Thalidomide

导语：2026年的今天，抗体药物偶联物（ADC）已然成为肿瘤治疗领域不可或缺的“生物导弹”，深刻地改变了多种癌症的治疗格局。然而，如同所有抗癌疗法一样，ADC药物的“阿喀琉斯之踵”——耐药性，正日益成为临床医生和患者面前一道严峻的壁垒。当癌细胞对这些精密的“导弹”产生防备甚至免疫时，我们迫切需要更强大的武器。 近期，一篇来自知名行业媒体Fierce Biotech标题为：Fortitude has faith molecular glue degraders can overcome ADC resistance的文章在业内掀起波澜。尽管关于这家名为“Fortitude”的公司的具体细节仍笼罩在神秘面纱之下，但这篇报道无疑将一个极具颠覆性的前沿概念推向了聚光灯下：利用“分子胶降解剂”（Molecular Glue Degraders, MGDs）作为ADC的新型“弹头”，能否真正破解抗癌治疗中的耐药困局？ 这不仅仅是两种热门技术的简单叠加，更可能是一场从“抑制”到“降解”、从“精准打击”到“精准拆除”的治疗范式革命。本篇深度报道将结合现有研究成果与行业洞见，全面剖析ADC耐药性的核心机制，深入探讨分子胶降解剂的崛起，并着重分析二者结合——即“分子胶-抗体偶联物”（Molecular Glue-Antibody Conjugates, MACs）——背后的科学逻辑、巨大潜力以及未来将面临的挑战。 第一章：ADC的辉煌与瓶颈：耐药性阴云笼罩 ADC药物的设计理念堪称精妙：它将单克隆抗体（Antibody）的靶向性与强效细胞毒性药物（Payload）的杀伤力通过一个精密的连接子（Linker）结合在一起。抗体如同GPS导航系统，精准识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原；在被肿瘤细胞内吞后，连接子断裂，释放出高活性的“弹头”，从而在肿瘤内部实现“定点爆破”，最大限度地减少对健康组织的损伤。这一策略的成功，已在乳腺癌、淋巴瘤、膀胱癌等多个领域催生了重磅炸弹级药物。 然而，癌细胞的狡猾之处在于其强大的适应性和进化能力。临床实践和基础研究均表明，ADC耐药性的产生是多因素、多途径的复杂过程。综合现有研究，其主要机制可归结为以下几点： 1.靶抗原丢失或下调：这是最直接的耐药方式。肿瘤细胞通过基因突变或表观遗传调控，减少或完全不表达ADC抗体所靶向的抗原。当“导航目标”消失，ADC导弹便无法有效锁定肿瘤细胞，导致治疗失败。 2.ADC内化与转运障碍：即便ADC成功结合了靶抗原，它还需要被细胞内吞（internalization）并被运输到正确的细胞器（通常是溶酶体）才能释放“弹头”。如果肿瘤细胞的内吞过程受损，或者内部的“物流系统”出现故障，ADC就会被困在细胞表面或错误的隔室中，无法发挥作用。 3.溶酶体功能障碍与载荷释放受阻：大多数ADC的连接子设计为在溶酶体的酸性或酶切环境下裂解。如果肿瘤细胞的溶酶体功能异常，例如pH值升高或相关蛋白酶活性降低，连接子将无法有效断裂，导致细胞毒性载荷被“锁死”在抗体内，无法释放。 4.药物外排泵的过度表达：这是经典的化疗耐药机制，同样适用于ADC。肿瘤细胞可以像启动水泵一样，大量表达ABC转运蛋白（如P-糖蛋白，P-gp）等药物外排泵。这些“水泵”能主动识别并“抽出”从ADC释放的细胞毒性小分子载荷，使其在细胞内的浓度无法达到致死水平。 5.载荷靶点突变或下游通路补偿：传统的ADC载荷，如微管蛋白抑制剂（MMAE, DM1）或拓扑异构酶抑制剂（伊立替康衍生物），其作用靶点可能会发生突变，导致药物无法结合。此外，肿瘤细胞还可能激活其他信号通路，以“绕过”被药物抑制的节点，维持其增殖和生存。 面对这一系列复杂的耐药机制，仅仅更换不同靶点的抗体或微调现有载荷已显得力不从心。业界普遍认为，开发具有**全新作用机制（Novel Mechanism of Action, MoA）**的ADC载荷，是突破耐药性瓶颈的关键所在。而靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术的兴起，特别是分子胶降解剂的出现，为这一难题带来了曙光。 第二章：靶向蛋白降解的“新贵”：分子胶降解剂的崛起 传统的药物开发范式，无论是小分子抑制剂还是抗体，大多遵循“占据驱动”（Occupancy-driven）的药理学模型，即通过占据靶蛋白的活性位点来抑制其功能。而TPD技术则开创了一种“事件驱动”（Event-driven）的全新模式：它不再满足于“抑制”，而是利用细胞内天然的蛋白质处理系统——泛素-蛋白酶体系统（UPS），将致病的靶蛋白直接“拆除”和清除。 PROTACs：TPD技术的先行者 蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是TPD技术的首个浪潮。它是一种双功能分子，一端连接靶蛋白的配体，另一端连接E3泛素连接酶的招募配体，通过一个连接链（linker）将两者“捆绑”在一起。PROTACs能将E3连接酶拉到靶蛋白附近，为其打上“死亡标签”（泛素化），进而被蛋白酶体识别并降解。 然而，PROTACs作为先行者，其“三段式”结构也带来了固有的挑战： 分子量过大：通常大于700道尔顿，违反了传统的“类药五原则”，导致其口服生物利用度差、细胞膜通透性不佳。 复杂的药代动力学（PK/PD）特性：优化其吸收、分布、代谢和排泄过程极具挑战性。 潜在的脱靶效应：复杂的结构也增加了其与其他蛋白非特异性结合的风险。 这些局限性在一定程度上限制了PROTACs的成药潜力，尤其是在作为ADC载荷方面，其较大的分子量和复杂的理化性质可能会影响ADC的均一性和稳定性。 分子胶降解剂：更小、更优的“降解利器” 在PROTACs方兴未艾之时，一种更为精巧的TPD技术——分子胶降解剂（MGDs）正异军突起。与PROTACs的“强制捆绑”不同，分子胶本身并不直接与靶蛋白结合。相反，它像一块神奇的“胶水”，通过与E3泛素连接酶（最经典的是Cereblon, CRBN）的底物受体结构域结合，改变其表面构象，从而创造出一个全新的、原本不存在的蛋白质结合界面。这个新界面恰好能与特定的靶蛋白（新底物, Neo-substrate）完美“匹配”，从而将靶蛋白招募至E3连接酶复合物中，启动后续的泛素化和降解流程。 这一作用机制带来了显著的优势： 小分子特性：分子胶通常是分子量低于500道尔顿的小分子，拥有传统小分子药物的优良特性，如更好的细胞膜渗透性、口服生物利用度以及更优的药代动力学属性。 解锁“不可成药”靶点：由于其作用不依赖于靶蛋白是否具有功能性活性位点，分子胶能够靶向降解许多传统抑制剂难以作用的靶点，如转录因子、支架蛋白等，极大地扩展了可成药靶点的宇宙。 催化作用模式：与PROTACs类似，一个分子胶分子可以循环降解多个靶蛋白分子，理论上能以较低剂量实现高效、持久的药理作用。 分子胶的发现历史颇具传奇色彩。最初的代表药物，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物来那度胺（Lenalidomide）、泊马度胺（Pomalidomide），其作为分子胶降解转录因子IKZF1和IKZF3的机制是在上市多年后才被阐明，属于“偶然的发现”（Serendipitous discovery）。而今，随着对E3连接酶结构和功能的深入理解，以及高通量筛选、AI辅助设计等新技术的应用，分子胶的发现正从偶然走向必然，进入“理性设计”（Rational design）的新时代。 目前，全球范围内已有多家生物技术公司和制药巨头在此领域深度布局，如百时美施贵宝（BMS）、诺华（Novartis）、C4 Therapeutics、Degron Therapeutics等。多个靶向GSPT1、IKZF1/3、RBM39、CK1α等关键肿瘤驱动蛋白的分子胶降解剂已进入临床试验阶段，展现出巨大的治疗潜力。例如，C4 Therapeutics公司的CFT7455，作为一种靶向IKZF1/3的高效口服分子胶降解剂，在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床前研究中显示出强大的活性。 分子胶降解剂的崛起，不仅为口服抗癌药开辟了新天地，其独特的机制和优良的成药性，使其成为改造ADC、攻克耐药性的理想“弹头”。 第三章：强强联合：分子胶-抗体偶联物（MACs）如何破解ADC耐药魔咒？ 将ADC的靶向递送能力与分子胶降解剂的独特杀伤机制相结合，便诞生了下一代ADC技术——分子胶-抗体偶联物（MACs），也被称为降解剂-抗体偶联物（Degrader-Antibody Conjugates, DACs）。这一创新融合，为系统性地解决ADC耐药性问题提供了清晰且充满前景的科学逻辑。 1. 以全新的作用机制绕开传统耐药通路 MACs的核心优势在于其载荷（分子胶）的颠覆性作用机制。传统ADC载荷通过抑制靶点功能来杀伤细胞，而MACs则通过降解靶蛋白来达到目的。这种根本性的差异，使其能够有效规避多种已知的ADC耐药机制： 应对药物外排泵：传统ADC的小分子载荷（如MMAE）是ABC转运蛋白的常见底物，容易被耐药细胞“泵”出。而分子胶的化学结构和物理性质与传统化疗药迥异，它们可能不被这些外排泵识别，从而能在耐药细胞内有效蓄积，维持杀伤浓度。 克服载荷靶点突变：如果肿瘤细胞对传统ADC的耐药是由于其载荷的作用靶点（如微管蛋白）发生突变，那么MACs将不受影响。因为MACs的分子胶载荷以降解一个完全不同的、对肿瘤生存至关重要的蛋白（如转录因子IKZF1或翻译终止因子GSPT1）为目标，从而开辟了一条全新的、非重叠的攻击路径。 釜底抽薪式的杀伤：与抑制剂相比，降解蛋白更为彻底。抑制剂只能暂时阻断蛋白功能，一旦药物浓度下降，功能即可恢复。而降解则是将整个蛋白从细胞中清除，功能的恢复需要细胞重新合成，过程更慢、更持久。这种“釜底抽薪”的方式可能对耐药细胞产生更强大、更不可逆的杀伤效果。 2. 靶向“不可成药”的耐药驱动因子 癌症的耐药性往往由一些难以用传统抑制剂靶向的蛋白驱动，例如调控基因表达的转录因子或维持细胞结构的支架蛋白。这些蛋白通常缺乏清晰的酶活性口袋。分子胶技术恰好擅长于靶向这类“不可成药”蛋白。通过MACs，我们可以将能够降解这些关键耐药驱动因子的分子胶精准地递送到肿瘤细胞内部。这相当于不仅杀死了现有的肿瘤细胞，还摧毁了其产生耐药性的“指挥中心”，有望实现更深层次、更持久的治疗响应。 3.“降解”与“免疫调节”的双重打击 许多分子胶，尤其是靶向Cereblon的分子胶，本身就具有免疫调节活性。例如，来那度胺等药物通过降解IKZF1/3，不仅能直接杀伤骨髓瘤细胞，还能增强T细胞和NK细胞的活性，从而激活抗肿瘤免疫。当这类分子胶作为MACs的载荷时，理论上可以在肿瘤微环境中实现双重作用：一方面通过降解靶蛋白直接杀伤肿瘤细胞，另一方面通过免疫调节作用，激活免疫系统对肿瘤的攻击，形成协同效应。这种“直接杀伤+免疫激活”的组合拳，可能对那些通过免疫逃逸产生耐药的肿瘤特别有效。 4. 解决降解剂自身的递送难题，拓宽治疗窗口 尽管分子胶相比PROTACs具有更好的成药性，但作为一类新药，其全身性给药的长期安全性、脱靶效应仍需充分验证。将分子胶制成MACs，利用抗体的靶向性，可以极大地提高药物在肿瘤组织的浓度，同时降低其在健康组织中的暴露，从而显著拓宽治疗窗口。这不仅能提升疗效，还能降低潜在的全身性毒副作用。对于那些效力极强但全身给药毒性较大的分子胶，将其“改装”成MACs的载荷，可能是使其走向临床应用的唯一途径。 5. 催化模式带来的“旁观者效应”增强 ADC的一个重要杀伤机制是“旁观者效应”（Bystander Effect），即当ADC载荷从靶细胞释放后，能够穿透细胞膜杀死邻近的、不表达靶抗原的肿瘤细胞。分子胶作为小分子，具有良好的膜通透性。更重要的是，其催化降解的模式意味着一个分子胶分子可以降解多个靶蛋白。这种特性可能使其“旁观者效应”更强、更持久。从被杀死的肿瘤细胞中释放出的分子胶，可以进入周围的癌细胞，继续高效地执行“拆除”任务，从而对异质性强的肿瘤组织进行更彻底的清除。 第四章：赛道拥挤，挑战与机遇并存 MACs描绘的蓝图令人振奋，但从概念走向现实，仍有一系列科学和技术挑战需要克服。这一新兴领域的竞争已然开始，机遇与挑战并存。 面临的主要挑战： 1.分子胶的发现与优化依然困难：尽管理性设计已取得进展，但从零到一发现全新的分子胶-靶蛋白-E3连接酶三元复合物仍然极具挑战性，目前仍有相当一部分依赖于高通量筛选和偶然发现。这被称为“从0到1的突破困难”。为MACs寻找具有理想活性、选择性和理化性质的分子胶载荷，是整个技术链的源头瓶颈。 2.E3连接酶的拓展：目前绝大多数已知的分子胶都依赖于Cereblon (CRBN) 这个E3连接酶。过度依赖单一E3连接酶不仅限制了可降解的靶蛋白范围，还可能因肿瘤细胞中CRBN的突变或下调而产生耐药性。因此，发现并利用其他E3连接酶（人类基因组编码超过600种）来设计新型分子胶，是该领域亟待突破的方向。 3.连接子技术与载荷释放的精细调控：MACs的成功同样依赖于连接子（Linker）的精妙设计。连接子需要在血液循环中保持稳定，以防止载荷过早释放；同时，在进入肿瘤细胞后，又能高效地断裂，释放出活性分子胶。如何针对分子胶的独特性质设计最佳的连接子和释放机制，确保其在正确的地点、正确的时间以正确的形式发挥作用，是MACs药学开发中的核心难题。 4.复杂的CMC（化学、制造和控制）：ADC本身就是一种结构复杂的生物大分子药物，其生产和质控过程已相当繁琐。在ADC上偶联一种全新的、作用机制独特的分子胶载荷，无疑会进一步增加CMC的复杂性。确保每一批次MACs产品的均一性、稳定性、纯度和活性，将对生产工艺提出极高的要求。 5.安全性和脱靶效应的评估：分子胶可能诱导E3连接酶降解非预期的“脱靶”蛋白（off-targets）或“脱靶-新底物”（off-target neo-substrates），这可能导致难以预测的毒副作用。对于MACs，需要全面评估其在体内的降解谱，并理解“脱链”（off-tether）的分子胶载荷在全身分布后的潜在毒性。 行业动态与未来方向： 尽管挑战重重，但资本和产业界已对这一赛道表现出极大的热情。Degron Therapeutics等新兴生物技术公司正利用其专有的分子胶发现平台，系统性地开发靶向蛋白降解疗法，并已获得可观的融资以推进其管线。大型制药公司如默沙东、艾伯维、诺华等也通过合作或自主研发的方式，积极布局分子胶及其他TPD技术。 未来，MACs领域的发展将聚焦于以下几个方向： 开发新型筛选平台：整合AI、DNA编码化合物库（DEL）、蛋白质组学等前沿技术，加速高活性、高选择性分子胶的发现。 拓展E3连接酶库：系统性地研究和验证更多E3连接酶作为分子胶的招募靶点，以解锁更广泛的靶蛋白空间。 双载荷或多功能MACs：设计能够同时递送一种分子胶和一种传统细胞毒性药物的ADC，或者递送两种不同分子胶的ADC，以期通过多通路打击来最大化疗效并预防耐药。 与免疫疗法联用：探索MACs与免疫检查点抑制剂等其他疗法的联合用药策略，以期实现“1+1>2”的协同抗癌效果。 结论：展望未来——从“精准打击”到“精准拆除”的范式革命 ADC药物的问世，标志着肿瘤治疗进入了“精准打击”时代。然而，道高一尺，魔高一丈，耐药性的出现时刻提醒我们，与癌症的战争远未结束。 分子胶-抗体偶联物（MACs）的出现，为这场战争带来了革命性的新战术。它不再仅仅是抑制肿瘤细胞的某个功能节点，而是通过抗体导航，将一个能够“精准拆除”癌蛋白生产线的“分子机器人”——分子胶降解剂，直接送入敌人内部。这种从“打击”到“拆除”的转变，预示着一种更深层次、更彻底的治疗理念。 尽管前路挑战尚多，关于“Fortitude”这样的先行者的具体故事还有待书写，但将抗体靶向递送与靶向蛋白降解这两种本世纪最激动人心的生物技术进行融合，已然成为不可阻挡的趋势。全球的实验室和制药企业正在这场新的军备竞赛中全力以赴。 我们有理由相信，在不远的将来，MACs将不仅能为那些对现有ADC耐药的患者带来新的生机，更有可能凭借其独特的优势，成为一线治疗中的中坚力量。届时，我们将真正把更多“不可成药”的靶点变为“可降解”的目标，为彻底战胜癌症这一人类公敌，写下至关重要的新篇章。行业正在屏息以待，期盼这一强强联合能为全球无数癌症患者带来全新的希望。 参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/fortitude-has-faith-molecular-glue-degraders-can-overcome-adc-resistance 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。