The goal of this clinical trial is to evaluate the efficacy and safety of thalidomide in the treatment of children with Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis (PFAPA) syndrome. The study focuses on children diagnosed with PFAPA syndrome. The main questions it aims to answer are:
Can thalidomide significantly reduce the frequency of febrile episodes in children with PFAPA syndrome? What is the safety profile and tolerability of thalidomide in this pediatric population? Researchers will compare the thalidomide group to a colchicine group to see if thalidomide is more effective in controlling recurrent fever and associated symptoms.
Participants will:
Take the assigned medication (thalidomide or colchicine) daily for a duration of 6 months.
Attend follow-up visits every 4 weeks at the clinic. Maintain a diary to record the frequency of fever episodes and any other clinical symptoms.
Undergo safety assessments and physical examinations during each scheduled visit.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

温州医科大学附属第二医院（温州医科大学附属育英儿童医院）

[+3]

ChiCTR2600118996

/ Not yet recruitingN/AIIT

A randomized controlled clinical trial to evaluate the efficacy and safety of thalidomide nanosuspension in patients with radiation enteritis

开始日期2026-02-12

申办/合作机构

川北医学院附属医院

NCT07338344

/ Recruiting临床2期IIT

Evaluation of the Clinical Efficacy and Safety of Luspatercept Combined With Low-dose Thalidomide Versus Luspatercept Alone in the Treatment of Adult Patients With Transfusion-dependent β-thalassemia

β-thalassemia is one of the most common inherited hemoglobinopathies worldwide and a major public health issue that severely impacts birth quality, human health, and social progress. Currently, there are limited clinical drugs specifically designed to treat patients with β-thalassemia. This clinical trial aims to evaluate the efficacy and safety of luspatercept combined with low-dose thalidomide compared with luspatercept alone in patients with thalassemia. Key questions to be answered include:
* Does luspatercept combined with low-dose thalidomide reduce the transfusion burden in patients with β-thalassemia major?
* What medical problems may occur when patients receive luspatercept combined with low-dose thalidomide? In this clinical trial, participants were randomly assigned in a 1:1 ratio to either an intervention group (luspatercept combined with low-dose thalidomide) or a control group (luspatercept combined with placebo) using a central randomization system. The clinical efficacy and safety of the two groups were evaluated. The primary outcome measure was the clinical efficacy of luspatercept combined with low-dose thalidomide in reducing the transfusion burden in patients with β-thalassemia major.

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

广西医科大学第一附属医院

100 项与沙利度胺相关的临床结果

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100 项与沙利度胺相关的转化医学

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100 项与沙利度胺相关的专利（医药）

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9,705

项与沙利度胺相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF DERMATOLOGICAL TREATMENT

Evidence-based recommendations for the treatment of recurrent aphthous stomatitis: insights from an umbrella review

Review

作者: AlShehri, Bayan K. ; Alhomood, Khalid S. ; Abuhasna, Waad R. ; Al-Shamiri, Hashem M. ; Al-Maweri, Sadeq Ali ; Al-Aizari, Nader A. ; Alzahrani, Saeed R.

OBJECTIVE:

To compare the effectiveness and safety of pharmacological, physical, and complementary interventions for recurrent aphthous stomatitis (RAS) across clinically relevant outcomes.

METHODS:

This umbrella review was conducted according to PRISMA and Cochrane guidance and registered in PROSPERO (CRD42024594292). PubMed, Scopus, and the Cochrane Library were searched through August 2025. Eligible studies were systematic reviews, meta-analyses, or network meta-analyses evaluating treatments for RAS. Methodological quality was assessed using AMSTAR 2, and overlap of primary studies was quantified using the corrected covered area.

RESULTS:

A total of 41 reviews were included. Topical corticosteroids and low-level laser therapy consistently reduced pain and shortened healing time, although evidence for recurrence prevention was limited. Hyaluronic acid and herbal agents demonstrated favorable short-term efficacy with good safety profiles. Systemic agents such as colchicine and thalidomide showed benefit in severe or refractory RAS, but were constrained by the adverse effects and low-certainty evidence.

CONCLUSION:

Evidence supports topical corticosteroids, hyaluronic acid, and laser therapy for short-term symptom control in RAS, while systemic agents should be reserved for selected refractory cases.

2026-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Indirect treatment comparison of DVRd plus DR maintenance (PERSEUS study) versus DVTd or VTd with or without lenalidomide maintenance in transplant-eligible patients with previously untreated multiple myeloma

Article

作者: He, Jianming ; Dimopoulos, Meletios A. ; Nair, Sandhya ; Einsele, Hermann ; Facon, Thierry ; Caillot, Denis ; Sonneveld, Pieter ; Zweegman, Sonja ; Ammann, Eric ; Nobrega, Marjorie ; Broijl, Annemiek ; Spencer, Andrew ; Perrot, Aurore ; Schjesvold, Fredrik ; Gay, Francesca ; Hajek, Roman ; Boccadoro, Mario ; Rodriguez-Otero, Paula ; Hulin, Cyrille ; Sitthi-Amorn, Anna ; Rowe, Melissa ; Leleu, Xavier ; Mina, Roberto

AIMS:

To compare the effectiveness of induction and consolidation with daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (DVRd) plus maintenance therapy with daratumumab and lenalidomide (DR) with 2 treatment regimens that are widely used for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma (TE NDMM): bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTd) or daratumumab-VTd (DVTd) followed by observation (Obs) or lenalidomide maintenance.

MATERIALS AND METHODS:

Individual patient-level data from the PERSEUS (NCT03710603) and CASSIOPEIA (NCT02541383) trials were used to compare DVRd + DR with VTd + Obs and with DVTd + Obs. Inverse probability of treatment weighting was used to adjust for differences in baseline patient characteristics between the two trials; inverse probability of censoring weighting was used to adjust for the second randomization of CASSIOPEIA. Data from the CASSIOPEIA and Myeloma XI (EudraCT 2009-010956-93) trials were combined to model outcomes associated with lenalidomide (R) maintenance following induction with DVTd or VTd.

RESULTS:

DVRd + DR showed superior progression-free survival compared with DVTd + Obs (hazard ratio, 0.39 [95% CI = 0.26-0.59]), VTd + Obs (0.17 [95% CI = 0.12-0.25]), DVTd + R (0.62 [95% CI = 0.41-0.92]), and VTd + R (0.29 [95% CI = 0.18-0.43]). Sensitivity analyses showed results were consistent with the base case.

LIMITATIONS:

The indirect treatment comparison was unanchored due to a lack of common comparators and relied on external data from the Myeloma XI trial to model outcomes associated with DVTd or VTd followed by R maintenance. Despite best efforts to identify and adjust for important treatment effect modifiers, there is a potential for residual confounding.

CONCLUSIONS:

Findings from this study suggest that DVRd followed by DR maintenance offers superior survival outcomes compared with current standards of care in TE patients with NDMM.

2026-04-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Synthesis and biological evaluation of Retro-2-based PROTACs reveal PEG-linker length and warhead impact on GSPT1 degradation

Article

作者: Michon, Marine ; Barbier, Julien ; Thai, Robert ; Gillet, Daniel ; Curpanen, Sebastien ; Pessey, Ombeline ; Armengaud, Jean ; Herbette, Gaëtan ; Cintrat, Jean-Christophe ; Hinsinger, Karen ; Gaillard, Jean-Charles

PROteolysis TArgeting Chimeras are attracting growing interest in pharmaceutical research thanks to their catalytic and irreversible mechanism, which is capable of targeting proteins previously considered "undruggable". These bifunctional molecules hijack the cellular ubiquitin-proteasome system by recruiting E3 ligases (such as CRBN or VHL) to induce the selective degradation of a target protein. Their efficacy has been demonstrated against various disorders and several compounds have reached phase I-III clinical trials, reinforcing their appeal. In the fight against toxins, derivatives of the Retro-2 molecule (active against Shigatoxins, ricin, and various pathogens) have been developed. These molecules act on host cells by disrupting the intracellular trafficking of pathogens, targeting in particular the Sec16A and/or ASNA1 proteins. Our study presents the synthesis and characterization of new chemical probes based on PROTAC technology, combining a CRBN ligand derived from thalidomide, a Retro-2 derivative, and variable-length PEG chain linkers to better understand the mechanism of action of Retro-2-derived molecules. Contrary to initial assumptions, our results do not show proteasome-dependent degradation of the protein targets, but demonstrate that PEG-2 molecules can degrade the translation termination factor GSPT1 despite the normally propitious anchoring of the PEG linker at position 4 of the phthalimide ring. Furthermore, this study shows for the first time that GSPT1 degradation depends on the length of the flexible PEG chain linker.

703

项与沙利度胺相关的新闻（医药）

2026-04-01

·分析测试百科网

分子胶：从偶然发现到设计

Section.01 分子胶技术起源与发展沙利度胺：分子胶的偶然起点分子胶技术发展颇具偶然性，其起源于 20 世纪 50 年代的沙利度胺 —— 该药因致畸性退市后，意外显现多发性骨髓瘤治疗活性。2010 年，日本科学家 Hiroshi Handa 证实，沙利度胺及其衍生物可结合 E3 泛素连接酶底物识别亚基 CRBN，诱导致病蛋白泛素化降解[1]，阐明分子胶 “诱导蛋白相互作用” 的核心机制。图 1. 分子胶降解剂作用机制[2]。突破成药局限：分子胶优势近 5 年，分子胶作为 TPD 核心技术，与传统小分子、PROTAC 优势互补。图 2. 传统小分子抑制剂与降解剂的比较[3]。其具分子量小、膜透性强、口服优的独特优势，机制上无需 E3 连接酶与 POI 高亲和力，诱导三元复合物即可降解靶蛋白，通过靶向 “不可成药” 蛋白极大拓展了药物研发的靶点范围[2]。图 3. 通过筛选 E3 泛素连接酶的小分子配体化合物以寻找新型分子胶降解剂[1] 早期分子胶多基于偶然发现，后随着 CRBN 等 E3 泛素连接酶结构解析、作用机制的明确、 AI 辅助设计与化合物库的发展，分子胶研发进入理性设计阶段 ——针对性改造 CRBN 配体骨架、筛选目标蛋白 (POI) 结合片段，对 CRBN 与新底物蛋白相互作用进行诱导。分子胶：机遇背后的研发难题尽管进展显著，分子胶研发仍面临诸多问题和挑战：部分配体结合选择性较差，易脱靶降解导致血液毒性等副作用；诱导非预期蛋白降解影响安全性。同时改造时平衡降解活性与成药性质，避免降解活性提升但药代性质下降的问题。 Section.02 解锁难成药靶点: 分子胶新药突破图 4. 分子胶：连接靶向蛋白质降解与临床的粘合剂[4] GSPT1 分子胶： GSPT1 是调控细胞周期的关键蛋白，其异常激活与急性髓系白血病等血液瘤密切相关，目前 GSPT1 分子胶研发已进入临床转化关键期，已有多个药物进入临床 I/II 期。为了减少其他靶点等的脱靶降解，该 CRBN 骨架不再局限于传统邻苯二甲酰亚胺，而引入了苯并三嗪酮、苯并咪唑、肟类等多种新型骨架，以提高靶点选择性和降解活性。同时通过调整苯环、杂环上的取代基，提高与 CRBN 和 GSPT1 的亲和力，增强三元复合物稳定性，提高抗肿瘤增殖活性。现阶段 GSPT1 分子胶改造策略已聚焦“高选择性+联合疗法”的临床转化与应用。达歌生物 DEG6498：多类型晚期实体瘤治疗 DEG6498 是 2025 年全球进入临床阶段的 HuR 靶点分子胶降解剂，已进入临床 I 期试验。现阶段临床试验主要针对于结直肠癌、肺癌、肝癌等晚期实体瘤。该化合物基于 GlueXplorer? 平台开发，对上万余种分子胶化合物库筛选，获得先导化合物。后续改造中重点优化分子的疏水性，引入杂环结构提升口服生物利用度，同时通过构象限制增强靶点选择性。目前患者给药后耐受性良好，未出现剂量限制性毒性，有望填补多种难治性实体瘤的治疗空白。 WIZ 分子胶：血液病口服治疗新策 2024 年由诺华等机构报道了一类靶向 WIZ 转录因子的新型分子胶降解剂。通过表型筛选 CRBN 偏向性化学文库，发现了能够诱导 HbF 表达且不影响红细胞增殖分化的 WIZ 分子胶 dWIZ-1、dWIZ-2[5]，可缓解镰状细胞病 (SCD) 和地中海贫血症症状。该分子胶与CRBN、WIZ 的 ZF7 结构域形成三元复合物，与先前解析的 CRBN 三元复合物特征相似：β- 发夹结构中的甘氨酸 (G876) 可容纳邻苯二甲酰环，结合至三色氨酸口袋。图 5. WIZZF7 与 DDB1:CRBN:dWIZ-1 复合物及 dWIZ-1 配体的作用位点[5] dWIZ-1 作为分子胶，一方面与 WIZ (ZF7) 的 V874 形成氢键相互作用，另一方面则介导 CRBN 与 WIZ (ZF7) 之间形成额外的氢键相互作用。由于 dWIZ-1 存在手性甲基结构，移除甲基后的 dWIZ-2 可以避免体内代谢异构化、生物利用度低、异构体分离等问题。通过对 dWIZ-1 初步的构效关系研究，采取环化策略，以 dWIZ-2 的亚甲基作为环化位点，限制构象。同时在上不同位置选择性引入甲基取代基，提升 WIZ 活性并保持与 SALL4 的空间位阻冲突以维持选择性，得到优化后的分子表现出活性提升、高选择性和较好的生物利用度。目前诺华、BMS 等企业推进相关研发，部分进入临床阶段，为相关血液疾病提供了新型口服治疗策略。 Section.03 分子胶研发: 未来新路径当前分子胶技术的发展呈现出“多靶点、多适应症、技术融合”的趋势。在靶点选择上，已从传统的转录因子 (如 IKZF1/3) 延伸至激酶 (CK1α)、RNA 结合蛋白 (HuR)、GTP 酶 (RAS) 等多个类别。适应症从最初的血液瘤逐步转向实体瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病、代谢疾病等多领域。在分子胶新靶点的发现和 CRBN 新底物开发方面，结合高效筛选方法如 DNA 编码化合物库、亲和筛选质谱 (ASMS) 、高通量筛选 (HTS) 等技术高效发现靶蛋白。同时基于已知化合物库进行深度学习用于预测三元复合物[7]，可高效筛选分子胶靶点，大幅缩短分子胶药物的研发周期。图 6. DeepTernary 是一种深度学习模型，用于预测由 PROTAC 和分子胶诱导形成的三元复合物[7]。 Monte rosa 通过基于结构形状的匹配算法对 CRBN 进行新底物开发，对人类蛋白组中超过数千种 CRBN 兼容的 G-loop 结构进行预测，识别与 CRBN 的新结合模式，进一步扩大分子胶降解剂的应用范围[6]。图 7. G-loop 是分子胶募集靶蛋白至 CRBN 的核心识别结构，计算匹配算法预测人体内存在超 1600 种含 CRBN 兼容型 β- 发夹结构或螺旋型 G-loop 基序的蛋白[6] Section.04 小结目前分子胶在肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病等领域均展现了不俗的治疗潜力。而现阶段关键的分子胶改造大多基于其三元复合物形成，将其拆分为 E3 连接酶结合与靶蛋白 (POI) 结合两大部分，通过构效关系 (SAR) 分析，分别优化相应片段，实现活性、选择性与药代性质的提升。同时，MCE 可提供分子胶相关化合物库，包括分子胶类似物库、分子胶化合物库、分子胶虚拟库，CRBN 配体库与分子胶 POI 库，和可用于分子胶的模块化合成。分子胶类似物库 (HY-L918)MCE 选择了相关的活性分子作为探针分子用于人工智能 (AI) 筛选，再通过分子对接，验证筛选出的分子保持关键的药效团，最终获得 320 个分子胶类似物，这些化合物是研究分子胶的有力工具。分子胶化合物库 (HY-L137)分子胶化合物库收录了 84 种靶向不同蛋白的分子胶化合物。CRBN 配体库 (HY-L934)MCE 收集整理 360 个和 CRBN 亲和力较好的片段库，其分子量在 200 - 600 之间。基于库中配体开发的化合物可针对癌症、自身免疫疾病等多种疾病靶点，进一步推动分子胶和 PROTAC 治疗药物研发。POI ligand (HY-L935)分子胶目标蛋白结合片段库，MCE 收集整理的分子胶 POI 片段库包含了上百个 POI 配体片段，其分子量在 250 - 360 之间，可广泛应用于分子胶的研发中。分子胶虚拟库 (HY-L936V0)分子胶虚拟库是依托生成式人工智能技术，整合已知分子胶的结构特征、活性数据及三元复合物 (靶蛋白 - E3 - 分子胶) 的相互作用信息，构建的兼具新颖性、类药性、多样性、可合成性的化合物库。该库适用于基于分子胶的 AI 药物筛选、大型虚拟筛选等。 [1] Liu Y, et al. Routes to molecular glue degrader discovery. Trends in Biochemical Sciences. 2025;50(2):134-142. [2] Tan X, et al. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development. Science. 2024;27(9):110712[3] Yoon H, et al. Induced protein degradation for therapeutics: past, present, and future. Journal of Clinical Investigation.2024;134(1):e175265[4] Sasso J M, et al. Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic. Biochemistry. 2023;62(3):601-623.[5] Ting PY, et al. A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction.Science.2024;385(6704):91-99. [6] Petzold G, et al. Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue-induced neosubstrate recognition. Science. 2025;389(6755):eadt6736.[7] Xue F, et al. SE(3)-equivariant ternary complex prediction towards target protein degradation. Nat Commun.2025;16(1):5514. 责任编辑：webmaster

蛋白降解靶向嵌合体临床1期

2026-03-31

·陈红清论皮肤医美

AAD 2026重磅更新｜2023-2026皮肤型红斑狼疮诊疗全景进展：精准诊断+突破性新药+最新临床试验全解读

皮肤型红斑狼疮（CLE）是一类以皮肤损害为核心表现的自身免疫性疾病，可独立发病，也可伴随系统性红斑狼疮（SLE）出现，临床主要分为急性皮肤狼疮（ACLE）、亚急性皮肤狼疮（SCLE）、慢性皮肤狼疮（CCLE，以盘状红斑狼疮DLE最为常见）。这类疾病不仅会造成红斑、鳞屑、光敏性皮疹，还可能引发瘢痕、色素异常、永久性脱发，严重影响患者外貌与生活质量，且传统治疗方案存在疗效有限、副作用明显等诸多局限。近三年（2023-2026），随着自身免疫病机制研究的深入和生物医药技术的突破，皮肤型红斑狼疮在诊断标准细化、生物标志物挖掘、靶向治疗创新三大领域迎来颠覆性进展，多款针对核心发病通路的新药临床试验取得突破性成果。尤其在2026年3月27日-31日举办的美国皮肤病学会（AAD）年会上，多项CLE重磅研究公布最新数据，彻底打破了以往“无专属靶向药、治疗依赖激素和传统免疫抑制剂”的困境。本文将结合最新临床指南、AAD 2026权威会议数据及重磅临床试验结果，全面梳理这三年的诊疗进展，为临床医生和患者提供详实参考。一、诊断领域新突破：从经验判断到精准分层，漏诊误诊率大幅下降皮肤型红斑狼疮临床表现多样，易与银屑病、脂溢性皮炎、光敏性皮炎等混淆，近三年诊断体系的核心进步，在于分型标准化、评估工具精准化、生物标志物实用化，实现了“早确诊、分亚型、评活动、测预后”的全流程精准管理。（一）分型与分类标准持续更新，临床实操性大幅提升 2025年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）联合发布了皮肤型红斑狼疮亚型修订共识，进一步明确了各亚型的核心诊断要点，同时优化了SLE合并CLE的分类权重： 1. 急性皮肤狼疮（ACLE）：典型蝶形红斑、光敏性弥漫性红斑，合并SLE概率极高，在SLE分类标准中占2分，是SLE重要的皮肤标志性表现； 2. 亚急性皮肤狼疮（SCLE）：环形红斑或丘疹鳞屑样皮损，光敏性极强，抗Ro/SSA抗体阳性率超80%，约50%患者会进展为SLE，分类标准占1分； 3. 慢性皮肤狼疮（CCLE）：以盘状红斑狼疮（DLE）为代表，皮损边界清晰、伴黏着性鳞屑，愈合后遗留瘢痕和色素沉着，进展为SLE的概率较低（约10%-15%），分类标准占1分。同时，共识强调，对于疑似CLE患者，皮肤组织病理+直接免疫荧光检查仍是金标准，可清晰观察到基底细胞液化变性、真皮炎症细胞浸润、免疫球蛋白沉积等特征，有效排除其他皮肤病。（二）CLASI评分成为全球统一评估金标准，AAD 2026再推优化工具近三年，皮肤狼疮红斑面积和严重程度指数（CLASI）彻底取代传统主观评估，成为CLE病情监测、疗效判断的唯一通用工具，且细分为CLASI-A（活动度评分）和CLASI-D（损伤度评分），完美区分“急性期炎症”和“慢性期瘢痕损伤”： - CLASI-A：涵盖13个体表区域，评估红斑、肥厚/鳞屑程度，总分0-70分，分数越高皮损活动越严重； - CLASI-D：评估色素异常、瘢痕、脱发等永久性损伤，总分0-70分，反映疾病远期损害。 AAD 2026最新更新：大会发布皮肤狼疮活动度研究者总体评估修订版（CLA-IGA-R），作为CLASI的重要补充工具，以0-3分直观评估皮损红斑、鳞屑、浸润等核心活动指标，其中0-1分代表皮损完全清除或几乎清除，成为本次年会新药临床试验的关键次要终点，让疗效评判更简洁、更贴合临床实践。目前全球所有CLE新药临床试验，均将CLASI-A评分较基线降低≥50%（CLASI-50应答）、CLA-IGA-R 0-1分（皮损几乎/完全清除）作为主要疗效终点，让治疗效果有了客观、统一的评判依据。（三）新型生物标志物落地，实现病情分层与获益人群筛选 1. I型干扰素基因签名（IFN-GS）：近三年研究证实，I型干扰素通路过度激活是CLE发病的核心机制，浆细胞样树突状细胞（pDC）大量分泌IFN-α，引发皮肤持续炎症。外周血IFN-GS阳性患者，皮损更严重、复发率更高，且对IFN通路靶向药应答更显著，可作为精准筛选获益人群的关键标志物； 2. 抗Ro/SSA、抗La/SSB抗体：SCLE患者特异性极高，阳性率达85%以上，不仅可辅助诊断，还能预警患者进展为SLE及合并干燥综合征的风险； 3. Mx蛋白、CXCL10：皮损组织中IFN-α诱导的炎症标志物，可实时反映皮损局部炎症活动度，辅助判断治疗起效时间。二、治疗领域颠覆性进展：AAD 2026引爆突破，靶向时代全面来临传统CLE治疗以羟氯喹为一线基石，联合局部糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂，二线依赖甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、沙利度胺等传统免疫抑制剂，但存在起效慢、对难治性皮损效果差、长期使用副作用大等问题。近三年，针对IFN通路、B细胞通路、TYK2靶点的靶向药物成为研发热点，多款药物完成II/III期临床试验。2026 AAD年会更是公布多项里程碑式数据，其中全球首款CLE专属靶向药Litifilimab的最新研究结果，成为大会最受关注的突破性口头报告之一。以下为核心新药及含AAD 2026最新数据的完整临床试验结果详解：（一）Litifilimab（立替利单抗，BIIB059）： AAD 2026年度重磅，全球首款CLE专属靶向药靶点：抗BDCA2单克隆抗体，精准结合pDC表面的BDCA2受体，阻断IFN-α、IFN-γ等I型干扰素释放，从源头切断CLE炎症通路，是全球首个专为CLE研发的靶向药物。 AAD 2026最新公布临床试验：AMETHYST研究Part A（II/III期无缝设计，NCT02847598），全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入198例经抗疟药难治或不耐受的活动性SCLE/CCLE患者，随机分为50mg、150mg、450mg剂量组和安慰剂组，每4周皮下注射一次，第2周追加一剂，疗程24周。 AAD 2026核心试验结果（16周主要终点）： 1. CLA-IGA-R应答率（主要终点）：Litifilimab组患者皮损几乎/完全清除率（CLA-IGA-R 0-1分）达14.7%，安慰剂组仅2.9%，差异达11.8%（P<0.05），达到试验主要终点； 2. CLASI-A改善幅度：50mg剂量组CLASI-A较基线改善幅度比安慰剂组高24.3个百分点，150mg、450mg高剂量组疗效更显著，实现“断崖式”下降； 3. 皮损清除数据：治疗组共22例患者达到“几乎清除”，6例实现完全清除（CLASI-A=0分），安慰剂组仅3例几乎清除，0例完全清除； 4. 起效速度：第4周即观察到CLASI-A评分显著优于安慰剂组（P<0.05），部分重度患者第2周红斑开始消退，起效远快于传统药物； 5. 广谱有效性：亚组分析显示，无论基线病情轻重、是否合并SLE、是SCLE还是DLE，疗效均一致，覆盖全亚型CLE患者； 6. 安全性：耐受性良好，不良反应多为轻中度注射部位反应、头痛、上呼吸道感染，无严重感染或过敏事件。最新进展：2026年1月获FDA突破性疗法认定，AMETHYST研究III期部分已启动，预计2027年获批上市。（二）Deucravacitinib（氘可来昔替尼）：口服TYK2抑制剂，AAD 2026确认CLE长期疗效靶点：口服小分子TYK2变构抑制剂，阻断IFN、IL-12/IL-23炎症通路，抑制自身免疫炎症反应，兼具口服便捷性与高安全性。 AAD 2026补充数据： II期临床试验延长随访结果公布，纳入126例中重度CLE患者，每日口服6mg，疗程24周。 - 持续疗效：24周时CLASI-50应答率升至58.3%，较16周进一步提升，无明显反弹； - 皮损修复：对瘢痕性脱发、色素沉着的改善率达42%，显著优于传统免疫抑制剂； - 安全性：长期使用无骨髓抑制、肝肾功能损伤，适合育龄女性患者。（三）Anifrolumab（阿尼鲁单抗）： I型干扰素受体拮抗剂，AAD 2026公布CLE III期中期数据靶点：全人源抗I型干扰素受体单抗，全面阻断IFN-α、IFN-β、IFN-ω等所有I型干扰素的信号传导。 AAD 2026最新进展： CLE专属III期LAVENDER研究中期数据公布，纳入300例合并SLE的CLE患者： - 16周时，治疗组CLASI-50应答率达61.2%，安慰剂组32.8%； - 对光敏性皮疹、泛发性ACLE改善尤为显著，72%患者可减少激素用量50%以上。（四）泰它西普：国产双靶点生物制剂，AAD 2026展示中国人群数据靶点：BAFF/APRIL双靶点融合蛋白，同时抑制B细胞存活和活化。 AAD 2026中国亚组数据： II期研究89例中国中重度CLE患者，24周时： - CLASI-50应答率67.4%，安慰剂组32.6%； - 皮损完全清除率18.6%，显著高于西方人群队列，更适合国内患者。（五）传统治疗方案优化： 2025版指南+AAD 2026共识在靶向药快速发展的同时，传统治疗方案也实现了精细化升级： 1. 羟氯喹：仍为一线首选，推荐足量足疗程（每日200-400mg），定期监测眼底； 2. 局部治疗：轻中度皮损优先用0.03%他克莫司、1%吡美莫司，减少激素副作用； 3. 西罗莫司（雷帕霉素）：AAD 2026确认对激素依赖DLE有效率45%，纳入二线标准方案。三、AAD 2026总结：CLE治疗三大核心趋势 1. IFN通路是绝对核心：BDCA2（Litifilimab）、IFNAR（Anifrolumab）成为最成功靶点，I型干扰素抑制剂将成CLE一线靶向首选； 2. “皮损完全清除”成目标：不再仅满足症状缓解，CLA-IGA-R 0-1分、CLASI-A=0成为新药试验核心终点； 3. 个体化精准治疗：按IFN-GS、抗体类型、亚型选药，口服小分子（TYK2）与注射单抗并行，兼顾便捷与强效。四、近三年CLE规范化治疗路径（2023-2026） 1. 轻度：严格防晒+局部钙调磷酸酶抑制剂+羟氯喹； 2. 中度：羟氯喹+小剂量激素，快速减量； 3. 重度/难治：优先Litifilimab、Anifrolumab（IFN通路）；口服选氘可来昔替尼；合并SLE选泰它西普、贝利尤单抗。结语 2023-2026年是CLE诊疗的黄金三年，尤其AAD 2026的重磅数据，标志着CLE正式进入精准靶向治愈时代。全球首款专属药Litifilimab即将上市，彻底告别激素依赖，让“皮损完全清除、无瘢痕、不复发”成为现实。温馨提示：本文仅供医学参考，具体方案需风湿免疫科/皮肤科医生制定，切勿自行用药。

2026-03-31

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TPD技术——MGs与PROTACs技术 | 研究概述

点击蓝字关注我们今天分享的是靶向蛋白降解(TPD)技术并重点介绍MGs与PROTACs技术靶向蛋白降解(TPD)技术 Targeted Protein Degradation Technology TPD技术简介 Targeted Protein Degradation(靶向蛋白降解)技术：是一种新兴的药物研发技术，也是“2021年度化学领域十大新兴技术”，被确立为继单株抗体、抗体复合药物之后的第三大革命性药物模态。该技术通过调动细胞内固有的两大蛋白降解机制，即泛素-蛋白酶体系统(UPS)和溶酶体途径下调致病靶蛋白，进而实现疾病的治疗。1999年，Proteinix通过专利申请正式引入了靶向蛋白降解的概念，开启了TPD技术的发展之路。从蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)到分子胶(MGDs)，TPD技术不断突破传统“占位驱动”的药理模式，迎来了“事件驱动”的新纪元，打破了许多胞内靶点的“不可成药”限制，是一种革命性的治疗策略，也是目前小分子药物领域最具发展前景的方向之一，有望为众多疾病的治疗带来新的曙光。图 1 TPD技术发展时间线 (图片引自doi:10.1038/s41392-024-02004-x) 占位驱动(Occupancy-Driven)的药理模式：药物分子通过与靶蛋白的活性位点或变构位点紧密结合，持续占据该位点，阻断靶蛋白的正常功能，从而发挥治疗作用。可以将占位驱动的机制理解为对致病蛋白的直接作用，该模式特点主要有①需以高亲和力持续占据蛋白的活性位点。②需足够高的药物剂量使靶点饱和，容易产生毒副作用和耐药性问题。③需半衰期足够长能持续抑制。事件驱动(Even-Driven)的药理模式：药物分子不直接抑制靶蛋白功能，而是通过触发特定生物事件(如促进靶蛋白与E3泛素连接酶结合，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解)实现靶蛋白的清除或功能调控。可以将事件驱动的机制理解为对致病蛋白的间接作用，该模式特点主要有①无需与靶蛋白长时间高强度结合，具有催化作用，少量药物即可实现高效降解。②可靶向缺乏明确活性位点的转录因子、骨架蛋白等，克服“不可成药”的问题。③能够克服部分耐药性问题。 TPD技术的类型目前已经有数十种类型的细分TPD技术，根据降解途径的不同可以大致分为基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术和基于溶酶体途径的靶向蛋白降解技术两大类，后者又可分为基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术和基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术。其中基于泛素-蛋白酶体途径是降解细胞内受损或错误折叠蛋白质的主要途径，细胞内80%以上的蛋白通过此途径进行降解。此外，也可以根据作用模式和靶向物质相对于细胞的位置将TPD技术分为细胞内靶向蛋白降解(intracellular TPD,iTPD)技术和细胞外靶向蛋白降解(extracellular TPD,eTPD)技术。 (1)基于泛素-蛋白酶体系统(UPS)的靶向蛋白降解技术：主要有PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)、MG(分子胶)和CHAMP(分子伴侣介导的蛋白降解剂)等。基于UPS的TPD技术一般属于iTPD技术。 (2)基于内体-溶酶体途径(ELP)的靶向蛋白降解技术：主要有LYTAC(溶酶体靶向嵌合体)、AbTAC(抗体介导的靶蛋白降解技术)、GlueTAC(GlueBody靶向嵌合体)、合成肽编程溶酶体靶向嵌合体(SPYTACs,由中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队共同开发的一种新型eTPD技术，相关成果于2026年3月4日发表在《Cell》期刊上)等。这类TPD技术一般属于eTPD技术。 (3)基于自噬-溶酶体途径(ALP)的靶向蛋白降解技术：主要有ATTEC(自噬体绑定化合物)、AUTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTOTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTAB(自噬诱导抗体)等技术。这类靶向蛋白降解技术一般属于iTPD或技术。除此之外，还有如超分子靶向嵌合体(SupTAC)技术、NIR-Activated PROTAC技术、LIN28A-miRNA-PROTAC技术、改进型LYTACs-BNLTAC、PT-LYTAC、LIVTAC、CPPTACs、SelecTAC、蛋白酶靶向抗体(PROTABs)、细胞因子受体靶向嵌合体(KineTACs)等许多新型TPD技术。生物体内的蛋白质降解途径 The protein degradation pathway within an organism 泛素-蛋白酶体系统/途径(UPS) 2004年诺贝尔化学奖授予Aaron Ciechanover(亚伦·切哈诺沃)、Avram Hershko(阿夫拉姆·赫什科)和Irwin Rose(欧文·罗斯)，以表彰他们发现了泛素(ubiquitin)调节的蛋白质降解机理。图 2 2004年诺贝尔化学奖获得者泛素-蛋白酶体系统(UPS)：由泛素(ubiquitin,Ub)、泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme,E2)、泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)、26S蛋白酶体和去泛素化酶(DUBs)组成。UPS参与调控多种关键生命活动，如细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复等，是真核细胞内负责蛋白质选择性降解的核心机制，但UPS仅能降解具有胞质结构域的单体蛋白，无法降解胞外蛋白(符合前面提到的iTPD技术)、蛋白聚集体及非蛋白物质。UPS途径的异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病等，是药物研发的重要靶点。 (1)泛素：存在于所有已知的真核生物体中，为含有76个氨基酸残基的小分子多肽，其分子量大约8.5kDa，具有7个赖氨酸(Lys)残基(K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63)和一个甲硫氨酸(Met)残基(M1)。泛素可以与蛋白质的赖氨酸共价结合，蛋白质一旦接有泛素则称泛素化(uhiquitylation)。在UPS系统作用过程中，泛素首先在ATP的参与下，与ATP水解供能生成的AMP结合生成泛素-AMP中间体，该中间体再脱去AMP，剩下的泛素与泛素活化酶E1结合。图 3 泛素分子的结构及组成 (2)泛素活化酶(E1)：通过半胱氨酸(Cys)残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键，组合生成E1-泛素中间体，激活泛素，然后再将中间体上被激活的泛素转移给数个泛素结合酶E2。 (3)泛素结合酶(E2)：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸，E1将活化后的泛素转移到E2半胱氨酸的巯基上。E2再将激活的泛素转移到目标蛋白即靶蛋白上。 (4)泛素连接酶(E3)：为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素，识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物/目标蛋白上(泛素化链标记)。总之，泛素连接酶E3决定了泛素转移到靶蛋白的特异性。 (5)26S蛋白酶体：大小2000kDa，由2个19S调节亚基和1个20S催化亚基组成的桶状结构，19S位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠，其上还具有一种去泛素化的同工肽酶(催化同一化学反应但分子结构不同的酶类)，使底物去泛素化。20S则为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。 (6)去泛素化酶(DUBs)：特异性解离泛素-靶蛋白链，将泛素从靶蛋白上释放出来，这一过程称为去泛素化。去泛素化与泛素化形成负向调节，赋予UPS过程高度可逆性，使得泛素修饰的调节具有平衡性，赋予泛素“循环催化靶蛋白降解”的特征。 UPS作用过程(泛素化/去泛素化过程)：目标蛋白/靶蛋白在三磷酸腺苷(ATP)的参与下被三种酶(E1/E2/E3)依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构(泛素化)，随后进入蛋白酶体，蛋白酶体识别被泛素标记的目标蛋白质并将其降解为肽段，同时泛素从目标蛋白上释放出来，再循环泛素化与去泛素化的过程。目前主要有9种方式的泛素化，包括M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63、G76，不同方式的泛素化调控不同的功能，与蛋白酶体降解相关的泛素化为K48。图 4 泛素介导的蛋白质降解过程（私信回复【Ai制图】可获取制图教程/矢量图）图 5 泛素-蛋白酶体系统作用的详细过程溶酶体途径(LP) Christian René de Duve(克里斯汀·德·迪夫)因在细胞结构和功能组织方面的发现，特别是发现了溶酶体和过氧化物酶体，与阿尔伯特·克劳德和乔治·帕拉德共同获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。图 6 1974年诺贝尔生理学或医学奖获得者溶酶体(Lysosome)：是一种单层膜围绕的囊泡状细胞器，内含多种酸性水解酶(如蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、酯酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酶等)，其主要功能是行使细胞内的消化作用。同时，溶酶体是一种高度异质性的细胞器，不同溶酶体的形态大小、所含水解酶(Hydrolases)的种类和数量存在较为显著的差异。图 7 溶酶体的结构及组成不同溶酶体的共同特性：虽然溶酶体是一种高度异质性的细胞器，但也具有许多共同特点：①所有的溶酶体都是由一层单位膜包裹而成的囊球状结构小体。②所有溶酶体均含有丰富的酸性水解酶，其中酸性磷酸酶(ACP)是溶酶体的标志酶。③溶酶体膜腔面中富含两种高度糖基化的跨膜整合蛋白lgpA和lgpB。④溶酶体膜上嵌有质子泵，可依赖水解ATP释放出的能量将H⁺逆浓度梯度地泵入溶酶体中，形成和维持内部酸性环境。溶酶体的类型：根据生理功能状态可分为初级溶酶体、次级溶酶体和三级溶酶体，根据形成过程可分为内体性溶酶体和吞噬性溶酶体。 (1)初级溶酶体(primary lysosome)：形态上一般为不含明显颗粒物质的透明圆球状，尚未与消化底物结合，水解酶处于非活性状态，因此也可以称之为无活性溶酶体(inactive lysosome)。 (2)次级溶酶体(secondary lysosome)：体积较大，形状多不规则，囊腔中含有正在被消化分解的物质颗粒或残损的膜碎片，与底物发生结合，处于功能作用状态，因此又被称作消化泡(digestive vacuole)。根据次级溶酶体中所含作用底物(胞外颗粒/大分子物质/胞内异常折叠蛋白等)的性质和来源不同又可分为自噬性溶酶体、异噬性溶酶体和吞噬溶酶体三类。 (3)三级溶酶体(tertiary lysosome)：是指次级溶酶体在完成对绝大部分作用底物的消化、分解作用之后，尚会有一些不能被消化、分解的物质残留于其中，酶活性逐渐降低直至消失，进入溶酶体生理功能作用的终末状态，因此也被称作残余体(residual body)。 (4)内体性溶酶体(endolysosome)：相当于初级溶酶体，被认为是由高尔基复合体(GC)芽生的运输小泡并入经由细胞胞吞(饮)作用形成的内体晚期阶段即晚期内体(late endosome)所形成。 (5)吞噬性溶酶体(phagolysosome)：相当于次生溶酶体，由内体性溶酶体和自噬体或异噬体相互融合而成。内体-溶酶体途径(ELP)：主要负责通过网格蛋白介导的内吞(clathrin-mediated endocytosis,CME)作用摄入的细胞外物质(如配体−受体复合物、病原体)的降解以及膜蛋白的循环与降解。该途径首先通过受体介导，招募衔接蛋白和网格蛋白形成包被小凹，继而在细胞膜表面凹陷。在含有GTP酶的动力蛋白作用下，网格蛋白包被的囊泡最终脱离细胞膜，并与早期内体融合。进入内体后的蛋白与受体复合物有两种主要的去向：①蛋白与受体的复合物在酸性环境下发生解离，游离的受体随后被循环回到细胞膜表面。②蛋白与受体的复合物不发生解离，而被继续运送至晚期内体，并最终与溶酶体融合。自噬-溶酶体途径(ALP)：主要负责清除细胞内受损或冗余成分(如线粒体、蛋白聚集体、脂滴、受损细胞器等), 可以在应激(如饥饿、氧化压力)时提供能量和原料。自噬是细胞清除自身受损或无用蛋白质、细胞器，维持细胞稳态和正常生命活动的重要过程。根据物质运输到溶酶体的途径不同，自噬主要分为3种类型：①大自噬，内质网膜将目标蛋白包裹形成自噬小体，随后自噬小体与溶酶体融合而实现降解。②微自噬，溶酶体膜将目标蛋白直接包裹入溶酶体，进而将其降解。③分子伴侣介导的自噬，目标蛋白首先与分子伴侣结合，继而被转运至溶酶体进行降解。图 8 自噬过程 (图片引自doi:10.1038/s41421-020-0141-7) 内质网相关降解(ERAD)途径这里补充介绍一种基于内质网相关降解(ERAD)的全新靶向蛋白降解技术：ERAD-engaging chimera(ERADEC)技术，该技术由复旦大学附属华山医院神经内科鲁伯埙教授领衔开发，相关成果于2026年3月19日发表在《Cell》期刊上。ERADEC技术的核心作用机制是利用同时结合靶蛋白(膜蛋白与分泌蛋白等)与内质网膜上E3泛素化连接酶(ER-E3)的双功能小分子促进靶蛋白与ER-E3的结合，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白通过ERAD途径进行降解。内质网相关降解(ER-associated Degradation)通路此前被认为主要承担清理错误蛋白的任务，并未被用于致病蛋白的降解。因此ERADEC技术基于此创新性地提出并解决了如何将目标致病蛋白引入ER-E3进行降解这一关键问题。具体思路是利用小分子化合物desonide作为结合SYVN1的接头化合物，通过拼接结合其它靶蛋白配体实现ERADEC的分子设计。ERADEC结构类似于一座分子桥梁，一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连，当ERADEC同时结合这两个分子时会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。图 9 Graphical Abstract (图片引自DOI:10.1016/j.cell.2026.01.018) MGs和PROTACs简介 Introduction to MGs and PROTACs MGs与PROTACs都是基于体内蛋白质降解主要途径泛素-蛋白酶体系统(UPS)的重要的蛋白质降解剂，同时也是目前所有TPD技术中研究广泛程度和热度高、公司和管线数量多、临床试验进度快的相对成熟的两种技术。分子胶(MGs) 视频：“一分钟了解分子胶技术” (来源于B站“药明康德官方”) 分子胶(Molecular Glues,MGs)：顾名思义它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应(化学诱导临近效应)。广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子(通常是单一的小分子)都可以被称之为分子胶。分子胶可以看作是一种特定类型的靶向蛋白降解剂(TPD)，即一类能够促使特定蛋白质在细胞内(泛素-蛋白酶体途径)被降解的药物或化合物，其主要功能是通过促使蛋白质之间(“蛋白-蛋白相互作用PPI”)的结合，改变它们的构象或功能，从而介导靶蛋白泛素化和随后的蛋白酶体降解。除此之外也可以通过抑制或激活相关信号通路发挥作用。图 10 MGs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 分子胶的发现大多是偶然的，目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶，较难实现理性设计。免疫介导炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases,IMiD)类药物如沙利度胺(Thalidomide)等是最早的分子胶，而新一代分子胶主要包括Avadomide(CC-122)、Iberdomide(CC-220)、Mezigdomide‌(CC-92480)、Golcadomide‌(CC-99282)等，均属于Cereblon E3连接酶调节剂‌(CELMoDs)。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs) 视频：“一分钟了解靶向蛋白降解剂” (来源于B站“药明康德官方”) 蛋白水解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeras,PROTACs)：是一种杂合双功能小分子化合物，其结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过linker(接头分子)相连，形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，诱导靶蛋白的泛素化，特异性降解目标蛋白/靶蛋白。图 11 PROTACs的结构示例 (私信发送关键词【Ai制图】可获取制图教程/矢量图) 可通过PROTAC降解的靶标蛋白：核受体(AR/ER)、蛋白激酶(CDK4/CDK9/ALK)、蛋白转录调控蛋白(BRD4)、调节蛋白(AHR)、神经性疾病相关蛋白(tau)、细胞代谢酶(MetAP2)、融合蛋白(Halo Tag)等。图 12 PROTACs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 成功用于PROTACs构建的E3连接酶及其配体(药物)：主要包括Cereblon(CRBN)、抑癌基因von Hippel-Lindau(VHL)、细胞凋亡抑制蛋白cellular inhibitor of apoptosis protein-1(cIAP1)、小鼠双分钟2同系物mouse double minute 2 homologue(MDM2)等。 (1)Cereblon(CRBN)及其配体：CRBN是CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物的底物受体，其配体主要有沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、泊马度胺等，这些配体在PROTAC分子中均位于E3连接酶CRBN及靶蛋白之间，因此也可以视为分子胶。沙利度胺这类分子胶最初因致畸作用等严重问题而被政府禁用，把沙利度胺作为配体重新应用到PROTACs分子的构建中，使其完成了从“毒药”到“抗癌功臣”的根本性转变。图 13 三种CRBN配体/经典分子胶 ①沙利度胺(Thalidomide)：为谷氨酸衍生物，作用机制主要有镇静止痛、免疫调节及抗炎、抑制血管生成及抗肿瘤等，可用于麻风性结节性红斑(ENL)和多发性骨髓瘤。需要注意S构型的沙利度胺具有严重的致畸作用(诱导发育相关蛋白 SALL4降解)，孕妇禁用。图 14 两种不同构型的沙利度胺(S构型具致畸作用) ②来那度胺(Lenalidomide)：沙利度胺的第二代衍生物，是一种更加强效的亚胺类免疫调节剂，具口服活性，是目前全球血液肿瘤治疗中使用最广泛的口服(胶囊)抗肿瘤药之一。来那度胺可通过CRBN-CRL4泛素连接酶对两种淋巴转录因子IKZF1和IKZF3进行选择性泛素化和降解，常用于PROTACs产品的合成。来那度胺商品名为“瑞复美Revlimid”，是多发性骨髓瘤(MM)治疗的基石，对5q缺失型骨髓增生异常综合征(MDS)和复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)具有决定性的治疗作用。来那度胺相较于沙利度胺具有不同的毒性谱，主要体现在血栓风险、肾脏代谢压力和血液毒性等方面，且仍然存在耐药性问题。 ③泊马度胺(Pomalidomide)：第三代强效免疫调节亚胺类药物(IMiDs,Immunomodulatory Drugs)，是沙利度胺和来那度胺的同类升级药物，具备更强的抗肿瘤活性及更优的抗血管生成作用，是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的核心基石。泊马度胺对肾功能受损患者具有较好的耐受性，但仍然需注意静脉血栓的风险。 (2)von Hippel-Lindau(VHL)及其配体：VHL是一种抑癌基因，同样也是E3连接酶，其编码蛋白是E3泛素蛋白连接酶复合物的一部分，可以促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其他细胞生长和血管生成所需的蛋白靶点的降解。VHL丢失可导致遗传性和散发形式的VHL综合征(希佩尔-林道综合征)，与透明细胞肾细胞癌、视网膜血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤相关。 ①VH032：VH032是迄今为止在PROTACs中应用最广泛的VHL配体，可招募VHL蛋白。VH032是一种VHL/HIF-1α相互作用抑制剂(拮抗剂)，可以通过连接子与靶蛋白配体连接，形成PROTACs分子。图 15 VH-032化学结构 (3)MDM2及其配体：MDM2是一个蛋白质编码基因，编码一种核定位的E3泛素连接酶。该基因编码一种90 kDa的核磷蛋白，能与肿瘤抑制蛋白p53结合。其主要功能是通过其E3泛素连接酶活性，介导p53等肿瘤抑制蛋白的泛素化，进而通过泛素-蛋白酶体途径靶向降解这些蛋白，从而促进肿瘤形成。MDM2本身是p53的转录靶基因，受p53转录调控，两者形成一个负反馈环路，MDM2抑制p53的功能，p53又调控MDM2的表达。MDM2的扩增或过表达可导致细胞生长失控和肿瘤形成，与Lessel-Kubisch综合征等疾病相关，是乳腺癌等癌症的负面预后标志物。MDM2相关配体主要有KT-253、MD-4251、MD-265等。 ①KT-253(Seldegamadlin)：Kymera(凯迈瑞)公司设计的一种异双功能分子，由一个强力的MDM2配体组成，是新型、高效、高选择性的MDM2降解剂和p53稳定剂，已被批准用于治疗急性髓系白血病(AML)。图 16 KT-253化学结构 ②MD-4251：首个新型口服MDM2降解剂，由美国密歇根大学王少萌教授领衔开发，相关研究成果于2025年6月13日发表于期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。该化合物通过PROTACs技术开发，能够有效诱导MDM2蛋白降解，激活p53信号通路，并在单剂量给药下实现肿瘤的完全消退。MD-4251代表了MDM2靶向癌症治疗的重大突破，实现了从传统抑制剂到降解剂的跨越式发展。图 17 MD-4251化学结构 MGs与PROTACs的比较 MGs与PROTACs都是基于UPS的靶向蛋白降解技术。MGs与PROTACs相比分子量更小，被认为是一种“更加致密的分子”，也可以像PROTACs一样触发三元复合物的形成，比PROTACs具有更好的膜通透性和“类药”特性。图 18 MGs与PROTACs结构比较(MGs结构更紧密) 理论上MGs的药理特性优于PROTACs。因为MGs分子量更小，具有更高的膜通透性和更好的细胞吸收。但是相比之下PROTACs的多功能性又使其靶点可以预测，比MG分子具有更高的可设计性。虽然不能将MGs简单理解为“去掉接头分子linker”的PROTACs，但是通过简单的结构修饰也可以将PROTACs转变为MGs，同时前面也提到了，部分MGs也可以作为构建PROTACs分子的配体。图 19 MGs与PROTACs的特点比较(POI,Protein of Interest) MGs和PROTACs的作用本质：MGs和PROTACs都会触发三元复合物的形成，其本质是MGs或PROTACs分子中不同的结构分别与两个蛋白互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发一系列效应(如降解/功能抑制)，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，同时也可能产生化学诱导二聚化效应(chemically induced dimerization, CID)。CIP和CID是基于临近诱导(induced proximity)原理而开发出来的重要的调控细胞进程的技术，CIP/CID方法利用可穿膜的双功能化学小分子诱导两个蛋白临近互作进而调控细胞进程，被广泛应用于调控细胞信号级联、蛋白的降解、基因的表达和编辑。目前常用的CIP/CID系统主要有雷帕霉素(Rap)系统、脱落酸(ABA)系统、赤霉素(GA3AM)系统和TMP-Cl系统等。 MGs和PROTACs药物研究 Research on MGs and PROTACs drugs 进入临床试验的MG 目前已有近20余种分子胶进入临床研究阶段，有3款度胺类(沙利/来那/泊马)药物作为分子胶被FDA批准上市，主要针对靶点包括IKZF1/3、GSPT1和RBM39等。 (1)MRT-6160(VAV1分子胶)：2024年10月Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华签订协议，推进其首个VAV1(Vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1,T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白)分子胶降解剂MRT-6160用于免疫介导疾病的临床开发。MRT-6160是一种有效的、高(靶向)选择性的、口服生物可利用的研究性VAV1降解剂，主要适应症为自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。VAV1分子胶的发现依赖于Monte Rosa的QUEEN平台，是真正的AIDD(AI-driven Drug Design,人工智能驱动的药物设计)药物。图 20 MRT-6160(VAV1分子胶)化学结构 (2)NVP-DKY709：一种选择性IKZF2(Ikaros Family Zinc Finger 2,也称helios,锌指转录因子2)分子胶降解剂，由诺华公司开发，用于治疗用于治疗晚期实体瘤患者。图 21 NVP-DKY709化学结构 (3)BTX-1188：是基于Cereblon(CRBN)的分子胶，由BioTheryX公司研发，主要通过同时诱导降解GSPT1(G1到S期过渡蛋白1)、IKZF1/3(Ikaros/Aiolos转录因子)等多种蛋白质(双/多靶标)，实现对白血病及实体瘤的治疗作用。需要注意的是，因严重的安全问题(细胞毒性)，Biotheryx已在2023年9月终止(discontinued)了BTX-1188的试验和研究，其化学结构未公开。 (4)Mezigdomide(CC-92480)：一种新型分子胶药物，属于第二代Cereblon E3连接酶调节剂(Celmod)，由百时美施贵宝(BMS)公司开发。Mezigdomide具有独特且快速高效的降解特性，通过结合E3泛素连接酶并改变其结构，精准降解与多发性骨髓瘤(MM)发病密切相关的IKZF1和IKZF3蛋白，实现抗骨髓瘤与免疫调节的双重治疗效果。且在近期(2026年3月9日)，BMS宣布Mezigdomide治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)III期临床SUCCESSOR-2研究的期中分析取得积极结果。图 22 Mezigdomide化学结构进入临床试验的PROTAC 2019年首个PROTACs分子进入临床试验，目前全球在研PROTACs药物超200种，超50余种PROTACs候选分子进入临床研究阶段，主要靶点蛋白涵盖雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、表皮生长因子受体(EGFR)、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)等。 (1)Vepdegestrant/ARV-471：全球首个进入III期临床试验的口服PROTAC分子，目前已经向FDA(美国食品药品监督管理局)提交了上市申请，由阿尔维纳斯(Arvinas)与辉瑞(Pfizer)共同开发，属于雌激素受体(ER)降解剂，适用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，临床获益率(CBR)达38%。PDUFA日期为2026年6月5日，PDUFA日期是指FDA为审查新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)并作出最终批准上市决定的截止日期。图 23 Vepdegestrant/ARV-471化学结构 (2)BMS-986365/CC-94676：全球第二款进入III期阶段的PROTAC药物，同时也是首款进入III期阶段的靶向雄激素受体(AR)的PROTAC药物，由百时美施贵宝(BMS)旗下公司Celgene(新基)开发，属于强效的双功能配体定向降解剂(LDD)，可实现CRL4CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。在经过多次治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和耐受性。图 24 BMS-986365/CC-94676化学结构 (3)Catadegbrutinib/BGB-16673：首个进入III期临床试验的靶向Bruton酪氨酸激(BTK)的PROTAC，也是全球第三个进入三期临床的PROTAC分子，由百济神州开发。BGB-16673通过将BTK与E3泛素连接酶相连接，促使BTK发生多聚泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。可用于治疗既往接受过两线及以上治疗的复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、R/R套细胞淋巴瘤(MCL)成年患者。图 25 Catadegbrutinib/BGB-16673化学结构除此之外还有KT-474、HSK47977等一系列新型PROTACs分子。 PROTAC技术面临的挑战：①分子量过大、透膜性差。②可用于构建PROTAC的E3连接酶仅有CRBN和VHL等少数几个，针对E3连接酶配体的类药性优化难度较大。③PROTAC在低浓度下药效较弱，在高浓度下又无法形成三元复合物抑制泛素化降解等。 TPD技术平台与未来展望 TPD Technology Platform and Future Prospects TPD技术筛选平台通过系统化、高通量、智能化的筛选与开发能力，多维度推动了靶向蛋白降解技术的创新与进步。这些创新筛选平台整合了化学、生物学、结构生物学及人工智能等前沿技术，显著加速了从靶点验证到临床候选分子研发流程，推动了TPD相关分子从“偶然发现”到“合理设计”的持续转变。 TPD技术筛选平台小分子蛋白降解剂的高通量筛选平台DEFUSE(DEath FUSion Escaper)：由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心姜海研究员团队开发，该技术平台利用自动化明场成像技术，可在384孔板中实现高通量筛选，其模块化设计支持对多个靶点的同步平行筛选，显著提高了筛选通量和候选分子的发现概率。基于DEFUSE平台，团队与厦门大学邓贤明教授团队合作，已成功筛选发现了一个特异性降解致癌蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。表型DNA编码库筛选技术(Phenotypic DNA-encoded library,PhenoDEL)：是一种将单珠单化合物DNA编码库(one-bead one-compound DEL，OBOC-DEL)与Beacon®单细胞光导平台相结合的高通量单细胞表型筛选技术。该技术由尼康公司与三菱田边制药公司的研究团队联合开发，通过在OptoSelect芯片的NanoPen小室中共培养单个OBOC-DEL微珠和工程化报告细胞，实现了化合物诱导蛋白降解的单细胞分辨率直接观测。 Direct-to-Diology(D2B)直接生物学微型高通量筛选平台：该技术平台通过铜催化叠氮-炔烃的环加成(CuAAC)，即点击化学实现PROTACs的高通量、纳摩尔级合成(反应体系5 μL)，无需纯化即可直接用于细胞检测，解决了传统 PROTACs开发中合成与纯化的限速问题，由英国GSK公司开发。整合型筛选平台SPR-DI：是一个整合SPR、降解组学与互作组学的MGDs筛选平台。SPR-DI平台无需蛋白标记、可在天然细胞环境中无偏筛选，解决了传统筛选技术依赖标记、假阳性高的关键问题，为MGDs的高效发现与靶点鉴定提供了全新工具。该平台由沈阳药科大学陈丽霞团队、福建中医药大学李华团队共同开发，团队利用该平台成功从天然产物库中筛选出雷公藤甲素(TP)和鬼臼苦素(PPP)两种新型MGs。除了以上这些技术平台，还有如QuEEN™发现平台、DEL-AI平台、Eclipsor™平台等各个公司的差异化TPD技术平台。 TPD技术的机遇和挑战 2026年是靶向蛋白降解(TPD)药物的商业化元年，首款PROTACs药物Vepdegestrant有望在本年内获批上市。这一进展正驱动全球制药巨头通过高额授权、并购及内部研发加速等方式参与TPD相关药物的后期管线争夺。行业的竞争促进了TPD技术的迅猛发展。TPD技术在癌症治疗中具备核心优势，可最大限度降低脱靶效应、克服耐药性，能有效作用于传统“不可成药”靶点，潜力巨大。并且TPD技术正超越肿瘤学范畴，向神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等更广泛的疾病领域渗透，有望成为一种普适性的新药发现平台。未来，TPD技术开发仍需要在多方面持续创新：①深化溶酶体降解途径基础研究。②挖掘更多可用E3连接酶，拓展降解靶点范围。③优化PROTAC分子结构，提升药代动力学特性。④建立更加系统化的分子胶设计与筛选体系。⑤开发高选择性TPD分子，拓展新型组织特异性E3连接酶。在线学习资源 Online learning resources TPD技术相关数据库靶向蛋白降解药物综合性数据库TPDdb (https://idrblab.org/TPDdb) 分子胶信息查询平台MGDB (http://mgdb.idruglab.cn/) 分子胶三元复合物结构数据库MGTbind (https://mgtbind.pkumdl.cn) 分子胶降解剂专属数据库MolGlueDB (https://www.molgluedb.com/) 参考及推荐资料研究论文/各类新闻报道/各公司官网 MedChemExpress(MCE)官网-通路/化合物查询 CellSignalingTechnology(CST)官网-通路查询私信回复【TPD】无偿获取本期参考资料/文献往期专题学习资料，回复【关键词】无偿获取（注意字母大小写） Adobe illustrator制图【Ai制图】 Graph Prism制图【Prism制图】 ChemDraw制图【ChemDraw】生物信息学与功能基因组学【生信与组学】 R语言生信分析【R语言】核磁共振波谱解析【NMR核磁共振】质谱-色谱解析【LCMS】 ...... 长期不定时在线更新 Chem.BM 关注并点赞分享帮我充电，阿里嘎多~

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与沙利度胺相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00754	沙利度胺	L04AX02	DB01041

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
POEMS综合征	日本	Fujimoto Pharmaceutical Corp.	2021-02-24
麻风结节性红斑	日本	Fujimoto Pharmaceutical Corp.	2012-05-25
多发性骨髓瘤	韩国	Celgene Corp.	2006-04-07
结节性红斑	美国	Bristol Myers Squibb Co.	1998-07-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
小儿克罗恩病	临床3期	意大利	IRCCS Materno Infantile Burlo Garofolo	2018-02-27
溃疡性结肠炎	临床3期	意大利	IRCCS Materno Infantile Burlo Garofolo	2008-08-01
克罗恩病	临床3期	意大利	IRCCS Materno Infantile Burlo Garofolo	2008-08-01
消化道出血	临床3期	美国	Celgene Corp.	2006-05-01
门静脉高血压	临床3期	美国	Celgene Corp.	2006-05-01
复发性多发性骨髓瘤	临床3期	保加利亚	Celgene Corp.	2006-02-01
复发性多发性骨髓瘤	临床3期	克罗地亚	Celgene Corp.	2006-02-01
复发性多发性骨髓瘤	临床3期	捷克	Celgene Corp.	2006-02-01
复发性多发性骨髓瘤	临床3期	法国	Celgene Corp.	2006-02-01
复发性多发性骨髓瘤	临床3期	德国	Celgene Corp.	2006-02-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2025	N/A	多发性骨髓瘤一线	28	Daratumumab+bortezomib+thalidomide+dexamethasone (D-VTd)	鏇繭齋鬱選壓顧鑰選獵(範網齋網襯餘膚製鬱蓋) = 範製獵鑰簾鹹蓋鑰網艱獵願簾網築淵襯網鏇構 (網顧鬱鏇鏇淵鏇窪糧築 ) 更多	积极	2025-12-06
ChiCTR2400083162 (ESMO_ASIA2025)	临床4期	非小细胞肺癌	66	Camrelizumab+prophylactic thalidomide	鬱構糧壓糧顧憲範醖積(廠鏇窪築餘廠網襯壓窪) = 夢壓膚網壓廠壓網鹽糧獵廠鑰鹹蓋鹽窪廠蓋憲 (糧觸觸獵餘鏇選觸壓廠 ) 更多	积极	2025-12-05
SITC2025	N/A	β地中海贫血	31	hydroxyureathalidomide + hydroxyureathalidomide	窪鏇獵鹹網顧願遞觸選(醖繭憲窪鑰鏇鹽積襯簾) = classified grade 3 and 4 toxicities as per CTCAE guidelines 製獵願範鹹簾襯窪壓艱 (艱簾壓繭簾簾衊淵製餘 )	积极	2025-11-05
NCT06231680 (ESMO_IO2025)	临床3期	晚期食管鳞状细胞癌 \| 非小细胞肺癌一线	72	Thalidomide 50 mg/day	觸構鹽簾鏇選選鹽鬱鑰(鹹艱遞夢範膚製膚齋網) = 獵遞鑰製壓築衊顧築蓋鏇膚鬱遞範範簾範鑰淵 (製製齋願觸構衊製顧蓋 ) 更多	积极	2025-10-12
NCT06231680 (ESMO_IO2025)	临床3期	晚期食管鳞状细胞癌 \| 非小细胞肺癌一线	72	Thalidomide 100 mg/day	觸構鹽簾鏇選選鹽鬱鑰(鹹艱遞夢範膚製膚齋網) = 蓋築築網鹽壓蓋衊鏇窪鏇膚鬱遞範範簾範鑰淵 (製製齋願觸構衊製顧蓋 ) 更多	积极	2025-10-12
NCT06146478 (Pubmed \| Blood Cells Mol Dis)	临床3期	β地中海贫血 GATA-1 \| KLF \| HBS1L-MYB rs9399137	164	Thalidomide	鑰窪遞齋範夢顧餘糧壓(膚顧範遞觸觸膚糧壓簾) = 鬱襯廠襯憲鹹鑰壓艱鑰選觸鏇網齋壓觸鹹鏇醖 (艱窪艱構願觸窪鬱艱網, 2.04)	积极	2025-07-01
PF1195 (EHA2025)	N/A	输血依赖性β地中海贫血	52	Thalidomide 50 mg	積觸獵廠憲夢遞鏇積鑰(醖憲選範齋醖鹽憲願遞) = constipation seen in 16 patients (30.8%) and all were grade I/II 壓夢齋築願顧膚窪簾鬱 (獵衊淵範簾艱壓簾衊艱 ) 更多	积极	2025-05-14
GEM05menos65，PETHEMA/GEM2012，GEM2012MENOS65 (ASH2024)	-	多发性骨髓瘤	-	沙利度胺+地塞米松+硼替佐米沙利度胺+地塞米松+硼替佐米	衊範膚夢網選繭獵鑰構(構選構築鏇襯顧鑰鬱窪) = 築獵鏇齋鹹鑰鏇鹹遞糧膚蓋夢繭鬱夢醖夢鹽製 (淵膚顧積選範艱蓋醖鏇 ) 更多	-	2024-12-08
GEM05menos65，PETHEMA/GEM2012，GEM2012MENOS65 (ASH2024)	-	多发性骨髓瘤	-	沙利度胺沙利度胺+地塞米松地塞米松	衊範膚夢網選繭獵鑰構(構選構築鏇襯顧鑰鬱窪) = 壓製遞淵鏇夢鑰積觸製膚蓋夢繭鬱夢醖夢鹽製 (淵膚顧積選範艱蓋醖鏇 ) 更多	-	2024-12-08
ChiCTR2200055486 (NEWS) 人工标引	早期临床1期	多发性骨髓瘤	19	塞利尼索+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松	鹹糧糧夢齋積餘蓋繭醖(淵鏇齋觸鬱網壓獵顧醖) = 鏇鹽餘憲製範膚網範製獵鏇鬱繭選齋遞製憲顧 (觸選醖願積襯襯鹽鑰齋 ) 更多	积极	2024-11-11
ESMO2024	N/A	胰腺癌 \| 多汗症	45	Thalidomide 100mg	窪膚鬱顧醖製獵製襯獵(構觸簾簾築鹽網鑰鑰願) = 鬱繭獵鬱觸餘衊鏇獵壓鹽壓範構糧壓遞鏇選遞 (襯壓鹽艱廠艱鬱鏇蓋鹽 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT02541383 (CASSIOPEIA, SOHO2024)	临床3期	多发性骨髓瘤巩固 \| 维持	1,085	D-VTd	簾顧觸獵廠網願鬱鑰醖(積憲築鏇艱願襯積觸蓋) = 顧襯簾積膚鑰齋壓襯鹽膚願膚蓋顧蓋淵鏇選艱 (憲積壓範鬱衊願鹹觸構 ) 更多	积极	2024-09-04
NCT02541383 (CASSIOPEIA, SOHO2024)	临床3期	多发性骨髓瘤巩固 \| 维持	1,085	VTd	醖築鑰製積膚築齋繭壓(簾襯齋積襯觸鹽窪製鹹) = 壓鑰窪遞醖蓋遞膚蓋鏇鑰網製醖製選觸窪選顧 (觸蓋糧簾淵繭網獵蓋鑰 )	积极	2024-09-04