Thalidomide

自体NK细胞疗法虽能用于多种恶性肿瘤治疗，但受限于患者个体间NK细胞效力及扩增能力的差异；相比之下，异体NK细胞系可突破这类局限，其中NK-92细胞系表现尤为突出——该细胞处于组成型激活状态、缺乏抑制性受体，且此前两项I期临床试验已明确证实其安全性良好。 国际期刊《Oncotarget》曾开展一项I期剂量递增试验（试验编号：NCT00990717），旨在评估经辐照的NK-92细胞对自体造血干细胞移植（AHCT）后复发的难治性血液系统恶性肿瘤成人患者的疗效与安全性。结果显示：治疗毒性反应轻微， 12例患者中有5例显现治疗效果，其中1例患者更实现长期生存，病情缓解期长达10年 。 这一试验结果不仅印证了NK-92细胞疗法在难治性血液肿瘤治疗中的安全性与有效性，更给AHCT后复发的患者带来了新的生存可能——随着后续研究的持续推进，NK-92细胞疗法有望进一步优化，为更多陷入治疗困境的血液系统恶性肿瘤患者开辟新路径，点亮长期生存的希望！ 人体自带的抗癌利器NK细胞：无需“通报”直接锁定癌细胞，横扫血瘤、乳腺癌、肠癌、肝癌等 自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是由造血干细胞分化而来的先天免疫细胞，作为人体第三类淋巴细胞，它不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过调节肿瘤微环境发挥抗癌与抗病毒的双重作用，堪称人体对抗癌细胞的“天然斗士”！ 作为免疫监视的前沿力量，NK细胞在全身血管内持续巡逻，能第一时间识别并锁定体内异常细胞（如癌细胞、感染细胞、衰老细胞等），是公认的抗癌、抗感染“前沿哨兵”。更重要的是，它无需依赖抗原递呈过程，不用“提前通报”就能直接激活，释放颗粒酶、穿孔素等杀伤介质，精准消灭癌细胞，堪称奋战在抗癌一线的“先行军”！ 既然人体天然存在NK细胞，为何癌症患者还需外源性补充？主要原因有二：一是肿瘤生长可能阻碍NK细胞在骨髓内的正常分化与成熟；二是受癌细胞侵害，体内残存的NK细胞“战斗力”会下降，难以有效识别和消灭癌细胞。因此，通过外源性补充NK细胞，既能增加患者体内NK细胞的数量，又能增强其杀伤活性，进而提升治疗效果。 近二十年来，NK细胞疗法凭借这一显著优势，不仅成为白血病等血液肿瘤治疗领域的重要探索方向，目前已有超100项相关临床研究正在推进；在乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌等实体瘤治疗中，其临床结果同样令人振奋，尽显广谱抗癌的强大潜力！相信随着研究不断深入，这道“天然抗癌防线”将为更多患者带来对抗病魔的力量与生命希望，未来值得满心期待！ ▼自然杀伤（NK）细胞正在攻击癌细胞 NK-92疗法破解AHCT失败的复发性血癌困局！中位生存期达25.6个月，两例实现完全缓解，更有患者存活超10年 该研究共纳入12例自体造血干细胞移植（AHCT）后复发的难治性血液系统恶性肿瘤患者，其中多发性骨髓瘤5例、霍奇金淋巴瘤2例、非霍奇金淋巴瘤5例；患者中位年龄为59岁（范围42-67岁），所有患者初诊时均接受常规化疗，后续经挽救治疗后行AHCT，且AHCT后均出现疾病复发或进展（移植后复发/进展中位时间为20个月，范围：4-64个月）。入组后所有患者接受经辐照NK-92细胞治疗，中位输注3个疗程（范围1-6个疗程）。 结果显示：12例患者中 4例（33%）仍存活，入组后中位生存期（OS）为25.6个月 （范围：1.1-127.9个月）；疗效方面，12例患者中5例显现治疗效果，具体表现为： 2例达完全缓解 （CR，患者03与患者11，并实现长期缓解）； 2例达轻微缓解 （患者01接受1个疗程NK-92治疗后达部分缓解，患者06达混合短暂缓解）、 1例治疗期间病情改善 （患者05经2个疗程治疗后临床症状改善）。 值得一提的是，两例完全缓解患者的治疗过程与长期获益尤为值得关注，具体情况如下： 患者11（多发性骨髓瘤，持续完全缓解）：是一位37岁、IgAkappa型多发性骨髓瘤患者，基线疾病分期为ISS-I期。初治阶段，接受6个疗程环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松联合化疗，达非常好的部分缓解（VGPR），随后接受自体造血干细胞移植（AHCT）。AHCT后2年，患者出现生化复发，经12个月观察等待后，启动来那度胺+地塞米松挽救治疗，4个疗程后仍维持VGPR，随即入组NK-92试验。 入组后，患者完成全部6个疗程NK-92治疗，未出现不良反应；治疗期间持续同步接受来那度胺-地塞米松治疗。结果显示：治疗期间及后续随访均 维持完全缓解，治疗开始两年后仍在维持治疗且缓解状态稳定 。 患者03（霍奇金淋巴瘤，持续完全缓解，治疗后存活10年）：是一位60岁男性，确诊结节硬化型霍奇金淋巴瘤。初治接受6个疗程ABVD方案化疗后缓解，但随后复发；接受自体造血干细胞移植（AHCT）前，先完成2次GDP挽救性化疗（吉西他滨+地塞米松+顺铂）。AHCT后患者再次复发，经沙利度胺、长春碱治疗进展，后续改为吉西他滨单药治疗，入组时临床分期为IIIA期，伴腋窝及腹股沟淋巴结肿大，遂入组接受5个疗程NK-92治疗。 NK-92治疗前的CT扫描显示：双侧腋窝最大淋巴结长径达2.5cm，同时存在1cm大小的肠系膜淋巴结及腹主动脉旁淋巴结（图1A）。第1疗程NK-92治疗第23天中期评估显示 病情稳定，最大腋窝淋巴结略缩小 ；3个疗程后影像学提示 部分淋巴结缩小、部分增大 （图1B）；5个疗程后 淋巴结持续增大，且脾脏从基线12.7cm （图2A） 增大至15.3cm （图2B），因影像学提示疾病进展，患者停止治疗。停药后患者未接受其他抗癌治疗，CT扫描随访发现， 24个月后所有病灶均消退 （图1D、1E，图2C）。后续患者曾因降压药出现血小板减少症（经泼尼松+环孢素治疗好转），约1年后因皮肤带状疱疹感染继发急性播散性脱髓鞘性脑脊髓炎（经激素治疗后，6个月缓慢减量，神经功能完全恢复）。此后患者未再接受抗癌治疗， 入组试验10年后的最近一次随访显示，其临床与影像学检查均无疾病迹象，且无任何不适症状 。 ▼图1 患者03在NK-92细胞治疗前后肠系膜淋巴结的CT对比 ▲图源“Oncotarget”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 ▼图2 患者03在NK-92细胞治疗前后脾脏的CT对比 ▲图源“Oncotarget”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，对于AHCT后复发的难治性血液肿瘤患者，NK-92细胞疗法具备良好的安全性与应用潜力，治疗耐受性良好，仅出现发热、寒战、恶心、疲乏等轻微急性输注反应，未发生严重毒性。 小编寄语 NK细胞能在第一时间发现并启动机体的免疫防御机制，及时发现并将癌细胞扼杀在“摇篮”，是公认的人体抗癌第一道防线。我国在大力发展CAR-T细胞疗法的同时，也没有忽视这款重要的免疫细胞疗法的研发。如果您对目前的治疗方案不满意，或想了解NK细胞、CAR-NK细胞等国内外其他抗癌新技术的更多讯息，可将病理报告等，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，详细评估病情。 参考资料 [1]Williams BA,et al.A phase I trial of NK-92 cells for refractory hematological malignancies relapsing after autologous hematopoietic cell transplantation shows safety and evidence of efficacy. Oncotarget. 2017 Jul 12;8(51):89256-89268. https://www.oncotarget.com/article/19204/text/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

（来源：中国医药报）转自：中国医药报今年9月，跨国药企诺华宣布与美国生物技术公司Monte Rosa Therapeutics达成战略合作，共同开发针对免疫介导疾病的新型药物，交易总金额高达57亿美元。根据协议，Monte Rosa Therapeutics将运用其人工智能/机器学习（AI/ML）驱动的研发平台，为靶向蛋白降解药物（TPD）的研发提供技术支撑，后续诺华将负责相关药物的临床开发与商业化。这一重磅合作，亦是近年来大型跨国药企加速布局TPD赛道的典型缩影TPD技术可实现对致病蛋白的精准清除，攻克传统抑制剂难以应对的“不可成药”靶点，目前已在肿瘤、神经退行性疾病等多个治疗领域展现出巨大应用潜力。从研发靶点来看，当前全球TPD药物的研发多聚焦于Cereblon（CRBN）与Von Hippel-Lindau（VHL）两大核心E3泛素连接酶。其中，CRBN靶点的研发应用源于沙利度胺——这款曾因严重致畸性退市的药物，后被发现具有抗血管生成与抗炎活性，其衍生物来那度胺等免疫调节剂（IMiDs）已获美国食品药品管理局（FDA）批准用于多发性骨髓瘤治疗，为基于CRBN E3连接酶的蛋白降解剂研发奠定了临床基础。此外，因配体成熟、研发案例丰富，CRBN已成为分子胶降解剂和多数靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）的首选靶点。而VHL作为经典肿瘤抑制基因，其突变与VHL综合征（一种以多器官囊肿及良恶性肿瘤为特征的罕见病）密切相关，近年来也在实体瘤领域的TPD药物研发中成为重点发力方向。从机制突破到临床验证TPD展现巨大应用潜力TPD技术的突破性优势主要体现在三方面：一是打破“不可成药”靶点限制，据相关研究数据，约80%的人类蛋白质缺乏传统药物抑制所需的结合位点，而TPD药物可通过同时结合E3连接酶与靶蛋白，招募细胞降解系统来降解这些靶点，无须依赖活性位点抑制；二是催化效率高，单个TPD药物分子可循环诱导多个靶蛋白降解，低浓度即可起效，可减少因高剂量用药引发的脱靶效应；三是结合亲和力优异，例如CRBN配体与VHL配体均具备高亲和力，且两者在人体组织中广泛表达，为TPD药物在多疾病领域应用提供了可能。此外，从基因必要性来看，CRBN在1070个癌细胞系中被归为非必要基因，而VHL在935个癌细胞系中被归为必要基因，这一差异化特征为不同肿瘤类型的靶向治疗方案设计提供了分子生物学依据。TPD药物的作用机制普遍适用于各种疾病。当前，靶向CRBN和VHL的TPD药物研发管线在重大疾病治疗中展现出巨大潜力。在肿瘤治疗领域，靶向CRBN以降解I KZF1/3蛋白的药物，为血液系统恶性肿瘤的治疗带来突破性进展；靶向VHL介导HIF-α降解的药物，则为乳腺癌、多发性骨髓瘤等实体瘤提供了全新治疗方向。在神经退行性疾病领域，靶向CRBN的蛋白降解剂在清除阿尔茨海默病相关t au蛋白和帕金森病相关α-突触核蛋白聚集物等方面的研发取得积极进展，为攻克这类难治性疾病开辟了新路径。根据Cortellis药物早期研发情报数据库数据，当前全球靶向CRBN与VHL的在研TPD药物已超20款，研发类型以PROTAC和分子胶为主。其中，靶向CRBN的PROTAC药物ARV-471（针对ER+/HER2-晚期乳腺癌适应证）已于今年8月正式向美国FDA提交新药上市申请。此外，多款靶向BRD4等转录因子的VHL依赖性TPD药物，正处于临床早期研发阶段，TPD技术的临床应用潜力持续释放。在安全性方面，传统CRBN抑制剂与雌激素受体抑制剂在临床应用中常伴随较高的毒性反应与不良事件发生率。而以ARV-471为代表的新型TPD药物，其整体安全性与患者耐受性均显著优于传统治疗药物，为提高患者的治疗依从性与长期获益提供了重要保障。跨国药企豪掷重金TPD赛道竞争激烈面对TPD技术的巨大临床转化与市场潜力，全球制药巨头正通过战略合作、收并购等方式加速赛道布局，产业格局呈现差异化竞争态势。在CRBN靶点研究方面，辉瑞凭借前瞻性合作抢占先发优势，在靶向CRBN的降解剂研发进展上处于第一梯队。2021年7月，辉瑞斥资20亿美元与美国生物制药公司Arvinas达成深度合作，全力推进ARV-471的研发进程。如今，该药凭借优异的Ⅲ期临床试验数据成功向美国FDA提交了新药上市申请，成为该领域的领跑者。百时美施贵宝（BMS）也选择深耕CRBN赛道，其核心产品来那度胺可通过选择性降解IKZF1和IKZF3蛋白，为多发性骨髓瘤的治疗提供关键方案；同时，BMS还与德国药物研发公司Evotec展开合作，依托Evotec的蛋白质组学技术与AI研发平台，实现TPD药物研发效率的全面提升。在VHL靶点研究方面，拜耳通过重磅收购快速切入赛道。2021年8月，拜耳以20亿美元完成对美国生物制药公司Vividion Therapeutics的收购，将其成熟的化学蛋白质组学平台收入囊中，专注于通过VHL等E3连接酶破解“不可成药”靶点。德国默克则聚焦VHL配体的专项开发，针对性布局缺氧相关通路的PROTAC药物，形成差异化的技术竞争壁垒。值得关注的是，诺华通过多维度合作构建起多元化的TPD药物研发管线。2021年11月，诺华与英国生物制药公司Dunad Therapeutics达成11.4亿欧元的战略合作与许可协议，重点开发包含CRBN靶点在内的口服蛋白降解剂。2024年10月，诺华又与Monte Rosa Therapeutics联手，推进靶向CRBN的分子胶降解剂（如MRT-6160）的研发；2025年9月，双方再度达成合作，共同攻坚免疫介导疾病领域的新型蛋白降解剂。据行业权威预测，2025年全球至少有15款TPD候选药物进入临床试验阶段，这一领域已成为制药巨头争夺“首创分子”优势、抢占高需求治疗市场的战略核心。未来，随着技术迭代与管线成熟，全球制药产业的竞争格局或将被重塑。（科睿唯安供稿）返回搜狐，查看更多