，山西医科大学第二医院护理部副主任张颖惠。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（09月06日) 2. FDA新药获批情况（北美09月01日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.78%涨幅前三     跌幅前三浩欧博 +6.29%  C民生健 -14.80%安必平 +2.08%  荣昌生物-5.43%赤天化 +2.03%  甘李药业-4.54%  【乐心医药】公司收到美国FDA发出的《Acknowledgement Letter》，公司申报的电子血压计医疗器械注册申请已获受理。【津药药业】(1)公司委托天津药研院开展JSYL098项目的药学研究工作，双方签署《技术开发(委托)合同》，金额为240万元。(2)子公司湖北津药委托天津药研院开展X23、 X24、X25、X26、Y22等五个项目的药学研究工作，双方签署《技术开发(委托)合同》，金额为1530万元。【赛诺医疗】公司拟以自筹资金2072.805万美元收购Decheng Capital Global Life Sciences Fund IVL.P.持有eLum Technologies,Inc. 72.73%股权。收购完成后，eLumTechnologies将成为赛诺医疗的控股子公司，纳入公司合并报表范围。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

▎药明康德内容团队报道磷酸二酯酶-4（PDE4）是一种细胞内酶，可增加促炎介质的生成并减少抗炎介质的生成，抑制它可减轻炎症反应。因此，PDE4抑制剂具有治疗多种炎症性疾病的潜力，包括银屑病、神经炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、强直性脊柱炎、炎症性肠病、特应性皮炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。PDE4抑制剂的治疗潜力也得到了行业的青睐。近年来，已有多家公司就PDE4抑制剂达成收购或合作。就在8月10日，华东医药全资子公司中美华东与Arcutis Biotherapeutics宣布签署许可协议，中美华东获得了后者PDE4抑制剂罗氟司特外用制剂在大中华区及东南亚的独家许可。而在此之前，安进（Amgen）、辉瑞（Pfizer）、阿斯利康（AstraZeneca）、信达生物等公司也已通过合作或收购开发PDE4抑制剂。本文将根据公开资料分享8款PDE4抑制剂的授权合作或收购信息，看看这些药物都具有治疗哪些疾病的潜力。图片来源：123RF引进方：华东医药授权方：Arcutis Biotherapeutics产品：罗氟司特2023年8月，华东医药全资子公司中美华东与Arcutis Biotherapeutics宣布签署产品独家许可协议。中美华东将获得新一代PDE4抑制剂罗氟司特2种外用制剂在大中华区及东南亚的独家许可。其中，Zoryve乳膏（0.3%）已于2022年7月获得美国FDA批准，用于治疗12岁及以上患者的斑块状银屑病。ARQ-154泡沫剂（0.3%）的新药上市申请已于2023年4月获FDA受理，用于治疗9岁及以上患者的脂溢性皮炎。根据协议条款，Arcutis公司将获得3000万美元的首付款，不超过6425万美元的注册及销售里程碑付款和分级两位数的净销售额提成费。引进方：济川药业授权方：恒翼生物产品：口服PDE4抑制剂2022年11月，济川药业宣布与恒翼生物签署合作协议，就后者口服PDE4抑制剂等2款创新药在中国大陆地区达成商业化战略合作，涉及总金额约为4亿元。根据济川药业当时发布的新闻稿，此次引进的PDE4抑制剂具有对PDE4靶点特异选择性和低中枢神经系统渗透性的特点和优势，即将进入临床3期阶段。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前恒翼生物正在开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，以评价PDE4抑制剂HPP737治疗中重度斑块型银屑病成人患者的有效性和安全性。引进方：信达生物授权方：UNION therapeutics产品：orismilast2021年9月，信达生物与UNION therapeutics宣布就后者用于治疗炎症性皮肤病的PDE4抑制剂orismilast达成在中国的独家授权协议。为此，UNION公司将收到2000万美元的首付款，并有权获得累计不超过2.47亿美元的里程碑付款等。公开资料显示，orismilast是一种强效和高选择性的下一代PDE4抑制剂，具有广泛的抗炎特性。它对PDE4亚型B和D的高选择性和创新的缓释方法带来的优异的治疗窗口，预计会带来更好的抗炎效果和耐受性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评估IBI353在中国健康受试者中多次口服给药的1期研究已完成。引进方：优锐医药授权方：Verona Pharma产品：ensifentrine2021年6月，优锐医药通过一项2.19亿美元的战略合作，获得了在大中华区开发和商业化Verona Pharma在研的一款吸入式PDE3/4双抑制剂新药ensifentrine（RPL554）的独家权利。该产品的双重抑制机理使其能够凭借单个化合物同时实现支气管扩张和抗炎效果。Ensifentrine还能激活囊状纤维化跨膜转导调节子（CFTR），这有利于降低粘液粘度和改善粘膜纤毛清除。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究正在进行中，以评价该产品在中度至重度慢性阻塞性肺疾病患者中给药24周的有效性和安全性。图片来源：123RF引进方：安进授权方：新基（Celgene）产品：阿普米司特2019年8月，安进宣布以134亿美元的价格收购口服小分子PDE4抑制剂阿普米司特（Otezla）。阿普米司特最初由百时美施贵宝旗下新基研发，通过剂量依赖性抑制人类滑膜细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）-α而发挥作用。该药已在海外获批多项适应症，包括中度至重度斑块型银屑病、活动性银屑病关节炎、与白塞病相关的口腔溃疡等。在中国，阿普米司特已被纳入第一批临床急需境外新药名单，并曾被纳入优先审评。2021年8月，该药也在中国获批治疗银屑病。值得一提的是，2022年6月，复星医药与安进宣布已就阿普米司特片在中国大陆的商业化授权许可达成合作。引进方：MDGH公司 授权方：安进产品：AMG 634AMG 634是安进从新基收购的一款PDE4抑制剂。2020年12月，安进和Medicines Development for Global Health（MDGH）宣布就PDE4抑制剂AMG 634（CC-11050）签订许可协议。该项合作后，MDGH公司将全权负责AMG 634的进一步开发和商业化。目前，该产品正在被开发用于治疗结核病（TB）和麻风结节性红斑（ENL），这是麻风的一种炎症性皮肤和全身并发症。根据ClinicalTrials网站，目前AMG 634已进入2期临床试验阶段。引进方：辉瑞授权方：Anacor公司产品：克立硼罗软膏2016年5月，辉瑞以52亿美元收购了Anacor公司，从而获得后者PDE4抑制剂局部外用克立硼罗软膏（Eucrisa，crisaborole）。克立硼罗是一款新型的小分子、非激素、非甾体类抗炎的PDE4抑制剂，该药曾被列入中国《第二批临床急需境外新药》。2020年7月，克立硼罗2%软膏剂在中国获批，用于2岁及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部外用治疗。今年8月，该产品在中国获批扩大适应症至3月龄及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部治疗。引进方：阿斯利康授权方：武田（Takeda）产品：roflumilast2016年5月，阿斯利康宣布已完成对武田呼吸系统核心业务的收购，以扩大包括口服PDE4抑制剂roflumilast的权利。根据此前协议条款，阿斯利康将支付5.75亿美元。此前，罗氟司特已在海外被批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病。自2015年第一季度收购Actavis公司以来，阿斯利康一直在美国销售roflumilast（美国商品名Daliresp）。希望科学家在PDE4抑制剂研发领域取得更多突破，早日为更多炎症性疾病患者带来新的治疗选择。 参考资料：（可上下滑动查看） [1]华东医药宣布与美国Arcutis公司就罗氟司特外用制剂在大中华区和东南亚国家签署独家战略合作协议. Retrieved Aug 11, 2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/uU_rcqixIvPTDVT6J9aNbg[2]Verona Pharma 和优锐医药宣布开展2.19亿美元的战略合作，在大中华区开发和商业化Ensifentrine. Retrieved Jun 10 , 2021. From https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml[3] 信达生物与UNION therapeutics达成战略合作，引进用于治疗炎症性皮肤病的下一代PDE4抑制剂. Retrieved Sep 28，2020, from https://www.prnasia.com/story/334369-1.shtml[4]复星医药与安进达成合作 以加速两款创新药物惠及中国患者. Retrieved Jun 27, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/HolomUMYK36UVYtoeSLpXg[5]剑指千亿市场！济川药业与恒翼生物达成4亿元项目合作. Retrieved Nov 07, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/Fixf206I3qZlXlEr7tB_qA[6] Amgen To Acquire Otezla® For $13.4 Billion In Cash, Or Approximately $11.2 Billion Net Of Anticipated Future Cash Tax Benefits. received Aug, 26th from http://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-acquire-otezlar-134-billion-cash-or-approximately-112[7]Pfizer adds eczema drug with $5.2bn Anacor acquisition.Retrieved May 17,2016.from http://www.pmlive.com/pharma_news/pfizer_adds_eczema_drug_with_$5.2bn_anacor_acquisition_1023628[8]AstraZeneca to strengthen therapy area franchise through acquisition of Takeda’s respiratory business. Retrieved Dec 16, 2015. From https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2015/AstraZeneca-to-strengthen-therapy-area-franchise-through-acquisition-of-Takedas-respiratory-business-16122015.html#[9]AstraZeneca completes acquisition of Takeda’s respiratory business. Retrieved May 16, 2016. From https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/astrazeneca-completes-acquisition-of-takedas-respiratory-business.html#[10]Amgen Licenses AMG 634, An Investigational Treatment For Tuberculosis And Leprosy, To Medicines Development for Global Health. Retrieved Dec 12, 2020. From本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

干扰特定蛋白表达是研究蛋白质功能的重要途径，也是用于治疗由蛋白异常表达引起的相关疾病的重要措施。近年来，干扰特定蛋白表达技术的发展引起了生命科学技术领域的变革，从最早出现的通过封闭靶蛋白的活性位点发挥作用的化学抑制剂，到基于DNA与RNA水平发挥作用的RNAi技术与CRISPR-Cas9技术等，都在一定程度上发挥了敲低目标蛋白的功能。然而随着研究的深入也暴露了技术的局限性：化学抑制剂只有在高浓度化合物的作用下与目标蛋白的活性位点结合才能发挥效应，具有很高的细胞毒性。RNAi技术与CRISPR-Cas9 技术虽然在一定程度上解决了化学抑制剂的缺陷，但是容易产生脱靶效应；同时，作为一种间接方式，干扰特定蛋白表达所需的时间较长，导致细胞有足够长的时间激活补偿机制，恢复原有的蛋白质水平；另外，也无法确定目的蛋白表达量的下降是否与基因水平早期缺陷有关。靶向蛋白质降解技术（TPD）是近年来发展起来的干扰蛋白质功能、维持胞内蛋白质稳态的新技术。与上述技术相比，靶向蛋白质降解技术其可特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接在蛋白质水平降解靶蛋白，提高了敲除靶蛋白的效率以及省略了长时间调控过程中产生的中间效应，为研究由蛋白异常表达引起的疾病提供了新方法，逐渐受到研究者的关注。其中，泛素—蛋白酶体途径（UPS）是细胞内最重要的蛋白质降解途径，具有高度特异性和选择性，是细胞内环境稳定的关键调节因素，负责降解细胞80%的正常或异常的蛋白，并在细胞周期调控、信号转导、核酸密码翻译等多种生命过程中发挥重要作用，是目前细胞内参与靶向蛋白质降解技术的主要途径。其中，研究最多的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶的作用机制都与UPS 有关，二者可通过E3 泛素连接酶，介导靶蛋白泛素化，使其被标记为缺陷或受损蛋白，进而被细胞内的蛋白酶体识别并降解。靶向蛋白质降解技术的发展历经了从无选择性的热休克蛋白抑制剂、到意外发现的选择性雌激素受体降解剂、到机理未知的疏水性标签（HyT）、再到被广泛应用于多种生物医学研究的PROTAC、分子胶，与溶酶体相关的技术包括溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTACs） 、自噬连接化合物（ATTECs）等，以及基于抗体蛋白水解靶向嵌合体（AbTAC）等多种技术竞相开放，为TPD 药物研发提供了新思路。此外，全球顶级MNC也在该领域积极布局，现对10家MNC的部分重点管线和交易信息汇总如下：一辉瑞辉瑞在靶向蛋白质降解领域的布局，主要是引进Arvinas的ARV-471。2021年7月，辉瑞宣布与Arvinas达成一项超过 20 亿美元的合作，以开发ARV-471。根据协议条款，辉瑞将向 Arvinas 支付 6.5 亿美元的预付款，以及 3.5 亿美元的股权投资，获得 7% 的股份。除了在全球范围内分享 ARV-471的利润外，Arvinas 还有资格获得高达 4 亿美元的批准里程碑和高达 10 亿美元的商业里程碑。ARV-471是一款口服 PROTAC雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。临床前研究中，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ER降解；在多个ER驱动的异种移植模型中，作为单一药物给药时诱导了肿瘤缩小，且与标准护理氟维司群相比，无论是作为单一药物还是与CDK4 / 6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。2022年11月，Arvinas公布了ARV-471单药治疗ER+/HER2-乳腺癌剂量扩展临床试验（VERITAC）1/2期研究的初步结果。在VERITAC试验中，ARV-471显示出良好的耐受性，并显示出38%的临床获益率（CBR：确认完全缓解率、确认部分缓解率或疾病稳定率>24周），达到了试验的主要终点。二强生据不完全统计，目前强生布局的是一款靶向IRAK1的PROTAC药物JNJ-1013。IRAK1在固有免疫信号调控中起重要的调节作用, 通过调节其激酶活性和接头蛋白功能,参与调控一系列TLR信号途径。临床前研究显示，JNJ-1013可有效抑制IRAK1 ，并在MyD88突变的ABC DLBCL细胞中表现出强烈的抗增殖作用。三罗氏罗氏在该领域的布局较多，其中有三款来自收购基因泰克获得。1、利司扑兰（Evrysdi）：是罗氏和PTC Therapeutics合作开发的一款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的分子胶药物，于2020年8月在美国获批上市。2022年，Evrysdi销量达到了11.19亿瑞士法郎（11.73亿美元），同比增长87%，是目前唯一一款患者可自行用药的SMA药物。2、CFT1946：是罗氏和C4 Therapeutics（“C4T”）共同开发的一款靶向BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。3、CFT8919：是罗氏和C4T共同开发的另一款靶向EGFR L858R突变的选择性BiDAC降解剂，EGFR L858R是超过三分之一突变型EGFR肺癌肿瘤的驱动突变。临床前数据显示，CFT8919单药在EGFR L858R驱动的NSCLC的体外和体内模型中均具有活性，而不会在EGFR中的发生耐药性继发性突变。4、GNE-987：是一种高效的、基于 VHL 的嵌合含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 降解物的DAC偶联物，将ADC和PROTAC之间通过含二硫键的可切割接头连接。该DAC的抗体部分与肿瘤细胞表面的CLL1受体结合，随后偶联物被内化并转运至溶酶体；在该蛋白水解环境中，抗体被分解代谢成氨基酸成分，留下一个半胱氨酸残基，通过二硫键部分附加到接头的其余部分，然后二硫化物还原提供相应的硫醇，该硫醇经历自焚以释放降解剂，从而发挥作用。5、JMKX002992：是罗氏自济民可信旗下子公司济煜医药获取，根据协议条款：罗氏将向上海济煜支付6000万美元首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付相应的开发和商业化里程碑款项，里程碑款项最高可达5.9亿美元。JMKX002992是一款全新口服AR降解剂，对于对现有疗法耐药的前列腺癌患者具有治疗潜力。四默沙东默沙东在蛋白降解领域的布局较早，但目前管线中尚未体现具体药物信息。1、与2015年7月，默沙东与Arvinas达成战略合作，合作将包括跨越多个治疗领域的多种疾病靶点，具体的财务安排尚未披露；如果所有研发、监管和商业里程碑付款都顺利完成，Arvinas将有望获得高达4.34亿美元的收入。此外，默沙东可自行决定扩大合作范围，包括其他疾病靶点；这一决定将触发额外的一次性 付款，以及在产品的基础上支付里程碑和版税。2、近日，默沙东与Proxygen达成一项为期多年的研究合作和许可协议，以共同确定和开发针对多个治疗靶点的分子胶降解剂。根据协议条款，Proxygen将收到MSD的预付款，并根据所有项目的特定研究、开发和商业化的实现情况，有望获得高达25.5亿美元的里程碑付款，以及研发产品商业化后的特许权使用费。两家公司曾在2022年6月签订一项战略性合作与许可协议，根据协议内容，双方将共同开发分子胶并将产品推入临床。这一合作为Proxygen带来最高4.95亿欧元（5.54亿美元）的研发资金、多种里程碑付款和特许权使用费。五艾伯维2022年4月，艾伯维宣布与Plexium 签署独家战略合作伙伴关系，以开发和商业化针对神经系统疾病的新型靶向蛋白质降解 (TPD) 疗法。根据协议，Plexium 将为两家公司的合作项目进行临床前研究；完成后，AbbVie 可以选择其用于更多研发项目中。艾伯维向 Plexium 支付了一笔未公开的预付费用，除了商业化阶段的分级特许权使用费外，Plexium 还将有资格获得额外的里程碑及产品开发费用。此外，艾伯维将在全球范围内负责由合作伙伴关系产生的任何药物的开发和商业化。六诺华DKY709：是诺华开发的口服选择性靶向IKZF2药物，拟被研究用于治疗各种实体瘤。该药物正在作为单一疗法，或与诺华的抗PD-1项目PDR001联合使用正在进行针对晚期实体瘤的Ⅰ期试验。除此以外，在2021年11月，诺华与Dunad Therapeutics达成战略合作和许可协议，开发下一代口服靶向蛋白降解疗法。Dunad将应用其高选择性平台，生成多达4个药物靶点的新型共价和靶向蛋白降解小分子药物，还将负责筛选出先导化合物，并进行先导化合物的优化。诺华将贡献靶标和配体知识，以及其独特的分析和模型，并将全额资助研究合作。根据协议条款，Dunad将获得2400万美元的预付款和股权投资，以及大量的研究经费。Dunad还将有资格获得里程碑付款，总额高达13亿美元和特许权使用费。七 百时美施贵宝（BMS）BMS是全球MNC中布局分子胶类药物最多的公司，下面针对公司多年来，在分子胶领域的部分药物进行简单的梳理：1、沙利度胺：俗称“反应停”，早在1956年就被德国批准试销，并相继在51 个国家获准上市，畅销全球。1962年，由于胎儿致畸病例的影响，沙利度胺被强制退市。持续的研究发现沙利度胺还有其他药理作用，对麻风结节性红斑、多发性骨髓瘤（MM）患者有显著疗效，因此在1998 年、2006 年，沙利度胺又被FDA批准并推荐用于上述疾病治疗。沙利度胺现在具有多种临床适应症，在美国的销售额每年超过2 亿美元。2、来那度胺：作为沙利度胺的衍生物，来那度胺疗效更佳，致畸风险和毒性更低，于2005 年12 月获美国FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等，批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等。3、泊马度胺：是来那度胺的衍生品，属于第三代治疗MM 的免疫调节剂。2013 年2 月首次被美国FDA 批准上市，同年8 月获EMA 批准。相比前者，泊马度胺的治疗剂量以及不良反应发生率都进一步降低，主要用于来那度胺治疗失败的MM 患者。4、Iberdomide（伊比多胺，CC-220）：是一种在研的CRBN抑制剂，可诱导转录因子Aiolos和Ikaros降解，从而在体外抑制骨髓瘤细胞的生长 。2018年12月，伊比多胺被FDA授予孤儿药资格，用于多发性骨髓瘤的治疗。目前，正针对复发/难治性多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮等适应症进行开发。5、Mezigdomide（CC-99282）：通过与CRBN E3连接酶结合降解IKZF1和IKZF3，目前也在临床上开展单药或者联合用药试验。6、Avadomide（CC-122）：是新型CRBN E3连接酶调节剂，与来那度胺相比，CC-122与CRBN的结合亲和力高20倍，能克服Ikaros轴依赖性IMiD耐药。CC-122通过提高对转录因子IKZF1/IKZF3的降解效率，调节T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能。目前，CC-122正处于临床研究阶段，Ⅰ期临床研究显示，在RRMM患者中，1/2（50%）RRMM患者疗效评估为病情稳定，安全性良好。7、CC-99282：是一款IKZF1/3降解剂，正在被开发治疗淋巴瘤。在一项在复发性/难治性（R/R）NHL 患者中开展的研究显示，CC-99282表现出良好的安全性特征，严重发热性中性粒细胞减少的发生率较低。单药治疗还使既往接受过大量治疗的患者的 ORR 达到42%，其结果与循环肿瘤DNA 减少相关。8、CC-885：作为5-取代异二氢吲哚-戊二酰亚胺衍生物，CC-885在各类肿瘤细胞系中广泛具有强CRBN依赖性抗增殖活性，与来那度胺和泊马度胺相比具有增强的抗增殖活性。免疫沉淀测定和免疫印迹测定表明，CC-885促进CRBN与新型底物GSPT1的结合，靶向其降解。八赛诺菲2020年7月，赛诺菲与Kymera达成多项合作协议，其中包括KT-474和KYM-001；Kymera获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。1、KT-474：是一款靶向IRAK4，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等。2、KYM-001：是另一款靶向IRAK4的PROTAC，目前主要针对在炎症领域以及肿瘤领域的IRAK4蛋白进行降解。九阿斯利康AZ6421是一款靶向选择性降解雌激素受体 α的PROTAC，研究显示，AZ6421展示出有效的抗肿瘤潜力，可抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖，目前正开发用于乳腺癌等癌症。十葛兰素史克（GSK）目前关于GSK215公开披露的信息并不多，GSK215作为一种基于VHL E3连接酶和已知FAK抑制剂的强效、选择性、FAK 蛋白降解靶向嵌合体。与抑制剂相比，GSK215 显示出差异化的体外药理学；在小鼠中，单剂量的 GSK215 诱导快速的FAK 降解，对FAK水平产生长期影响（约96 小时）。参考文献1、各公司官网2、Fu L, Zhang J, Shen B, et al. Discovery of highly potent and selective IRAK1 degraders to probe scaffolding functions of IRAK1 in ABC DLBCL[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(15): 10878-10889.3、Law R P, Nunes J, Chung C, et al. Discovery and characterisation of highly cooperative FAK‐degrading PROTACs[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2021, 60(43): 23327-23334.4、BiG生物创新社封面图来源：123rf2023年1月1日至今，~14笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。嘉宾阵容升级！药时代学苑「第3期」创新药BD高阶研讨会正式定档！药时代BD高阶研讨会火热报名中！