Thalidomide

~学习笔记~        药品说明书是药品生产企业提供的， 经国家药品监督管理部门批准， 包含药品的安全性、 有效性等重要科学数据、结论及信息，用以指导安全、 合理使用药品的技术性资料，是判断用药行为是否得当的最具法律效力的文书， 是医师开具处方以及药师审核处方的依据。有人估计，我国每年因药品不良反应所致的住院患者死亡达24万人，近年发生在上海某医院使用“阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)治疗老年湿性黄斑变性，导改61名患者眼部红肿、视力模糊，属于群体典型性超说明书用药的严重不良事件，将超说明书用药带来的危害暴露于公众视野。[链接关于医院超药品说明书用药的伦理思考 ] 所以，药品说明书是医疗损害鉴定的一个重要依据。 “医疗机构超说明书用药管理”核心要点 | 团体标准  超药品说明书用药大盘点（2026版V1） 速记：超药品说明书用药目录（2024年版）        但是，药品说明书对新适应症和新用法用量的审批滞后于临床实践，特殊人降的药物安全信息不足，药企说明书修订动力不足或本身存在缺陷(如不同药厂说明书不统一)，相关政策缺位，最主要的是医学的发展与药品说明书的更新迟缓。因此超说明书用药有一定的合理性。       “超说明书用药”是指药品的应用超出国家药监部门批准的生产企业提供的药品说明书和标签界定的范围，包括但不局限于超出适应证、剂量、给药途径、给药频率、疗程或人群等。       需明确的是，超药品说明书用药绝非医师个人自主决策的 “随意用药”，而是在法定框架内、经严格管理流程论证的合规医疗行为，其核心遵循 “一个法律依据体系 + 五大核心规范” 的刚性要求。国对超说明用药称呼各异，常见的如 “超说明书用药”、  “超药品说明书”、 “药品说明书之外的用法”、 “未注册用法”等多种说法。国内，已有多地出台“超药品说明书用药”的相关规定、“共识”、“调研”等，如《山东省超药品说明书用药专家共识(2021年版) 》、《黑龙江省超说明书用药管理专家共识(管理篇)》、《复发性流产合并抗磷脂综合征超说明书用药中国专家共识》，广东省是出台“超药品说明书用药”文件较多的省份。     一、法定依据体系    “协和医学杂志”发表的《中国超药品说明书用药管理指南（2021）》，《中国超药品说明书用药管理指南（2021）推荐意见及要点解读》指出，有以下情况可考虑超说明书用药：（１）针对病情尚无有效或更好的治疗方法，且可能严重影响患者的生活质量和疾病预后，或造成公共卫生问题；（２）具有循证医学证据支持；（３）根据超说明书用药管理规定，取得患者和（或）近亲属的知情同意；（４）通过医疗机构管理部门或机构审批，如医疗机构药事管理与药物治疗委员会和（或）伦理委员会；（５）不得以试验、研究或其他关乎医务人员自身利益为目的使用；中国的超说明书用药应严格遵守相关法律法规，如《医师法》和《民法典》。 《中国超药品说明书用药管理指南》要点速记     超药品说明书用药的合法性源于多部法律法规的明确授权与约束，核心依据包括：     《中华人民共和国医师法》第二十九条：医师应遵循安全有效、经济合理的用药原则，依据药品临床应用指导原则、诊疗指南和药品说明书合理用药；在尚无有效或更优治疗手段的特殊情况下，取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书未明确但具备循证医学证据的用法实施治疗。医疗机构需建立专项管理制度，审核处方与医嘱适宜性，规范用药行为。     《中华人民共和国药品管理法》第七十二条：医疗机构必须坚持安全有效、经济合理原则，遵循药品临床应用指导原则、诊疗指南和药品说明书合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行严格审核。     国务院《中华人民共和国药品管理法实施条例》第五十三条：对用于治疗严重危及生命且无有效治疗手段疾病的在研药物，若经医学评估可能获益且符合伦理原则，经伦理委员会审查同意、患者或其监护人签署知情同意书后，可在开展临床试验的机构内，用于其他病情相同但无法参与临床试验的患者。     二、五大核心规范     （一）患者利益优先，无合理替代方案。用药目的必须纯粹为保障患者核心利益，而非科研试验或其他非医疗需求。仅当出现以下情况时，方可考虑超说明书用药：     患者病情严重影响生活质量或危及生命，且对说明书内适应症的药物治疗无效、不耐受；     无其他合规、安全的替代药品或治疗方案；     罕见病 / 孤儿病缺乏专门批准的治疗药物；     儿童、孕妇、肝肾功能不全者等特殊人群，因未被纳入常规临床试验，缺乏说明书明确用法，但病情需紧急干预。     （二）循证医学证据充分。超说明书用药必须以高质量循证证据为支撑，证据强度按以下优先级采纳，禁止仅凭个人经验用药：     其他国家 / 地区药品监督管理部门批准的药品说明书已明确的用法；     国际或国家级权威学协会、专业组织发布的诊疗规范、临床指南；     高质量系统评价、Meta 分析或大规模随机对照试验（RCT）结果；     多中心专家共识、病例对照研究或大规模临床病例观察数据。     （三）患者明确知情同意     医师必须向患者或其法定监护人全面、清晰告知以下信息，签署《超说明书用药知情同意书》（一式两份，医患双方各留存）后，方可用药：     超说明书用药的核心理由、治疗目的与必要性；     具体用药方案（用法、用量、给药途径、疗程）；     预期治疗效果与疗效不确定性；     潜在风险、可能发生的不良反应及应对预案；     费用支付规则（通常超说明书用药不纳入医保报销范围，需患者自费）；     可选择的替代治疗方案（若存在）。     （四）医院内部分级审批与备案。     超说明书用药禁止医师个人独立决策，必须履行医疗机构专项审批流程：     科室申请：临床科室医师发起书面申请，提交《超说明书用药申请表》，附循证证据原文 / 摘要、详细用药方案、风险应急预案及患者病情说明；     药学部门初审：临床药师对申请的合理性、证据等级、风险 - 获益比进行专业评估，出具初审意见；     委员会审批：由医院药事管理与药物治疗学委员会（高风险场景需同步经伦理委员会）集体讨论、投票决策；     医务部门备案：审批通过后，需在医务部门完成备案，符合条件的纳入《医院超说明书用药目录》（全院共享、动态更新）； 紧急抢救例外：抢救危及生命的紧急情况时，可经科主任即时批准后先行用药，但需在抢救结束后 24 小时内补办申请、审批、知情同意及备案手续，未通过复核的立即停用。     （五）全程监测与风险管控     用药期间需建立全流程监测机制，确保风险可控：     密切观察：实时监测患者生命体征、症状变化，警惕常见及罕见不良反应；     定期评估：按医嘱完成血液检查、影像学检查等，动态评估疗效与安全性；     及时上报：发生不良反应时，立即启动应急预案，并按规定上报医院不良反应监测中心；     动态调整：药事管理与药物治疗学委员会每季度 / 年度复评超说明书用药的安全性、有效性，根据最新证据动态调整目录。     三、绝对禁止与高风险情形     （一）绝对禁止的超说明书用药行为     仅凭个人经验或主观推测用药，无任何循证证据支撑；     为规避监管、降低成本等非医疗目的故意超说明书用药；     涉及未经批准的临床试验性用药（应按正规临床试验流程执行）；     未取得患者明确知情同意，或隐瞒超说明书用药属性；     已存在合规、安全的替代治疗方案，仍选择超说明书用药。     （二）风险急剧升高的用药情形     以下情况超说明书用药风险呈指数级增加，需从严审批或避免：     成人药物用于儿童：儿童肝肾功能、代谢能力与成人差异显著，剂量难以精准把控，易引发中毒；     擅自改变给药途径：如口服药碾碎外用、注射液口服 / 滴眼等，会彻底改变药物吸收、代谢路径，可能导致无效或严重不良反应；     超大剂量使用：超出说明书推荐剂量上限的用药，安全性数据缺失，风险不可控；     特殊人群用药：孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝肾功能不全者等，生理状态特殊，对药物耐受性差，不良反应发生率更高。     四、法律责任与患者须知     （一）法律责任     医师若未经规范流程擅自超说明书用药，或未履行知情同意、监测义务导致不良后果，需承担相应医疗责任；发生医疗纠纷时，医师需举证不良反应与超说明书用药无因果关系，否则可能被认定为医疗过错或医疗事故。     （二）患者核心须知     超说明书用药必须在医师指导下进行，患者绝对禁止自行尝试任何说明书外的用药方式；     用药前应仔细阅读知情同意书，明确了解用药风险与费用责任，有疑问及时与医师沟通；     用药期间若出现任何不适，无论是否与药物相关，均需第一时间告知医师，避免延误处置。     五、临床实践启示     超药品说明书用药在临床中较为常见，既是解决特殊疾病治疗需求的重要补充，也是医疗技术进步的体现。规范执行的超说明书用药能为患者带来显著获益，但操作不当或流程缺失易引发医疗纠纷。医疗机构需健全管理制度，医师需严格遵循法定流程与循证原则，患者需充分理解并配合，三方协同方能实现 “安全、有效、合规” 的核心目标。     六、相关案例     超说明书用药在临床上并不少见，既有被规范执行、为患者带来获益的正面案例，也有因操作不当或沟通缺失而引发纠纷的反面案例。     1.规范执行的正面案例。西地那非（伟哥）治疗肺动脉高压。西地那非最初是作为心血管药物研发的，旨在治疗心绞痛。但在临床试验中意外发现其对男性勃起功能障碍（ED）效果显著，1998年FDA批准其用于ED治疗。研究人员并未放弃其心血管应用。2005年，报道了首例特发性肺动脉高压患者长期使用西地那非有效的临床案例。此后大量临床研究证实：能选择性松弛肺动脉平滑肌，降低肺动脉压力；能改善患者血流动力学参数和血氧饱和度。在对 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）治疗中，在无法获得吸入一氧化氮时，口服西地那非被证明是有效且安全的替代方案。结果，*2005年，FDA正式批准西地那非用于成人肺动脉高压治疗；2018年《中国肺高血压诊断和治疗指南》确认其有效性和安全性。至今仍在儿科患者中广泛使用（尽管FDA曾发布警告，但经风险评估后临床继续使用）， 成为肺动脉高压患者的"救命药"，特别是为无法承担昂贵靶向药的患者提供了经济有效的选择。     2.失败案例。沙利度胺（反应停）用于孕妇止吐。沙利度胺（Thalidomide）1957年在西德上市，最初作为“镇静安眠药”销售，适应症包括焦虑、失眠。药厂和医生发现它能缓解孕妇的“晨吐（morning sickness）”，于是，广泛宣传可用于孕妇，声称“对孕妇和胎儿无害”，从而 1959年估计有100万德国人每日使用该药， 部分药店甚至无需处方即可购买。结果，到了1961年，发现孕妇在怀孕第20-40天服用沙利度胺，会导致胎儿出现“海豹肢畸形（phocomelia）”等严重出生缺陷， 全球约出生1万多名畸形婴儿，实际数字可能更高，许多婴儿缺少四肢，或四肢严重短小，形似海豹鳍足。此例表明， 药物在上市前未进行充分的致畸性测试， 缺乏对孕妇用药的特殊风险评估，以至药厂虚假宣传“绝对安全”。此例直接推动了全球药品监管体系的改革（如美国1962年《Kefauver-Harris修正案》加强药物审批）     这两个案例表明：超说明书用药本身不是对错问题，关键在于是否有充分的科学证据、严格的伦理审查和透明的风险沟通。     规范的超说明书用药必须同时满足“有据可依、患者知情、医院批准”这三个核心条件，任何一环的缺失都可能将医生和医院置于法律风险之中。有人认为符合下列条件，超说明书用药为合理：为了患者利益，没有欺骗行为； 患者能从该用法中获益；有循证医学证据支持；排除属于医药企业获利手段；在某些情况下，是患者可供选择的唯一治疗手段；在实施超说明书用药之前， 与患者签署了知情同意书。这些，无疑为涉及“超说明书用药”的医疗损害鉴定提供了鉴定思路 无锡蠡园景区

导读 2026年1月27日，Blood Advances 期刊发表了由傅琤琤教授（苏州大学第一附属医院）、陈文明教授（首都医科大学附属北京朝阳医院）作为共同一作的文章，题为《Long-term follow-up of zevor-cel in patientss with relapsed/refractory multiple myeloma》，该文章详细介绍了zevor-cel（中文通用名：泽沃基奥仑赛注射液，商品名：赛恺泽）在复发难治性多发性骨髓瘤（ RRMM）患者中的5年长期随访数据，为中国复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的长期治疗选择提供重要参考数据。以下为编者全文整理，以供查阅。 图：文章首页 要点 在约5年随访时，zevor-cel 的 ORR（客观反应率）为100%，78.6%的患者达到CR or better（完全或更好缓解）。 zevor-cel 未观察到 ≥3级CRS（细胞因子释放综合征）、≥3级NT（神经毒性）或其他延迟性显著不良事件。 摘要 复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者常出现耐药，导致生存结局不佳。泽沃基奥仑赛（zevorcabtagene autoleucel，简称 zevor‑cel 或 CT053）是一款全人源靶向 B 细胞成熟抗原的嵌合抗原受体（CAR）‑T 细胞治疗产品，用于治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤患者。 LUMMICAR 研究 1 的 Ⅰ 期部分为在中国开展的单臂、开放标签、多中心研究，入组既往接受过≥3 线治疗的复发 / 难治性多发性骨髓瘤患者，对其安全性、耐受性、有效性及药代动力学特征进行评估。共 14 例患者（男性占 50%）接受了泽沃基奥仑赛单次输注（100×10⁶个 CAR‑T 细胞组 3 例，150×10⁶个 CAR‑T 细胞组 11 例）。 截至 2025 年 2 月 22 日，中位随访时间为 53.3 个月（范围 14.8～63.5 个月）。13 例（92.9%）患者出现 1 级或 2 级 CRS（细胞因子释放综合征），未观察到 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）、迟发性神经毒性、第二原发恶性肿瘤或其他迟发性不良事件。研究期间共 3 例患者死亡，均与泽沃基奥仑赛无关。 客观缓解率为 100%（95% [CI]：76.8～100.0）；11 例（78.6%）患者达到完全缓解或更佳疗效，13 例（92.9%）达到非常好的部分缓解或更佳疗效，1 例（7.1%）达到部分缓解。中位缓解持续时间为 24.94 个月（95% CI：14.03～45.86）；缓解持续时间≥36 个月和≥48 个月的患者比例分别为 41.7% 和 15.6%。输注后 24、36、48 和 60 个月的总生存率分别为 100%、92.3%、84.6% 和 76.9%。 泽沃基奥仑赛这项中位随访 53.3 个月的研究数据，再次验证了其初步结果：在复发 / 难治性多发性骨髓瘤中具有可控的安全性特征与显著的疗效。 本试验已在 www.clinicaltrials.gov 注册（NCT03975907）。 一、介绍 多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征为浆细胞克隆性增殖并积聚于骨髓和 / 或髓外部位，导致骨破坏、感染、肾功能不全及骨髓衰竭。尽管目前已有多种治疗手段，但多数患者仍会复发并最终发展为难治性疾病。以 B 细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞治疗，如西达基奥仑赛与ide-cel，已获美国食品药品监督管理局批准用于 RRMM 。然而，BCMA CAR-T 细胞治疗仍存在局限性：临床中常出现 CRS 和神经毒性等并发症，且部分患者因抗原逃逸与免疫抑制性肿瘤微环境出现治疗无效或复发。 泽沃基奥仑赛（zevor‑cel，又称 CT053）是一款全人源自体抗 BCMA CAR‑T 细胞产品，已于 2024 年 2 月 23 日获中国国家药品监督管理局批准用于治疗 RRMM。其 CAR‑BCMA 结构由抗 BCMA 特异性抗原单链抗体（单链可变区）25C2、CD8α 铰链区、CD8α 跨膜区（CD8αTM）、4‑1BB 共刺激结构域及 CD3ζ 激活结构域组成。在一项早期 Ⅰ 期研究中，24 例 RRMM 患者接受 0.5×10⁸～1.8×10⁸个 CAR‑T 细胞输注，客观缓解率（ORR）达 87.5%，完全缓解（CR）/ 严格完全缓解（sCR）率为 79.2%。所有患者均出现≥3 级治疗相关血液学不良事件（AE），15 例患者（62.5%）发生 CRS，且均为 1～2 级。LUMMICAR 研究 1 是一项正在中国开展的 Ⅰ/Ⅱ 期研究（ClinicalTrials.gov 编号：NCT03975907），旨在评估泽沃基奥仑赛。其中 Ⅰ 期部分的目的是评价泽沃基奥仑赛在 RRMM 患者中的安全性、耐受性、疗效及药代动力学特征。截至 2023 年 7 月，既往多线治疗的 RRMM 患者在接受泽沃基奥仑赛单次输注后，仍维持深度且持久的缓解（ORR 100%，其中 78.6% 的患者达到 CR 或 sCR），且安全性特征可控。本研究报道泽沃基奥仑赛 Ⅰ 期的长期随访安全性与疗效数据。 二、方法 研究设计与患者 本研究为一项正在开展的单臂、开放标签、多中心 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究。其中，Ⅰ 期研究在中国 5 家研究中心开展，分为两个阶段：采用改良 3+3 设计的剂量递增阶段，以及剂量扩展阶段。研究目的为评估安全性、耐受性、最大耐受剂量及Ⅱ 期推荐剂量。剂量限制性毒性的观察期为泽沃基奥仑赛（zevor-cel）细胞输注后 28 天。Ⅱ 期推荐剂量在扩展阶段予以确定。 本研究方案已通过苏州大学附属第一医院及首都医科大学附属北京朝阳医院的伦理委员会审批。研究严格遵循《赫尔辛基宣言》原则及国际人用药品注册技术协调会（ICH）药物临床试验质量管理规范（GCP）指导原则。所有患者在入组前均签署书面知情同意书。研究设立数据监查委员会，负责安全性监查。患者入选标准 入选年龄为 18～75 岁的复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，且需满足： 存在可测量病灶（定义为血清 M 蛋白≥10 g/L，24 小时尿 M 蛋白≥200 mg； 若基线时血清及尿 M 蛋白均不可测量，则要求血清游离轻链比值异常，且受累游离轻链≥100 mg/L）； 东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分为 0 或 1 分； 主要器官功能良好； 预期生存期至少 12 周； 既往接受过至少 3 线治疗，其中包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂； 在末次治疗后 12 个月内复发，或末次治疗后 60 天内疾病进展。 排除既往接受过抗 BCMA 治疗或任何 CAR‑T 细胞治疗的患者，以及存在未控制的活动性感染的患者。主要终点与次要终点 主要终点为泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）细胞输注后 28 天内的安全性与耐受性。次要终点包括输注后泽沃基奥仑赛的安全性、耐受性、疗效及药代动力学特征。 疗效评估由研究者依据2016 年国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准进行。采用实时定量聚合酶链反应（qPCR）检测外周血中泽沃基奥仑赛 CAR‑BCMA 的拷贝数。 对达到非常好的部分缓解（VGPR）或更佳疗效的患者，在第 4 周（W4）及计划访视时间点（包括 W12、W26、第 12 个月 [M12]、M18、M24），采用灵敏度达 10⁻⁵有核细胞的多色流式细胞术检测微小残留病（MRD）。以检测结果转为阴性或低于定量下限前，细胞数量仍可测得的最后时间点，作为细胞体内存活的最后时间点（Tlast）。依据 2016 年国际骨髓瘤工作组标准，在输注后W4、W8、W12、W16、W20、W26、M9、M12、M15、M18、M21 及 M24评估患者对泽沃基奥仑赛的治疗反应。此后每 6 个月随访一次，直至疾病进展、死亡、撤回知情同意或完成长期随访。 泽沃基奥仑赛（zevor-cel）制备、桥接治疗、清淋预处理及输注 所有符合标准的患者均接受白细胞分离术，以采集和分离外周血单个核细胞。随后将外周血单个核细胞运送至科济生物医药（CARsgen Therapeutics） 生产基地进行后续制备。科济生物医药按照相关要求完成本研究中 CAR‑T 细胞的制备、质量控制及运输。 若临床需要，允许在白细胞分离术后、清淋预处理前开展桥接治疗。患者接受清淋预处理方案：氟达拉滨（Flu）25 mg/m² + 环磷酰胺（Cy）300 mg/m²，连续 3 天静脉输注（第 - 5 天至第 - 3 天）。 清淋预处理结束后，予以泽沃基奥仑赛单次输注。剂量递增阶段患者接受 100×10⁶个或 150×10⁶个 CAR‑T 细胞，剂量扩展阶段均接受 150×10⁶个 CAR‑T 细胞。统计学分析 剂量递增阶段的样本量遵循改良 3+3 设计原则。剂量递增阶段完成后，进入剂量扩展阶段。 所有接受泽沃基奥仑赛输注的患者均采用描述性统计进行安全性与有效性分析。ORR、CR/sCR 及 MRD 阴性率均采用95% Clopper-Pearson 置信区间计算。 采用Kaplan-Meier 法对 PFS、DOR 及 OS 进行分析。所有统计分析均使用SAS 9.4 版软件完成。 三、结果 基线特征与既往治疗 2019 年 7 月 23 日至 2020 年 7 月 10 日期间，共筛选 23 例 RRMM 患者，其中 15 例患者接受了白细胞分离术。1 例患者因未满足预设的清淋预处理相关标准，在接受清淋预处理前退出本研究。14 例患者完成清淋预处理后，接受了泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）单次输注，输注剂量分别为 100×10⁶个 CAR‑T 细胞（3 例）或 150×10⁶个 CAR‑T 细胞（11 例）（图 1）。 14 例患者队列中（男性占 50%），中位年龄为 54 岁（范围 34～62 岁），既往接受抗骨髓瘤治疗的中位线数为 6 线（范围 3～11 线）。所有患者均接受过蛋白酶体抑制剂治疗（其中 14 例 [100%] 接受硼替佐米，7 例 [50%] 接受伊沙佐米）、免疫调节剂治疗（其中 11 例 [78.6%] 接受来那度胺，9 例 [64.3%] 接受沙利度胺）；11 例（78.6%）患者既往接受过自体干细胞移植。 共 7 例（50.0%）患者伴高危细胞遗传学异常，包括 t (4;14)、t (14;16)、1q21 扩增及 del (17p13.1)。2 例（14.3%）患者存在髓外病变，2 例（14.3%）为国际分期系统 Ⅲ 期（表 1）。本研究中无患者需要桥接治疗。 制备过程的中位时长为 9 天（范围：8～11 天），工厂放行流程（含制备过程）的中位时长为 17 天（范围：14～20 天）。白细胞分离术至细胞输注的中位间隔时间为 22 天（范围：19～35 天）。 泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）的安全性与耐受性 本研究中未观察到剂量限制性毒性。 CRS： 13 例患者（92.9%）出现 CRS：100×10⁶ CAR‑T 细胞组 3 例（100%），150×10⁶ CAR‑T 细胞组 11 例中 10 例（90.9%）；所有 CRS 均为 1 级或 2 级，未发生噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。 CRS 总体中位发生时间为泽沃基奥仑赛输注后第 6 天（范围 2～12 天），各剂量组存在一定差异：100×10⁶剂量组为 4.0 天（范围 2～10 天），150×10⁶剂量组为 6.0 天（范围 2～12 天）。10 例患者因 CRS 使用托珠单抗治疗，2 例使用糖皮质激素。所有 CRS 均在中位 4 天内缓解（范围 2～20 天）。 神经毒性： 所有患者均未观察到 ICANS。在中位随访 53.3 个月后，截至目前未出现迟发性神经毒性，包括帕金森综合征、颅神经麻痹或吉兰–巴雷综合征。 血液学不良事件的发生率： 14 例患者报告了≥3 级的、与泽沃基奥仑赛相关的治疗期间不良事件（表 2），包括： 淋巴细胞计数降低（n=14；100%） 中性粒细胞计数降低（n=14；100%） 白细胞计数降低（n=14；100%） 血小板计数降低（n=13；92.9%） 发热（n=5；35.7%） 贫血（n=5；35.7%） 血液学不良事件的恢复情况： 14 例（100%）中性粒细胞计数降低的患者中，13 例在输注后 30 天内恢复。 6 例（42.9%）血小板计数降低的患者中， 4 例在输注后 30 天内恢复，2 例在输注后 60 天内恢复。 14 例（100%）淋巴细胞计数降低的患者均在输注后 30 天内恢复。 6 例（42.9%）出现贫血的患者中，5 例在输注后 30 天内恢复。 感染类不良反应： 3 例患者出现≥3 级的、与泽沃基奥仑赛相关的感染及侵染类治疗期间不良事件，其中 1 例患者（7.1%）发生肺炎。此外，各有 1 例患者（7.1%）分别出现真菌感染和胃肠道真菌感染。研究中无新型冠状病毒肺炎（COVID‑19）感染报告。 严重不良事件（SAE）： 共 3 例患者报告 4 例 SAE。 1 例患者在第 10 天出现 1 项与泽沃基奥仑赛相关的 3 级 SAE —— 肿瘤溶解综合征，于第 16 天缓解。 1 例患者在第 51 天出现 1 项与泽沃基奥仑赛相关的 3 级 SAE —— 肺炎，于第 84 天缓解。 1 例患者在第 89 天出现 1 项 2 级 SAE —— 骨髓炎，在第 453 天出现 1 项 3 级 SAE —— 肺炎，两者分别于第 185 天和第 462 天缓解，且均与泽沃基奥仑赛无关。 死亡： 总体共报告 3 例死亡（21.4%）： 1 例患者在第 42.5 个月因肺部感染、咯血合并疾病进展死亡； 1 例患者在第 32.6 个月因疾病进展合并脓毒症死亡； 1 例患者在第 48.5 个月因疾病进展死亡。 3 例患者分别于第 28.6 个月、18.3 个月和 17.7 个月启动了下一阶段抗骨髓瘤治疗。 所有死亡均与泽沃基奥仑赛无关。 研究中无第二原发恶性肿瘤或自身免疫性疾病报告。所有患者在研究期间的复制型慢病毒检测结果均为阴性。 泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）的疗效 中位随访时间为 53.3 个月（范围 14.8～63.5 个月），客观缓解率（ORR）为 100%（95% [CI]：76.8～100.0）。11 例患者（78.6%）达到 CR/sCR ，其中 10 例（71.4%）达到 sCR（100×10⁶ CAR‑T 细胞组 2/3 例 [66.7%]，150×10⁶ CAR‑T 细胞组 8/11 例 [72.7%]）。13 例患者（92.9%）达到 VGPR或更佳疗效（100×10⁶ CAR‑T 细胞组 3/3 例 [100%]，150×10⁶ CAR‑T 细胞组 10/11 例 [90.9%]）。1 例接受 150×10⁶ CAR‑T 细胞的患者达到 PR（表 3；图 2）。 中位至缓解时间为 28.0 天（范围 27～29 天），其中 100×10⁶ CAR‑T 细胞组为 29.0 天，150×10⁶ CAR‑T 细胞组为 28.0 天。中位至 CR/sCR 的时间为 57.0 天（范围 27～367 天），其中 100×10⁶ CAR‑T 细胞组为 212.0 天，150×10⁶ CAR‑T 细胞组为 55.0 天（表 3；图 2）。 对 13 例患者以 10⁻⁵为阈值进行了 MRD 检测。100×10⁶ CAR‑T 细胞组 3 例患者中有 2 例（66.7%）、150×10⁶ CAR‑T 细胞组 10 例患者（100%）达到 MRD 阴性。所有达到 CR/sCR 的 11 例患者均实现 MRD 阴性（表 3）。 中位缓解持续时间（DOR）为24.9 个月（95% CI：14.0～45.9）；输注后 24、36、48 个月的无事件生存率分别为 50.0%（95% CI：22.9～72.2）、41.7%（95% CI：16.4～65.4）和 15.6%（95% CI：1.2～46.2）。达到 CR/sCR 患者的中位 DOR 为 43.2 个月（95% CI：14.6～无法评估），其输注后 24、36 及≥48 个月的无事件生存率分别为 63.6%（95% CI：29.7～84.5）、53.0%（95% CI：20.9～77.3）和 19.9%（95% CI：1.3～55.0）（表 3；图 3A）。 全部 14 例患者的中位无进展生存期（PFS）为 25.8 个月（95% CI：14.9～46.7）；输注后 12 个月无事件生存率（event-free）为 85.7%（95% CI：53.9～96.2），24、36、48 个月无事件生存率分别为 57.1%（95% CI：28.4～78.0）、41.7%（95% CI：16.4～65.4）和 15.6%（95% CI：1.2～46.2）。在最佳疗效为 CR/sCR 的 11 例患者（78.6%）中，中位 PFS 为 44.1 个月（95% CI：15.5～无法评估），输注后 12 个月无事件生存率为 100%，24、36、48 个月无事件生存率分别为 72.7%（95% CI：37.1～90.3）、53.0%（95% CI：20.9～77.3）和 19.9%（95% CI：1.3～55.0）（表 3；图 3B）。 截至数据截止日期，中位总生存期（OS）尚未达到；输注后 24、36、48 和 60 个月的患者生存率分别为 100%、92.3%、84.6% 和 76.9%（表 3；图 3C）。 在数据截止时（2025 年 2 月 22 日），全部 14 例患者均已进入长期随访阶段，其中 11 例患者仍生存，包括 1 例患者在研究第 59.3 个月时仍维持 sCR。 泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）的药代动力学与体内持续性 在 3 例接受 100×10⁶个 CAR‑T 细胞输注的患者中，于输注后中位第 4 天（范围 3～8 天）即可在外周血中检测到 CAR‑BCMA 转基因拷贝；在 11 例接受 150×10⁶个 CAR‑T 细胞输注的患者中，于输注后中位第 3 天（范围 3～7 天）可检测到。 CAR 转基因拷贝数分别于输注后第 14 天（范围 13～14 天）和第 14 天（范围 7～21 天）达到扩增峰值（Cmax），其中 100×10⁶剂量组和 150×10⁶剂量组每微克基因组 DNA（gDNA）的转基因拷贝数中位值分别为 118 257 拷贝（范围 37 805～168 534）和 38 180 拷贝（范围 11 825～258 574）。 100×10⁶剂量组与 150×10⁶剂量组转基因拷贝数的中位半衰期（t₁/₂）分别为 38 天（范围 8～39 天）和 8 天（范围 5～95 天）。 100×10⁶剂量组与 150×10⁶剂量组转基因拷贝数在外周血中的中位持续时间分别为 147 天（范围 84～149 天）和 56 天（范围 27～189 天）。 从 AUC₀‑₇天到 AUC₀‑₂₆周，100×10⁶剂量组患者的转基因拷贝数曲线下面积（AUC）从 7029.0 天 × 拷贝 / 微克 gDNA 稳步升至 1 124 243.8 天 × 拷贝 / 微克 gDNA；150×10⁶剂量组则从 7423.0 天 × 拷贝 / 微克 gDNA 升至 523 732.5 天 × 拷贝 / 微克 gDNA（补充表 1）。 泽沃基奥仑赛在患者体内的扩增与持续性结果见图 4。 在泽沃基奥仑赛输注前，以及输注后第 14 天、第 28 天、第 8 周、第 12 周和第 26 周，所有患者的抗药抗体（抗 BCMA 单链可变区片段）检测结果均为阴性。 四、讨论 在这项针对复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者开展的开放标签、多中心 Ⅰ 期临床研究中，经过53.3 个月的中位随访，泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）展现出持久的临床疗效与可控的安全性特征。在这一既往多线治疗的患者队列中，泽沃基奥仑赛的客观缓解率（ORR）为 100%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为 92.9%，完全缓解 / 严格完全缓解（CR/sCR）率为 78.6%。在 13 例可评估患者中，以 10⁻⁵为阈值的微小残留病（MRD）阴性率为 92.3%，其中所有达到 CR/sCR 的患者均实现 MRD 阴性（100%）。截至数据截止日期，中位总生存期（OS）尚未达到。最常见的不良事件为血液学相关事件，无 3 级及以上重度细胞因子释放综合征（CRS），无任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及其他神经毒性发生。研究期间未观察到包括第二原发恶性肿瘤或自身免疫性疾病在内的迟发性不良事件。所有患者在整个研究过程中复制型慢病毒检测均保持阴性。 由于患者人群与研究设计存在差异，跨研究对比本身具有一定难度。本研究观察到的临床缓解情况（客观缓解率 100%，≥非常好的部分缓解率 92.9%，完全缓解 / 严格完全缓解率 78.6%）在数值上高于 ide‑cel 的已报道数据（客观缓解率 73%，≥完全缓解率 33%），且与西达基奥仑赛（cilta‑cel）Ⅰ 期研究结果总体相当（客观缓解率 97%，完全缓解率 67%）。需要重点强调的是，若要直接对比疗效与安全性特征，需开展头对头随机对照研究才能得出确切结论。本研究结果也与中国国内两项类似研究相近：一项为 CT103A 研究（客观缓解率 100%，完全缓解 / 严格完全缓解率 72.2%）；另一项为 FUMANBA‑1 研究，采用伊基奥仑赛（equecabtagene autoleucel）治疗（客观缓解率 96.0%，≥完全缓解率 74.3%）。若患者在白细胞分离术与清淋预处理之间出现疾病快速进展，研究者可根据临床判断酌情使用桥接治疗。但在本研究中，无患者需要桥接治疗，这可能是影响疗效的潜在因素之一。 本研究中，泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）的安全性表现十分突出：未出现高级别细胞因子释放综合征（CRS）、任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），也未发生迟发性不良事件。目前泽沃基奥仑赛具备安全性优势的潜在原因尚不明确。体外研究显示：泽沃基奥仑赛对 BCMA 阴性的 K562 肿瘤细胞无细胞毒性作用，也不分泌细胞因子；而对 BCMA 阳性肿瘤细胞系（RPMI‑8226 和 Daudi 细胞）具有强杀伤作用，并可高水平分泌肿瘤坏死因子‑α、白细胞介素‑2 和干扰素‑γ。此外，泽沃基奥仑赛的细胞毒性作用与效靶比及细胞因子分泌水平呈正相关。外周血中 CAR‑BCMA 拷贝数及 CAR‑T 细胞数量提示，泽沃基奥仑赛在体内具有代谢动力学活性。因此，靶向性细胞毒性作用结合药代动力学特征，可能是泽沃基奥仑赛相较于其他 BCMA 靶向 CAR‑T 细胞治疗，能够实现持续体内扩增且毒性耐受良好的重要原因。 淋巴细胞清除（清淋）是提高 CAR‑T 细胞体内定植、疗效及存活时间的关键环节。更高剂量的清淋方案通常可更显著地调节免疫系统，从而增强 CAR‑T 细胞活性，但也会增加细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等严重不良反应的发生风险。有趣的是，本研究采用了较低强度的清淋方案（氟达拉滨 25 mg/m² 联合环磷酰胺 300 mg/m²），低于 ide‑cel与西达基奥仑赛（cilta‑cel）所用方案（氟达拉滨 30 mg/m² 联合环磷酰胺 300 mg/m²），而泽沃基奥仑赛仍取得了与上述产品相当的疗效数据，提示即使采用相对低强度的清淋方案，其仍可发挥显著的抗肿瘤作用。 此外，在基线状态下，CT053 试验入组患者接受的输注剂量更低。与之相对，在 ide‑cel 的 KarMMa 研究中，患者接受不同剂量输注（150×10⁶、300×10⁶ 或 450×10⁶ 个 CAR 阳性 T 细胞），且88% 的患者接受了桥接治疗。同样，在西达基奥仑赛（cilta‑cel）的 Ⅰb/Ⅱ 期研究中，入组患者的输注剂量为 0.75×10⁶ 个细胞 / 千克，24% 的患者为细胞遗传学高危，75% 的患者接受了桥接治疗。患者基线特征的这些差异，也可能对 CT053 试验中观察到的更优安全性与疗效结果产生影响。 在53.3 个月的中位随访中，泽沃基奥仑赛（zevor‑cel）展现出显著的抗肿瘤活性，且未出现高级别 CRS 或神经毒性，安全性表现良好。但与所有 Ⅰ 期临床试验一样，本研究样本量有限，可能无法充分反映泽沃基奥仑赛的整体安全性特征。我们计划通过开展LUMMICAR 研究 1（中国，ClinicalTrials.gov 编号：NCT03975907）和LUMMICAR 研究 2（美国及加拿大，ClinicalTrials.gov 编号：NCT03915184）这两项多中心 Ⅱ 期临床试验，扩大样本量、提升研究人群的多样性与代表性，从而提高数据的外推性，以弥补上述局限性。 参考文献：Fu C, Chen W, Cai Z, Yan L, Wang H, Shang J, Wu Y, Yan S, Gao W, Shi X, Han X, Tang F, Zheng G, Wen Y, Meng X, Yuan D, Wang H, Li Z. Long-term follow-up of zevor-cel in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2026 Jan 27;10(2):468-478. doi: 10.1182/bloodadvances.2025017365. PMID: 41160798; PMCID: PMC12856346. 关注我们： 声明：正文版权归中华医学会所有。本文旨在加强文献学习及交流，如有侵权，请联系删稿。 投稿 & 联络邮箱：mountain-sea@qq.com