Thalidomide

撰文 | 冉茂双    责编 | 周叶斌 MYCN的异常表达与多种人类癌症的肿瘤发生密切相关，其中MYCN扩增是高危神经母细胞瘤 (NB) 的主要遗传驱动因素，也是临床上最强的独立不良预后因素。MYCN基因编码致癌转录因子N-Myc在正常神经前体细胞中泛素化-蛋白酶体系统快速降解，在MYCN扩增的NB细胞中，Aurora-A激酶与SCF-Fbxw7 E3连接酶复合体结合，干扰泛素化，导致N-Myc稳态蛋白水平升高，从而促进肿瘤生长。 尽管Aurora-A变构抑制剂 (如MLN8237) 可破坏Aurora-A/N-Myc复合物，但其对N-Myc的作用存在负协同效应，临床疗效有限。另一策略则是通过Aurora-A降解剂促进N-Myc降解，蛋白降解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术可以通过双功能配体将泛素连接酶E3和靶标蛋白连接成三体复合体，进而利用“泛素-蛋白酶体”途径特异性地降解靶蛋白，可以改善“不可成药”靶点的成药性。通过该技术选择性降解Aurora-A，可为N-Myc高表达患者提供新的治疗方案。 近日，Daniel A. Harki 团队在 Cell Chemical Biology 发表题为 Targeting N-Myc in neuroblastoma with selective Aurora kinase A degraders 的研究论文中，作者开发了一种选择性Aurora-A降解剂HLB-0532259能够靶向诱导N-Myc降解，并在治疗MYCN扩增的神经母细胞瘤方面展现出良好的疗效。 敲低Aurora-A表达可显著下调MYCN扩增型神经母细胞瘤中的N-Myc水平。因此，可以通过化学手段靶向降解Aurora-A来降解破坏N-Myc。研究人员通过PROTAC技术开发了Aurora-A降解剂，以促进N-Myc的降解。研究人员选择FDA已批准药物瑞博西利 (Ribociclib, 一种高度选择性的CDK4/6抑制剂) ，通过对其吡啶基哌嗪部分进行化学修饰，生成的配体2对Aurora A的结合亲和力增加了约1000倍；进一步，将配体2与沙利度胺(Thalidomide, 靶向CRBN，CRL4CRBN E3泛素连接酶的底物受体) 通过6碳烷基链连接，开发出了针对Aurora-A的蛋白降解嵌合体配体4，命名为HLB-0532259；同时根据两种药物分子特性生成对照配体3、5和6。对468个激酶在1 μM浓度下的筛选结果也显示HLB-0532259具有优异的靶点选择性。 图1. Aurora-A激酶选择性降解剂设计开发。A 表示通过靶向Aurora-A (AURKA) 蛋白质降解实现N-Myc降解示意图。B 显示了对CDK4/6抑制剂1 (Ribociclib) 进行化学修饰，合成Aurora-A配体2和3，以及Aurora-A 的蛋白降解嵌合体分子4、5和6。C 显示了Aurora-A配体对Aurora-A和CDK4-Cyclin D1的结合亲和力 (KD) 。D 显示了配体4对468种激酶的选择性分布图。E 显示配体4诱导MCF-7细胞中Aurora-A而非CDK4的降解。F 显示了配体4在MCF-7细胞中诱导Aurora-A降解的机制通过蛋白酶体降解途径。 HLB-0532259在MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞中选择性促进Aurora-A和N-Myc的降解。研究证实，该降解剂通过泛素-蛋白酶体途径发挥作用，其降解效果优于MLN8237和CD532等抑制剂。其高选择性体现在对其他蛋白影响较小，尤其是已知CRBN调节剂的底物如GSPT1、CK1a和ZFP91。这些结果表明HLB-0532259在Aurora-A和N-Myc选择性降解方面具有显著优势。 图2. HLB-0532259间接诱导MYCN扩增的NB细胞中N-Myc降解。A-D 结果显示在SK-N-BE(2)细胞中时间依赖性地诱导Aurora-A和N-Myc降解及其降解曲线。E 显示HLB-0532259诱导Aurora-A和N-Myc降解依赖泛素-蛋白酶体途径。F 结果显示HLB-0532259在SK-N-BE(2)和IMR-32细胞中并未影响MYCN mRNA水平，表明N-Myc蛋白水平的下降并非由于其转录抑制。G-H 表明与选择性USP7抑制剂FT671的联合治疗显示出协同降解N-Myc的效果，表明USP7对多聚泛素化N-Myc具有拯救作用。I 结果显示HLB-0532259与MLN8237和CD532比较具有更好的降解效果。 进一步的体内外实验表明，HLB-0532259对MYCN扩增的神经母细胞瘤具有显著治疗潜力。HLB-0532259处理显著影响了p53和N-Myc通路，导致MYCN扩增的NB细胞周期停滞和凋亡。在体外实验中，HLB-0532259对MYCN扩增的NB细胞表现出显著的抑制作用，而对MYCN非扩增的NB细胞效果较弱。此外，HLB-0532259在小鼠模型中也表现出抗肿瘤活性，能够显著延缓肿瘤生长，在初始治疗第9天时观察到肿瘤体积的显著减少。然而，长期使用可能导致肠道坏死等副作用，这可能与其较长的半衰期和较高的药物暴露有关。这些结果为未来优化HLB-0532259的理化和药代动力学特性以提高其治疗效果提供了基础。 图3. HLB-0532259在神经母细胞瘤治疗中的作用及其机制。A 显示了SK-N-BE(2)细胞在HLB-0532259后蛋白质丰度的变化情况。B 显示SK-N-BE(2)和Kelly细胞在HLB-0532259，Aurora-A、N-Myc及其他激酶的蛋白表达情况。C-D 显示HLB-0532259处理TP53野生型IMR-32细胞中，上调了肿瘤抑制蛋白p53和p21Cip1的表达，下调了致癌蛋白N-Myc和CyclinDs表达。E 显示了HLB-0532259处理IMR-32细胞后凋亡标志物裂解的PARP-1和激活型caspase-3表达。F-G 分别显示了HLB-0532259在SK-N-BE(2)和IMR-32细胞中的细胞毒性，以及在MYCN扩增和MYCN非扩增的NB细胞中的细胞毒性。H 显示了HLB-0532259在小鼠中通过腹腔注射后的药代动力学特性。I-J 显示了HLB-0532259每2天或每3天腹腔注射对雌性裸鼠中SK-N-BE(2)肿瘤生长的影响。 综上，该研究开发的靶向Aurora-A蛋白降解嵌合分子HLB-0532259，可以间接诱导N-Myc的降解，并且有高度的降解选择性，并在体外和体内NB模型中表现出靶向调节效应和治疗潜力。但未来还需要进一步研究HLB-0532259诱导N-Myc降解的分子机制以及药物化学工作来优化和改善其药物样性质。 撰文 责编 制作 排版 | 车洁   校对 | uu 延伸阅读 神经母细胞瘤最新综述：发病机制分析如何推进前沿治疗发展？ 神经母细胞瘤的新靶点及优先开发药物列表 *本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ▼滑动查看更多▼ 原文摘要（Abstract） The N-Myc transcription factor, encoded by MYCN, is a mechanistically validated, yet challenging, target for neuroblastoma (NB) therapy development. In normal neuronal progenitors, N-Myc undergoes rapid degradation, while, in MYCN-amplified NB cells, Aurora kinase A (Aurora-A) binds to and stabilizes N-Myc, resulting in elevated protein levels. Here, we demonstrate that targeted protein degradation of Aurora-A decreases N-Myc levels. A potent Aurora-A degrader, HLB-0532259 (compound 4), was developed from an Aurora-A-binding ligand that engages the Aurora-A/N-Myc complex. HLB-0532259 promotes the degradation of Aurora-A, which elicits concomitant N-Myc degradation, with nanomolar potency and excellent selectivity. HLB-0532259 surpasses the cellular efficacy of established allosteric Aurora-A inhibitors, exhibits favorable pharmacokinetic properties, and elicits tumor reduction in a murine xenograft NB model. This study broadly delineates a strategy for targeting "undruggable" proteins that are reliant on accessory proteins for cellular stabilization. DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.12.006. 👇点击此处，直达原文

2月7日，《华尔街日报》在其播客节目中提出“中国生物科技行业正迎来DeepSeek时刻”，强调中国生物技术公司正凭借独特的竞争力崛起 —— 与顶尖化学家合作，研发成本仅为美国同行的极小部分。 这一论断在现实中得到了有力印证：康方生物研发的双特异性抗体依沃西（AK112）不仅成为全球首个在头对头3期临床试验中击败K药（帕博利珠单抗）的药物，更以5亿美元首付款、50亿美元总额的海外授权交易刷新行业认知。目前，依沃西已获批用于治疗非小细胞肺癌，并被纳入新版国家医保目录。 这种突破标志着中国生物医药行业正站在历史性拐点。研究公司Dealforma数据显示，2024年大型制药公司与中国Biotech的大额交易（预付款超5000万美元）占比从2019年之前的不到5%飙升至31%。 我们认为，这些转变源于中国创新药行业正经历支付端、供给端、投资端三主体交织的破局进程。我们期待，创新药行业能够形成新的正循环——以强大的供给为基础，以新的支付体系为支撑，为中国创新药带来新的机遇。 在本篇行研，峰瑞医疗组同事以“中国生物医药的DeepSeek时刻”为由，以康方生物研发的依沃西为例，从投资的视角来解读了中国生物医药行业所面临的结构性机会及在全球创新药生态体系中的发展空间。此外，我们在文末总结了与此相关的部分投资机会。 希望能带来不一样的角度和思考。欢迎移步小宇宙APP / Apple Podcasts(苹果播客)，搜索并订阅「高能量」收听这期内容。 互动福利 你觉得创新药行业有哪些新机会？或者你还看到哪些行业正在经历DeepSeek时刻？欢迎在留言区和我们聊聊~截止至3月18日17:00，我们将随机挑选3位读者，送出由峰瑞资本团队撰写的新版行研手册。 / 01 /  中国生物医药的DeepSeek时刻 近期，随着“DeepSeek”概念爆火，不少人开始讨论中国在新药研发领域也迎来了“DeepSeek”时刻。 一个典型例子是，康方生物研发的双特异性抗体依沃西（研发代号为AK112），成为全球第一个在头对头3期临床试验中击败K药（产品名为“可瑞达”，学名叫帕博利珠单抗）的药物。 依沃西是全球首个靶向“PD-1+VEGF”靶点的双抗新药，可以用于治疗肿瘤。2022年底，康方生物将依沃西的海外权益授权给了美国的Summit Therapeutics公司。这项交易首付款为5亿美元，总额达到50亿美元，这笔款项在创新药物领域相当可观。 值得注意的是，2022年底，Summit Therapeutics的市值还不到8亿美元。在2024年9月，康方公布了依沃西的临床实验结果之后，Summit Therapeutics的股价急剧上升。截止至2025年3月11日，Summit Therapeutics市值甚至突破了132亿美元，近1000亿人民币。 依沃西对于新药研发行业意味着什么，为什么会带来这么大的反响？ 简单来说，我们可以把依沃西理解为一种升级版的PD-1药物，对于实体肿瘤治疗具有重要意义。 PD-1（程序性死亡受体1）是一种存在于T细胞表面的蛋白质。针对PD-1的抑制剂可以阻断这种蛋白质的作用，从而增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。 在实体肿瘤治疗领域，PD-1抑制剂的价值已经远超出一款医药产品本身，它更像是一艘船，能够与其他药物分子联合使用，实现“1加1大于2”的协同效应。 2014年，百时美施贵宝（下称BMS）研发的全球首款PD-1抑制剂上市。截至2023年，PD-1抑制剂在全球市场的规模已达424亿美元。在美国，有四家药企提供这类药物，其中默沙东生产的K药占据主导地位，在2023年为默沙东带来约250亿美元的收入。 在国内市场，PD-1抑制剂的市场规模约为120亿人民币。当前的竞争格局可以用“四大三小”来形容：四大指的是百济神州、信达生物、恒瑞医药和君实生物这几家药企；而“三小”则涵盖了更多的参与者。 总体来看，PD-1抑制剂因为其在肿瘤治疗中的特殊意义，成为各大药企战略布局中的关键产品。 / 02 /  在PD-1领域，中美差距可能会 从“落后五年”转变为“领先三年” 我们认为，康方生物研发出依沃西更像是一次在可控成本下进行的差异化探索。当企业控制好底线时，失败的风险较小，上限则可能会很高。 如果依沃西的疗效能在后续一系列节点得到验证，比如：在美国的临床实验结果与国内同样显著，并且在联合治疗中也取得了显著效果，那么在PD-1领域，中国和美国的差距可能会从落后五年转变为领先三年。 一、肿瘤疗法的发展变化 我们可以回顾过去二十多年肿瘤治疗的一些重大进展，来理解PD-1领域发生的变化。 简单来说，肿瘤治疗经历了三个主要阶段：首先是化疗，化疗药物无差别地杀伤肿瘤细胞和其他体细胞，毒性很大。 其次是靶向药时代，靶向药针对癌细胞特有的生物标志物或信号传导通路，阻断肿瘤细胞的生长、增殖和转移，具有很高的特异性。以罗氏的赫塞汀为例，这种药物明确靶向肿瘤高表达的蛋白质。 接下来，也就是2010年到2014年，随着PD-1类药物在临床试验中的成功， 肿瘤治疗进入到免疫检测点单药时代。 其背后的理念是，理论上免疫系统应该能够识别并攻击肿瘤。但由于肿瘤通过某些机制逃避免疫监测，免疫系统有时无法有效发挥作用。免疫检测点疗法通过阻断肿瘤逃逸，使免疫系统能够重新识别并攻击肿瘤。PD-1抑制剂就是基于免疫治疗理念研发出来的药物。 2014年，BMS研发的全球首款PD-1抑制剂上市。 二、海外PD-1抑制剂市场：药物联用时代开启，默沙东一家独大 2015年前后，BMS、罗氏和默沙东等药企尝试将PD-1与其他各类药物（如化疗药物、靶向小分子和其他免疫检测点试剂）进行联合用药，开始取得一些成效。 2018年，默沙东研发的K药与化疗在肺癌一线治疗的三期大规模临床实验中表现出显著疗效。由于一线肺癌患者群体庞大，这一结果使得K药在全球销量上与同类药物拉开了较大差距，形成一家独大的竞争格局。 三、国内PD-1单抗赛道：齐头追赶，竞争激烈 中国的新药研发行业起步于2000年左右，相比于欧美晚了30余年。 2000年左右，中国出现了以药明康德为代表的CXO公司，为药企提供研发服务。彼时，中国的高等教育扩招，为新药行业培养了大量人才。基于这样的人口红利，药企得以通过CXO形式降低了研发成本，中国逐渐切入新药研发行业。 随着上游产业链的建立，2010年之后，中国开始有能力开发生物类似药（也被称为生物仿制药，是与已批准的生物原研药相似的一种生物药）。PD-1抑制剂在海外问世后，许多中国生物制药公司开始致力开发PD-1抑制剂。 2019年，信达、恒瑞、君实等企业研发的PD-1单抗产品获批上市。之后，PD-1单抗赛道变得极为拥挤。2022年，中国登记在册的，关于PD-1的临床试验记录多达60条。 2021年到2023年，国内一些药企一方面迅速推进PD-1的研发，另一方面也开始积累其他管线，并效仿默沙东等跨国药企，开展药物联合治疗的临床研究。 如果以PD-1药物上市以及联合治疗获批的时间点来看，在单药时代和联合用药时代，国内与海外的差距大约都在五年。 四、PD-1双抗：康方的差异化竞争策略 当PD-1单抗赛道变得拥挤时，康方似乎采取了不同的策略，开始尝试开发基于PD-1的双抗，启动了两个PD-1双抗的临床实验。一个是上文提到的依沃西，可以同时识别PD-1和VEGF这两个靶点；另一个是卡度尼利，识别PD-1与CTLA-4这两个靶点。 1、什么是双抗？ 简单来说，我们可以将抗体分子想象成一个Y字形结构，单抗是Y的两端识别同一个靶点，而双抗则是Y的两端识别不同的靶点。需要注意的是，不同的双抗，具体结构可能有所不同，比如有些经过改造后呈现X形。 相比单抗，双抗引入了一个额外的靶点，从而在效果上实现叠加。以依沃西为例，它可以在解除免疫抑制的同时，抑制肿瘤血管生成。 2、升级版PD-1时代 上文提到，我们可以将康方推出的依沃西理解为一种升级版的PD-1药物，其对于实体肿瘤治疗具有重要意义。 当以默沙东为代表的跨国大药企（Multinational Corporation，以下简称为MNC）推动实体瘤治疗进入联合用药时代时，康方采取了一种不同的策略——通过双抗技术对PD-1进行升级。 2021年，康方的PD-1单抗在国内获批，并将其销售权转让给了正大天晴。与此同时，康方将更多资源投入到双抗的研发中，开展了更多的临床实验。 2023年至2024年间，康方的两个双抗项目的临床试验陆续获批。2024年9月，康方公布了依沃西与K药头对头比较的临床结果。紧接着，2024年11月，默沙东和BioNtech（研发mRNA疫苗的企业）分别在中国购买了针对PD-1和VEGF的双抗早期临床分子。 我们有一个大胆的猜测，未来，会不会是肿瘤免疫治疗领域集体把PD-1这样的一艘船换成升级版PD-1的时代？ 如果这个答案是肯定的，那么我们看到国内企业已经在升级版PD-1领域形成了一定优势——康方的依沃西在2024年已经上市，而默沙东和BioNtech所购买的同类分子仍处于一期临床阶段。 / 03 /  中国已经成为全球创新药领域的重要玩家 一、中国凭借抗体类药物获得了更多国际合作机会 近年来，中国已经成为创新药市场里的重要玩家，海外制药公司将大量“真金白银”给了中国的Biotech公司。 研究公司Dealforma统计了全球预付款超过5000万美元的药物引进交易。数据显示，从2009年至2014年，大型制药公司与中国Biotech公司进行大额交易的比例几乎为零。然而，自2020年起，这一比例迅速增长，到2023年、2024年已经暴涨至29%、31%。 海外市场对中国早期研发项目的认可度和投资意愿也在提升。 据ISWT BioAdvisory Research、GlobalData等机构统计，2024年中国医药行业对外交易大部分集中在临床前和一期临床阶段，占总交易数量的71%。并且，早期阶段的项目吸引了海外大部分的资金投入，特别是针对一期临床阶段的项目，占总预付款的57.49%。 从药品种类来看，2024年中国对外交易中，抗体相关的产品（包括单抗、ADC、双抗等）占据主导地位，贡献了75%的交易数量和67%的预付款总额。 目前，全球市场对抗体类药品的需求都比较大。根据猎药人俱乐部、医药笔记等媒体的统计，2023年以及2024年全球销售额排名前十的药物中，绝大多数都是抗体类药物。 可见，无论是从交易活跃度还是销售额来看，抗体类药物在全球药物市场占据了主导地位。这也是为什么全球的主要的MNC都在积极地进行自主研发或购买这类资产。 简而言之，抗体类药物因其显著的市场优势和潜在价值，成为了全球医药行业的焦点，而中国在这个领域，凭借着技术进步，获得了更多的国际合作机会。 二、创新药产业链最终的价值分配仍严重向MNC倾斜 康方生物的案例一方面显示出中国在新药研发领域的突破，另一方面则映射出中国生物科技行业近年面临的挑战：本土市场药价长期处于低位，且缺乏具有全球竞争力的MNC。因此，部分本土创新药企业选择融入国际价值链，以寻求生存空间。 跨国药企凭借资金优势（例如高达万亿美元的并购预算）和研发管线补充需求，成为产业链中的重要参与者，这为中国具备技术优势的生物科技企业提供了战略出口窗口。 从全球生物医药价值链分布来看，产业核心环节可划分为三部分：一是靶点发现与生物学验证，也就是决定做什么靶点，目前整体来看还是美国占优势；二是分子开发，临床前和临床试验，这是中国的优势领域；三是商业化，仍然是美国更有优势。 在分子开发与临床试验这一环节，中国企业的竞争力集中体现在执行力、试错效率与快速开展临床的能力。例如，恒瑞医药通过同时推进147条研发管线（规模位列全球前十），以低成本快速完成分子开发，再通过海外合作或资产出售实现价值转化。 然而，目前创新药产业链最终的价值分配仍严重向MNC倾斜。美国创新药价格平均为中国市场的15-20倍，其整体生物医药市场规模更是达到中国的3-4倍。MNC不仅把控了商业化的渠道，还能通过内部研发经费投入持续优化对靶点价值的判断能力。 在这种格局下，生物科技领域的“DeepSeek时刻”可能更利好MNC，但不一定利好Biotech公司和背后的投资者。虽然中国企业在分子开发环节占据关键节点，但最大价值仍被MNC通过收购或合作提取。 / 04 /  中国创新药行业的破局之年 目前，中国创新药行业正处于什么样的历史时刻？ 我们认为，中国创新药行业目前正处在三个主体交织的“螺旋下行”之后的破局之年。三个主体包含支付端、供给端、投资端。这个“年”可能并不是一两年的时间，而是一个需要逐步观察和发现的时间段。 一、由强势支付端主动收缩，伴随国内供给不强开启的整体信心向下螺旋 过去五年，中国创新药行业经历了一场整体“螺旋下行”。这种下行体现在，一级市场融资不断收缩，二级市场里恒生创新药指数经历了持续性下跌。 如何理解这一点？我们可以从支付端、供给端、投资端三个部分来讨论。支付端在过去主要指的是国内医保；供给端则主要看整个行业能够提供的创新药或研发出真正新药的能力。 1、支付端收缩 2018年前后，国家医保局引入了医保谈判机制，即药物价格由创新药企和国家医保局共同商定。医保局会根据医保的支付能力和药品的创新性，决定药品在中国销售的最终价格。同时，整个药物销售渠道经历了整改和压缩。 2、供给不够强，难以获得海外认可 新药之所以具有高价值，在于它能有较长的专利独占期，甚至是可以开辟一个完全空白的市场。然而在过去五年，创新药行业螺旋下行的核心原因在于供给不够强，所谓的“新药”并不新，管线同质化严重。 与此同时，我们看到国内创新药企在当时出海遇到了波折。例如，百济神州的一些权益被退回，信达生物在海外进行PD-1和K药的头对头实验失败，君实等企业也遇到了类似的问题。 3、投资意愿下降 由于国内支付端收缩，供给部不够强因而难以获得海外认可，进而导致投资端对创新药的投资意愿下降。这样的恶性循环使得创新难以推进，创新药行业进入了螺旋向下的时期。 二、由部分强供给逐渐成熟、出圈，伴随支付端筑底完成带来的破局之势 过去两三年，尽管支付端以及投资端持续收缩，我们仍然看到部分供给端取得了一些突破。同时，支付端似乎已经筑底完成。 1、部分强供给出圈  从2022年到2024年，我国创新药出海的情况发生了显著变化。 以百济神州和传奇生物这两家“出海双雄”为例。百济神州的BTK抑制剂在头对头同类药物试验中获得成功，并通过自建销售团队的方式成功出海。传奇生物的细胞疗法在临床试验中表现出显著效果，并通过与强生合作的方式成功进入海外市场。这两个药物在海外的销售都取得了较高的放量。 2023年，越来越多的创新药企开始出海，比如针对ADC（抗体偶联药物）的交易数量显著增加。业内甚至戏称，“海外药企开始到中国集体‘批发’ADC类药物”。 2024年，中国药企出海不仅实现了交易数量与金额的双增长，交易品类也持续拓展，企业国际影响力显著提升。 例如： 亚盛医药、和黄医药：这两个企业研发的药物虽然品种较小，但它们是中国市场首创的药物，然后被引进到美国市场。 康方生物：PD-1抑制剂这类大品种的药物开始引领交易风潮。 和铂医药和药明生物：这些公司拥有平台类技术，开始以指定研发的方式出售权益，国际认可度进一步提升。 我们认为部分强供给出圈背后，至少有三个方面的原因： 首先，目前医药行业的新型药品似乎处于“青黄不接”的阶段，许多药品面临专利到期的问题。海外企业有较强的动机去购买新的药品或研发管线，来保障其未来现金流。而中国基于上一轮生物医药投资潮，开发出较多的研发管线，满足了海外市场的需求。 其次，尽管过去五年内，医药行业的融资环境有所趋冷，但这样的环境让一些具备技术优势的企业凸显出来，他们仍然能够获得资金支持，成长起来，形成“强者愈强”的局面。 此外，中国的医药行业拥有较为充足的人才。在中国庞大的人口基数之上，自上世纪80年代起的各种出国学习项目培养了如今的行业领军者；2000年开始的高校扩招，则为中国创新药行业储备了后续的中青年人才。  2、中国的创新药资产的质量和议价权达到了新的平衡 总体来看，从管线策略的角度，国内创新药企的管线差异化和创新程度在增加。从BD交易的数量和阶段来看，中国药企的国际认可度也在不断提升。从交易方式和内容来看，我们认为中国创新药的资产质量和议价权似乎达到了新的平衡。 所谓平衡的意思是双方在三个关键点上是否能有同等的认知，包括同一管线资产潜在价值的评估、未来持续投入开发的能力以及对潜在风险的判断。  我们认为，现在的情况是，国内供给端的能力逐渐显现和被认可，国内国外两边的市场环境在中长期趋于明确，因而到了新的平衡阶段。这种平衡体现在交易的数量和价格、首付款增加与否、药企是否拥有后续阶段的分配权等。 3、国内支付端筑底完成 国家医保局在改革方向上非常明确。2024年12月，医保局在全国医疗保障会议定调，社会医保部分可以总结为以下几个方面：保基本、挤水分、全国统一大市场。我们看好医保改革在新的定调下全面落地。 与此同时， 国家医保局在会议中明确了2025年的工作任务。据第一财经统计，会议共7次提到“商保”等词语，包括医保部门将探索在数据共享、个账使用等方面与保司进行更高水平合作等表述，而上一年度这一数字为0。 我们认为这标志着，商保作为这一支付端，开始迎来新的发展机会。在过去，对于国内整个医疗体系而言支付端主要是医保，而未来可能会逐渐涌现出三个新的支付端： 国内商业健康险：随着医保局明确支持商业保险，国内商业保险有望成为创新药支付的重要补充。 欧美跨国药企：这些企业拥有大量现金储备，但面临专利悬崖问题，急需购买新的药物管线以维持未来的现金流。 一带一路沿线国家：随着这些国家与地区人均GDP的上升，人们对高质量医疗的需求开始增加，可能成为中国药物的新支付端。 我们期待，创新药行业能够藉此形成新的正循环——以强供给为基础，以新的支付为支撑，为中国创新药带来新的机遇。（欢迎阅读《中国医疗卫生体系40年：从过去到未来的探索之路 | 峰瑞报告》） 三、新支付端的发展空间和支付逻辑 1、商业保险和其对应的临床价值高的医药服务，将有较大的结构性增量 先来看国内商业健康险部分。  医疗行业能分配的资金总量，由哪些因素决定？ 社会资金流向医疗行业的总量主要由三个因素决定：一是社会整体财富总量，通常以GDP为衡量标准；二是资金分配比例，即资金在不同方向上如何分配；三是分配效率，即资金在每个环节的滞留情况。 以商业保险为例，2023年，中国有9000亿资金流入了商业健康险，但最终只有3800亿流向了医疗行业。也就是说，中国商业健康险的赔付率大约为43%，即保费中有近一半并未用于赔付。相比之下，美国四大保险公司的赔付率可达80%，德国甚至曾达到90%。如果我们能够优化赔付率，可以显著提升商业健康险的经济效益，使更多资金流入医疗领域。 哪些支付端的钱，流向了医疗行业？ 流向中国医疗健康行业的资金主要来自三个支付端：医保、自费和商业健康险。其中，医保和政府的资金预期相对稳定。自费部分，由于当前社会正经历老龄化，并且随着社会生产力的发展，个人吃穿住行这类基础需求逐渐逼近上限。长远来看，个人支配的部分将更多地往包括医疗在内的升级需求倾斜。 商业健康险的新变化 目前，个人自费部分直接流向医疗行业的资金约为2万亿，而流向商业健康险的资金为9000亿。如果更多的自费部分能够通过商业健康险流入医疗行业，其增量是非常可观的。 国家医保局正在采取策略，试图利用医保数据、支付系统及个人账户开放等方式，更深入地参与并赋能商业健康险，从而使更多的自费部分通过商业保险流向医疗领域。 具体做法包括尝试建立丙类医疗目录、改善保险赔付率等措施来提升商业保险的可及性和经济性，使得商业保险变得更加划算或费用更低。 以国家医保局提倡的丙类目录为例。丙类医疗目录将纳入一些价格较高但具有创新性和临床价值的药物，这些药物通常难以进入基础医保。也就是说，扩充丙类医疗目录，有助于增加商业健康险的吸引力，从而促进更多现金流通过商业险进入医疗领域。 如果这部分措施最终落实，一个会发生的显著变化是，过去那些通过个人支付流向医疗行业的资金，在经过商业险进入医疗行业后会去往不一样的方向，这也就是我们说的结构性增量。  2、跨国药企需求紧迫，中国企业在国际竞争中有部分优势 接下来讨论第二个新的支付端，即跨国药企。 短期内，跨国药企有充足的现金储备来应对“专利悬崖” 未来五年或更长时间，海外跨国药企面临较大的“专利悬崖”问题——大量专利药品到期，这些企业的现金流将缩减1000亿至3000亿美元。 但目前，这些企业仍然拥有大量的现金储备。根据华泰证券统计，截至2024年底，强生、罗氏、默沙东、诺华、安进、拜耳、BMS的现金储备均超100亿美元。我们或许可以理解为，这些资金可以在短期内供这些企业购买研发管线，增加未来的现金流。 新药研发入局门槛高，中国在研发以及成本控制上占优势 接下来，我们来探讨全球有哪些市场能够提供研发管线或创新药物，供跨国药企购买。 整体而言，新药研发行业的入局门槛非常高。 上面这张图是从Wind数据库导出的，全球西药和生物技术公司的分布图。虽然数据不一定完全严谨，但可以大致反映行业现状：这些公司主要集中分布在美国、欧洲、中国、韩国和日本这些国家和地区。 过去几十年，中国的药物研发能力显著提升。比如，在港股18A和A股中，涌现出一批具备新药研发能力的企业。 此外，中国新药研发行业的上游存在大量CXO企业以及仪器试剂原材料生产商，从毛利数据来看（基于连续五年的平均值），中国的这些上游企业仍具有较高的毛利优势，即价格优势。这意味着，中国的新药研发仍然具有成本优势。  / 05 /  从当前药物研发所处的历史坐标， 看行业未来机会 我们从当前所处的历史坐标出发，探讨药物研发行业的发展逻辑和所经历的发展阶段。 一、药物研发方式的演变 过去一百年，随着生命科学研究的深入，药物研发范式经历了显著的变化。 在20世纪70年代之前，药物研发主要依赖试错和经验积累。跨国药企拥有大量小分子化合物，当他们发现某个小分子对动物无毒，下一步可能就会开始在人体上测试药效。由于这种方法缺乏系统性和科学性，在早期缺乏监管的情况下，出过一些历史上著名的悲剧事件，比如患者服用沙利度胺后来被发现与严重的胎儿畸形有关。 从20世纪60至70年代开始，化学学科持续发展，研究人员开始能够有针对性地改进药物分子，进而提高疗效和安全性。同时，随着以美国为首的发达国家开始加强监管，现代药物研发的形态初现。  80、90年代起，随着生命科学的进展， 科学家们开始了解蛋白质在疾病中的作用，进而能够针对性设计药物。 随后，人们发现除了化学小分子，其他新型分子模式（modality）也有成药的可能，比如抗体（自20世纪80年代）和siRNA（小分子干扰核糖核酸）（2000年）。这些新型分子为疾病的治疗提供了更多可能性。 2010年起，联合用药和复杂分子设计（如双特异性抗体、ADC等）成为新趋势。这些方法不仅提高了药物的疗效，还拓展了药物的应用范围。 近十年来，AI开始逐渐赋能药物研发，利用各个特定领域的数据提高药物研发的效率。  二、药物研发新范式 我们认为当下药物研发行业面临的挑战是，传统药物研发范式的效能在逐渐接近系统上限，而AI的出现也许为突破过去的上限提供了新的可能。这里面的“上限”是指，在传统药物研发范式中，有的环节的效率很难提升。比如，我们无法消除细胞和整体动物水平的差异，动物和人的差异。  随着观测和测量技术的发展，如果药物研发人员能够直接对人类的数据进行检测和记录，同时结合AI算法，也许可以从全新的角度观察、理解和影响人类疾病的进程。 例如，测量个体的转录水平、甲基化水平等生物标志物，并结合其未来健康状况（如癌症风险），用AI进行数据分析和预测。这类数据直接针对人类本身，不再依赖动物模型或细胞实验。这种方法类似于中医的整体观，直接从人体出发，避免了动物和细胞模型的局限性。 当然，初步来看，这种新方法需要人们投入的时间和资金成本可能会很高，也还需要实例来验证。如果被证实可行，这或许会成为未来药物研发的一个全新方向。  毕竟，整个生物医药领域积累了大量数据，而数据和应用、技术是紧密相连的——在充足的数据基础之上，应用开始萌芽，并推动技术的进步。我们期待药物研发领域能够出现新的范式。（欢迎阅读《AI for Science：站在科研范式的转折点上 | 峰瑞报告》） / 06 /  中国生物医药行业正处于信心回归的阶段 一、当前阶段的特征 过去几年，在生物医药领域，我们看到支付端筑底完成，新支付端逐渐涌现，供给端实力不断增强。目前，行业正处于一个底部确立和信心回归的阶段。“信心”部分来源于新支付端的确定性以及支付空间提升。 这一阶段的特点是：1、新支付端的确定性：新的支付渠道（如国内商业保险和国外跨国药企）逐渐形成，并显示出明确的支付空间。2、供给端增强：具备强供给能力的企业逐渐崭露头角，能够提供具有临床价值和商业化价值的产品。 当下，生物医药行业正在恢复信心，支持升级的需求的药物及服务将会获得更多的市场机会。 二、关注新支付端的逻辑 无论是国内商业保险还是国外跨国药企，在选择标的时，都会优先考虑具有好的临床价值和商业化价值的产品。因此，只有能够提供这些产品的公司才能赢得新支付端的认可。创业者和投资人或许应该更多地去关注，哪些产品或者方向可能会吸引新支付端。  三、下一阶段的发展方向 下一个阶段，我们可以期待新支付端进一步建立和完善。当然，这个过程仍然存在不确定性，需要从多个关键节点进行验证： 对于国内商业保险这部分，需要考虑：国内商业保险能否成功建立？保险将以何种合作方式与国家医保局展开合作？丙类目录引入了哪些品种，以及如何确认这些品种的价格？ 对于国外的支付端，我们需要考虑跨国药企是否会调整购买的药物品种和购买方式？国内药企如何定价？ 如果每一个节点都能得到有效的验证，那么可能会有大量新的、强大的供给涌现出来，推动中国创新药物进入一个全新的发展阶段。 / 07 /  投资启示 一、重构价值生态系统 过去一个多月，我们讨论了DeepSeek、《哪吒2》以及中国生物医疗的进展，它们的共性是凭借创新引领的技术突破来实现破局。 DeepSeek给中国优势产业链解开了枷锁，赋予其腾飞的翅膀，实现了技术生态的突围。在上一轮的优势产业中，例如互联网、云计算、新能源和智能手机等，中国并未充分享受到高估值的好处。然而，这一情况正在因DeepSeek而改变。 《哪吒2》则再一次提醒我们中国拥有超大规模的单一消费市场。其实无论是《哪吒2》，还是DeepSeek、依沃西，这些“爆款产品”都显示出巨大的市场潜力。 在中短期内，就生物医药领域而言，美国仍然占据优势，暂时还是由中国供给来满足美国的需求。 如果美国的市场定价始终远高于中国，那么最大的价值或许将依然流向美国。未来，我们期望看到创新驱动叠加内需支撑，带来生物医药领域价值生态的突围和重构。基于中国的优势产业，利用技术创新，迭加超大市场，我们有望突破中美之间的旧秩序。 目前，我们认为中国医药行业可以突破的部分方向包括但不限于： 持续发展，培养出中国本土的较大规模的MNC，在商业化和定价部分掌握更多话语权； 升级医疗服务，提升商保比例，提高创新药价格，扩大内需； 开拓非美国市场，通过多元化市场策略增加收益，减少对单一市场的依赖。 此外，尽管AI在制药领域的渗透程度还不高，但随着时间推移，其成本效益可能会超过传统药物研发。不过，值得注意的是，美国也可能加大对通用人工智能（AGI）的投资力度，以保持其技术领先地位。 因此，放眼全球，未来生物医药领域的竞争可能不局限于技术突破，还包括市场策略和商业模式的创新。 二、在现阶段，创新药出海仍然是一条可行路径 创新药物的研发离不开充足的资金支持。在2019年至2022年期间，尽管生物医药市场存在泡沫，但在客观上催生了一批有全球竞争力的管线。当前中国药企license out（授权许可）中的核心资产，在不同程度上受益于这一时期的研发投入。 放眼全球，中国与日本的创新药市场具有一定的相似性。在上世纪80年代之前，日本创新药市场开始蓬勃发展，一度占据全球创新药物市场约20%的份额。80年代后，日本医保开始调控新药价格，日本药企转向拓展海外市场。例如，速福达这款药物，最初由盐野义制药开发，并将除日本外的权益许可给了罗氏，从而成为罗氏的重要产品之一。 目前，在全球创新药交易的过程中，由于退出渠道的多样化，药物的价值评估体系更加透明。从美国Biotech公司的发展历程来看，药物管线的实际潜力是决定其价值的关键因素。企业的商业模式对药物本身价值的影响较小。此外，美国市场的支付体系（包括商业保险、Medicare、Medicaid）能承受较高的药品价格。因此，对于中国创新药而言，海外市场仍然具有较大的想象空间。 互动福利 你觉得创新药行业有哪些新机会？或者你还看到哪些行业正在经历DeepSeek时刻？欢迎在留言区和我们聊聊~截止至3月18日17:00，我们将随机挑选3位读者，送出由峰瑞资本团队撰写的新版行研手册。 ▲ DeepSeek开了第一枪，但更值得期待的是AI普惠 | 对话行云集成电路季宇▲ 中国医疗卫生体系40年：从过去到未来的探索之路 | 峰瑞报告▲ 一文讲透关于DeepSeek的7个核心问题 | 峰瑞报告▲ AI for Science：站在科研范式的转折点上 | 峰瑞报告▲ 2025，AI重塑药物研发的三个方向▲ 《哪吒2》爆火背后的天时、地利与人和 | 峰瑞研究所 星标峰瑞资本微信公众号 一手商业思考及时送达