Schizoaffective disorder

Pictured: A U.S. courthouse building with Roman architecture pillars/iStock, Mariakray The U.S. Court of Appeals for the Federal Circuit on Monday ruled in favor of Teva Pharmaceuticals and Viatris, finding that the final Johnson & Johnson patent over its schizophrenia drug Invega Sustenna (paliperidone palmitate) is invalid. The panel of judges agreed with Teva that a district court erred in its assessment of the patent. The lower court “ended up conflating” J&J’s clinical data, which allowed it to secure the FDA’s approval for a universal and generalized dosing regimen, with the scope of the claims of the patent itself, according to Monday’s ruling. The case will now go back to a New Jersey federal court, where Teva will have another chance to make its case that J&J’s patent, which protects a certain dosing regimen of Invega Sustenna, is invalid because it is obvious to experts knowledgeable in the field. “The district court will need to reassess the significance of the secondary considerations as part of its renewed obviousness analysis,” Monday’s ruling stated. If Teva ultimately emerges victorious, it could open Invega Sustenna up to generic competition, which in turn could lower drug prices for patients. A Teva spokesperson in an emailed statement to Reuters said that the company was pleased with the court’s decision and that it will work to provide “this important low-cost medication to patients as soon as possible.” However, J&J disagreed with the ruling, adding that it will “continue defending the intellectual property of Invega Sustenna,” a company spokesperson told Reuters. Designed to be administered via an intramuscular injection, Invega Sustenna is an atypical antipsychotic indicated for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder in adults. According to its label, the drug’s exact mechanism is unknown, though it might exert its therapeutic effects by activating the central dopamine type 2 and serotonin type 2 receptors. Invega Sustenna won the FDA’s approval in 2006 and has since become a blockbuster for J&J. In 2023, the drug and its related products brought in more than $4.1 billion in revenue worldwide, representing only a modest 0.6% decline in earnings versus its 2022 figures. J&J sued Teva in 2018 after the generics developer filed an Abbreviated New Drug Application, seeking to manufacture a generic version of Invega Sustenna. The New Jersey-based pharma asserted protections of a specific patent, which covered dosing regimens that administered paliperidone palmitate to a psychiatric patient for treatment of schizophrenia. Judge Claire Cecchi ruled in favor of J&J in 2021, finding that Teva had not sufficiently shown that the patent was invalid. Tristan Manalac is an independent science writer based in Metro Manila, Philippines. Reach out to him on LinkedIn or email him at tristan@tristanmanalac.com or tristan.manalac@biospace.com.

一个臃肿羸弱的人躺在沙发上，沉默不语、眼神呆滞。表面上看，这可能只是一个疲劳过度的普通人。可实际上，眼神呆滞是因为视力退减，已经到了罹患糖尿病的边缘；沉默不语是因为同时承受着胸痛、精神错乱、恐慌和紧张；而身体上的肥胖，则极有可能是抗精神病药物恶性综合征的体现。这是北美当前最负盛名的独立调查记者之一——罗伯特·科尔克（Robert Kolker）于2020年出版的非虚构作品《隐谷路：一个精神分裂症家族的绝望与希望》（Hidden Valley Road：Inside the Mind of an American Family，下称《隐谷路》）中的精神分裂患者。这位曾记录了革命性基因编辑技术CRISPR发展史的非虚构文学作家以他特有的笔触、多线并进的叙事方式，回叙了一个精神分裂症家庭希腊悲剧般的一生，以及美国上世纪精神分裂症治疗的曲折发展史。根据科尔克的叙述，上世纪中叶，对精神分裂症不胜其弊的治疗手段也是书中家族悲剧的始作俑者之一，这或许在医疗领域中，也是让人感到吊诡的所在。好在，随着治疗技术革新、医疗界和社会的认知逐步提升，尽管病因未明、药物疗效有限，精神分裂症患者已无需在黑暗中摸索。只是，新的问题随之诞生。作为精神障碍疾病中的重性疾病，精神分裂症因患者治疗依从性低而导致的复发率高、病情反复成为疾病治疗中的一大难点：当前，口服抗精神病药物是主流疗法，但仍有高达70%的精神分裂症患者在出院两年内出现不依从情况，而中断治疗是疾病复发的首要风险。临床上也有一些解决患者依从性低的办法，如通过设计患者日志监控患者按时服药，或通过抽血检测患者血液中的相应指标来监测服药情况；近年来，数字健康的兴起也让用药管理App走进医生和患者群的视野。与此同时，也有一种观点认为，从药物的角度去解决依从性低的问题是更为行之有效的办法，例如，借助长效注射制剂、长效口服制剂等，让患者一周、乃至一个月只用吃一次药。这也是刚刚完成1.1亿美元E轮融资的Lyndra Therapeutics（下称Lyndra）所专攻的方向。两度换帅，南非的“工厂学徒”和美国中部“小镇女孩”浏览Lyndra的公司官网，会发现董事会一栏，传奇的罗伯特·兰格立于C位。事实上，Lyndra的LYNX™长效给药平台就是出自罗伯特·兰格和麻省理工学院教授Giovanni Traverso在实验室发明的技术，在设计、工程和材料科学方面有50多项专利创新，可大幅减少给药次数，Lyndra正是拥有该实验室的独家技术许可。Tyler Grant博士和Rosemary Kanasty博士在麻省理工学院兰格实验室与兰格合作，分别完成了博士后和博士研究，两人在完成LYNX™药物输送系统的研究后正式加入由Polaris Partners 管理合伙人、法学博士Amy Schulman（现任Lyndra董事会成员）牵头的初创企业Lyndra，成为创始团队成员。与其他创始人直接管理公司日常经营的创新药企业不同，Grant和Kanasty并未继续在Lyndra任职，至于Lyndra本身，作为一家走到E轮的药物递送技术研发公司，还在吸纳不同的人才加入。2023年，在卸任Lyndra的首席执行官之前，Patricia Hurter博士曾对外介绍使用激光焊接工艺和挤压塑料部件来组建的LYNX™药物输送平台，并指出，药物本身的“焊接点”是关键功能之一，且焊接质量必须优秀，这样才能保证Lyndra的给药技术能在一周、未来能在一个月内稳定释放药物。Hurter的措辞听起来似乎与制造业的亲缘关系更近，这并不奇怪。Hurter在南非长大，在她10岁时，她父亲开始了自己的替代燃料生意，并怂恿Hurter在假期期间来工厂实习。他甚至让Hurter参与到工厂正在解决的科学和工程问题中，因此Hurter接下来了各种奇怪的任务，例如开发一种从椰子中提取优质椰子油的工艺。这种解决实际工程问题的理念贯穿着Hurter的职业生涯。在她的领导下，Lyndra将LYNX™长效口服给药技术推进到关键试验阶段，并建立了GMP生产设施；同时，为了达到目标效果，Hurter结合多个高科技行业的制造工艺，以实现在设计、工程和材料科学方面的创新。接任Hurter首席执行官岗位的Jessica Ballinger也并非Lyndra创始团队成员，2016年加入Lyndra，于2018年晋升为首席运营官，于2021年担任总裁。在很长一段时间内，Ballinger一直是Hurter一天中的首个交谈对象。或许很难想象Ballinger成长自圣路易斯东部，一个仅有700人的蓝领小镇，来自一个退役军人家庭，并常常需要依靠福利维持生活。Ballinger也是家中第一个上大学的人，且仅用了三年时间就在伊利诺伊大学获得了生物化学理学学士学位。在25年的职业生涯中，Ballinger已经为超过 15 种前沿患者疗法的开发和商业化做出了贡献，并曾在百健和辉瑞担任领导职务，负责以患者为中心的技术开发组织。就在Ballinger就任Lyndra首席执行官几个月后，Lyndra完成1.01亿美元的E轮融资。据悉，该轮融资由Sarissa Capital领投，Sun Pharma和Polaris Partners参投，融资资金将用于支持Lyndra产品线的开发，包括即将完成关键性3期研究的长效口服利培酮（LYN-005）。此外，作为融资的一部分，Sun Pharma将获得在包括巴西和印度在内的六个国家生产和销售长效口服利培酮（LYN-005）、长效口服达帕格列净（LYN-045）和长效口服阿立哌唑（LYN-006）的独家许可，以待这些候选研究产品的进一步临床开发。LYNX™药物递送平台2024年1月4日，Lyndra宣布STARLYNG-1（LYN-005-C-301）试验的积极数据，试验比较了长效口服利培酮（LYN-005）与速释利培酮的药代动力（PK）特征，其中，速释利培酮会每日发放给患有精神分裂症和分裂情感障碍的成年患者，而长效口服利培酮则是每周服用。据悉，该研究计划共有90名参与者，并在46名参与者中进行中期分析。在中期分析中，试验达到了预先指定的主要终点；还达到了安全性和阳性和阴性症状量表（PANSS）评分（用于衡量精神分裂症症状严重程度的评分）的次要终点。有了这些积极结果，试验提前终止。● LYNX™药物递送平台介绍Lyndra的LYNX™药物输送平台是经过彻底改造的药物，旨在通过标准尺寸的胶囊、以口服形式提供长效治疗。LYNX™药物输送平台的工作原理如下：图片来自Lyndra官网首先，从外形上看，LYNX™药物输送平台和普通药物胶囊没有任何不同，不过包含在胶囊中的不是粉末或药物颗粒，而是一种有6个含药臂与柔性核心相连的、像海星一样的药物递送装置，可以折叠后装在标准口服胶囊内。其中，药臂由热熔挤出工艺制造，连接含药臂的核心是通过注射成型制造的，整个药物递送装置使用源自电子微芯片制造的拾放机器人制造技术进行组装。患者服用长效胶囊后，胶囊外壳溶解，同时胶囊内的药物递送装置展开折叠，形成海星状。这种形态有助于使剂型在人体胃中持续递送药物一周或更长时间，而不会直接进入幽门（胃和小肠之间的开口），过早被排泄掉。图片来自Lyndra官网给药结束后，这些连接到柔性核心的药臂会逐步软化，最后崩解。这些成分随后可以顺利穿过幽门，安全排出体外。对于患者和护理人员来说，LYNX™药物输送平台可能比目前的立即释放或缓释口服制剂持续更长时间，并且在药代动力学方面表现更好。此外，以利培酮为例，每周服用一次也并不会影响耐受性。● Lyndra现有管线Lyndra成立之初，主要专注于研发精神疾病、心脏代谢疾病和其他目前无法满足患者需求的疗法。目前，Lyndra率先推出了首个口服、超长效的缓释疗法，能够让患者每周、而不是每天服药。长效口服利培酮（LYN-005）是Lyndra目前的主要候选产品的其中之一。目前，利培酮是精神分裂症患者最常用的治疗药物之一。但对于中枢神经系统疾病患者及其护理人员来说，遵照处方服用药物很难，一旦擅自停药，就会增加复发和住院的风险，也会严重影响生活质量。而通过大幅降低给药频率，Lyndra的长效口服疗法有可能提高依从性、防止复发并改善疗效，也有助于患者早日摆脱日常服药的负担。Lyndra还计划在2024年启动一项关键安全性研究。这项双盲研究将比较每周口服长效利培酮与每日（立即释放）药丸的安全性。Lyndra同时还在研发心血管疾病、阿片类药物使用障碍、女性健康（避孕）和疟疾的长效口服疗法。其中，针对阿片类药物使用障碍的长效口服左旋美沙酮（LYN-014）已获得 FDA 针对该适应症的快速通道指定。Lyndra主要管线，图片来自Lyndra官网长效制剂抢滩登陆抗精神分裂药物的研发，已经经历了三代迭代：从典型抗精神病药，到以氯氮平、利培酮、奥氮平为代表的第二代药物，再到多巴胺受体激动剂；药物迭代更新，痛点却一直存在。市场份额方面，以国内为例，随着国家集采的深入推进，外企普通剂型的市场份额被慢慢挤占，转为聚焦难度更高的长效剂型药物，除了提高患者依从性、降低精神分裂症患者的住院率外，长效制剂也是延长专利过期药物生命周期的重要手段。 跨国巨头依旧占据优势，强生棕桐酸帕利吸酮长效制剂销售额近十年一直保持强势增长，国内绿叶制药，丽珠医药等企业近年也实现了长效剂型上的突破。精神分裂症长效制剂也面临药物同质化严重的问题，Karuna等公司的新靶点产品已经进入临床后期阶段，国内的再鼎医药、索元生物等企业也以引进或自研的方式开发精神分裂症新药，Lyndra的药物递送创新只是其中的一种，但应用前景和适用病种范围可期。《隐谷路》中因种种因素停药的患者，除了精神分裂症的反复之外，在后期还被各种并发症所折磨，其惨状成为书中难以磨灭的形象。或许，有朝一日，得益于像Lyndra一类公司的创新技术，类似的悲剧不会再上演。文|宁晨微信|moiramido添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

又一巨头出手中枢神经系统（CNS）新药领域。3 月 11 日，勃林格殷格翰与 Sosei Heptares 宣布达成合作，双方将共同开发和商业化治疗精神分裂症的潜在 FIC 药物 GPR52 激动剂疗法，交易总金额超 7 亿欧元。就在几个月前，艾伯维和 BMS 两大跨国制药巨头接连加码，一个月内达成了两项高额收购项目。其中，艾伯维以 87 亿美元收购神经科学公司 Cerevel，将治疗精神分裂症、帕金森病以及情绪障碍等多种疾病的潜力候选药物收入囊中；BMS 更是斥资 140 亿美元收购 Karuna，后者的核心产品 KarXT 已于 2023 年 9 月在美申报上市，PDUFA 目标日期为今年 9 月 26 日，有望成为 50 年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。MNC 巨头频频出手，CNS 领域为何有如此大的吸引力？国产药企又在这一领域中扮演着怎样的角色？MNC 巨头的算盘精神分裂症，只是中枢神经系统疾病的其中一个分支，其他还有阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁症、偏头痛等诸多适应症。以精神分裂症为例，据世界卫生组织统计，全球约 2400 万人患精神分裂症。2022 年，中国精神分裂症患病人数达到约 824.9 万例，预计 2030 年将达到 918.2 万例。庞大的患者人数，带来了较为可观的市场前景。根据 expertmarketresearch 测算，全球精神分裂症药物的市场规模有望于 2023 年的 81.8 亿美金增长至 2032 年的 129.7 亿美金，年复合增长率为 5.4%。市场增速受限制，在于当前极度缺乏疗效和安全性俱佳的抗精神病新式药物，与巨大未被满足的临床需求相矛盾。未来随着更多新式药物获批上市，市场空间必将更大。中国抗精神分裂药物市场有望逐步扩容数据来源：Frost&Sullivan，国泰君安证券研究除市场潜力大外，企业的战略规划和显著的药物优势，也是吸引 MNC 巨头频频落子的重要原因。就艾伯维而言，除了贡献收入「大头」的免疫学、肿瘤业务，神经科学也是其主要聚焦的疾病领域之一，尤其 2023 年以 18.2% 的同比增速贡献了 77.17 亿美元收入，是众多业务中唯一实现正增长的。这得益于多款重磅药物的正向增长，其中精神分裂症药物 Vraylar（卡利拉嗪）销售额达 27.59 亿美元，同比增长 35.4%，是艾伯维神经科学业务收入排行前列的「重磅炸弹」；3 款偏头痛药物 Botox、Ubrelvy、Qulipta 分别实现收入 29.91 亿美元、8.15 亿美元、4.08 亿美元，帕金森病药物 Duodopa 销售额为 4.68 亿美元。精神科学业务表现亮眼，再加上其他业务板块的下滑，尤其 Humira（修美乐）面临专利悬崖危机、「药王」神话不再，此时选择加码 CNS 领域自然是水到渠成的事情。无独有偶，BMS 也有它的「苦恼」，虽然 2023 年核心产品 O 药销售额达到 100 亿美元，却要面临专利到期问题。为了延长其生命周期，除拓展更多适应症外，还把中国 10 个省份的销售权交给再鼎医药。此外，BMS 还选择「买买买」、持续发力 BD 业务，其中最负盛名的便是以总价 140 亿美元现金收购 Karuna，拿下精神分裂症新式药物 KarXT，以及以最高可达 84 亿美元引进百利天恒潜在 FIC 的 HER3/EGFR 双抗 ADC 产品 BL-B01D1。对于勃林格殷格翰而言，这已经不是第一次布局 CNS 领域。现有管线中，就有一款新型 Gly-T1 抑制剂 Iclepertin（BI-425809），正在开展 Ⅲ 期临床试验，预计 2025 年 1 月读出数据。此前，FDA 基于良好的 Ⅱ 期试验结果（登记号：NCT02832037），授予 Iclepertin 治疗精神分裂症的突破性疗法认定。在 CNS 领域尝到了「甜头」，自然更有信心加码这一赛道。更何况，此时再大动干戈的挤进众多 MNC 巨头争抢的肿瘤、自免领域，必然要仔细权衡利弊。选择 CNS 领域、实现差异化突破，或许是个明智的选择。下一代抗精神病药集体亮相实际上，在此之前，CNS 领域并非没有 MNC 巨头入局，只是由于发病机制复杂、研发失败率高等原因，过去数十年来折戟的管线高达上百款。目前市场上销售的抗精神病药主要为非典型抗精神病药，即 20 世纪 60 年代-21 世纪初上市的第二代抗精神病药，比如氯氮平、利培酮、布南色林，以及 2002 年至今上市的第三代抗精神病药，例如阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪。相比第一代抗精神病药，非典型抗精神病药在疗效上有显著的改善，但仍存在一定的副作用，针对阴性症状的治疗也有待提升，而且作用机制主要为多巴胺受体和 5-HT 受体，亟需新机制、新式药物获批上市。抗精神病药分类数据来源：中国新药与临床杂志，药学学报，国泰君安证券研究由于精神分裂症发病机制复杂未明，药企们选择从各个可能的方向进行探索研发。这也让下一代抗精神病药集中亮相，登上了历史舞台。例如，勃林格殷格翰引进 Sosei Heptares 的潜在 FIC 药物 GPR52 激动剂疗法、艾伯维拿下的 Emraclidine、BMS 拿下的 KarXT，均为治疗精神分裂症的新式药物。其中，GPR52 是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR），在中枢神经系统和周围组织中都有表达，而 GPR52 激动剂是能够与 GPR52 结合并激活其信号转导通路的小分子化合物，可通过同时解决精神分裂症的全部三组症状（阳性、阴性和认知症状）来改善患者预后。Emraclidine 是一款高度选择性靶向毒蕈碱 M4 的正向变构调节剂（PAM），具有治疗精神分裂症的 BIC 潜力，目前正在开展两项 II 期注册性临床试验。有意思的是，KarXT 也属于毒蕈碱类抗精神病药物，是一种口服 M1/M4 毒蕈碱激动剂，可以改善精神分裂症的三组症状，意味着未来或将与 Emraclidine 展开同类竞技。进度上，KarXT 已率先向美国 FDA 申报上市，如无意外今年将获批，成为 50 年来首个精神分裂症新式药物。有机构预测，2028 年 KarXT 的销售额将达到 28 亿美元。除上述新式药物外，目前也有一些新机制药物备受关注，包括 TAAR1 激动剂、γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂、5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂，以及勃林格殷格翰在研的甘氨酸转运蛋白 1（Gly-T1）抑制剂 Iclepertin 等。例如，住友制药/大冢制药共同研发的 Ulotaront（SEP-363856）就属于 TAAR1 和 5-HT1A 受体双重激动剂，但很遗憾，治疗急性精神分裂症的两项 III 期研究均未达到主要研究终点，目前正在开发用于精神分裂症、广泛性焦虑症和重度抑郁障碍的辅助治疗。从仿到创，步步为营抗精神病药研发之路，道阻且长。基于此，国内药企选择了较为稳妥的布局方式，先在仿制药和改良型新药/创新剂型上「小试牛刀」，这样既不用担忧投入的高额研发费用可能会「石沉大海」，又不会错过百亿赛道，先拿到「入场券」再说。例如，丽珠集团、海正药业、豪森制药等布局了盐酸鲁拉西酮片仿制药；华海药业、恩华药业、康弘药业等布局了阿立哌唑仿制药；豪森药业、齐鲁制药等布局了奥氮平药物。也有一些国产药企选择布局抗精神病新药/创新剂型，比如绿叶制药、京新药业、再鼎医药等。绿叶制药自研的 Rykindo（利培酮缓释微球注射制剂，LY03004）于 2023 年 1 月获 FDA 批准上市，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍 I 型成人患者的维持治疗，成为首个在美获批的国产抗精神病药长效针剂。另一款管线即将迎来商业化上市，棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010）为棕榈酸帕利哌酮长效注射剂，每月给药一次，目前在中美两国均已处于上市审评阶段，用于治疗精神分裂症和分裂情感性障碍。绿叶制药中枢神经药物管线资料来源：绿叶制药官网京新药业研发的 1 类新药 JX11502MA 胶囊，是艾伯维 Vraylar（卡利拉嗪）的类似物，二者作用机制相似但结构不同，主要靶点是多巴胺受体及 5-HT 受体，适应症均为精神分裂阴性症状，目前已处于临床Ⅱ期阶段。在 BD 交易盛行的当下，国产药企向海外企业引进突破性的新机制药物，已是司空见惯之事。例如，再鼎医药于 2021 年与 Karuna 签订合作，拿下了 KarXT 在大中华区开发、生产及商业化的权益，目前正在中国开展用于精神分裂症的 III 期桥接注册研究。在帕金森症领域，京新药业与以色列公司 P2B 达成合作，引进了多巴胺受体激动剂药物 P2B001 复方制剂（普拉克索+雷沙吉兰）在中国的独家开发和商业化权益，目前该药正在海外开展Ⅲ期临床试验，国内已进入临床研究阶段。结语：期待在不久的将来，CNS 新药领域能涌现出更多国产药企的身影。参考文献：1. 各家公司的财报、公告、官网；2. 《20230618-京新药业-002020-首次覆盖报告：精神神经领域龙头，创新转型曙光初现》，国泰君安研报；免责声明：本文为外部作者投稿，仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。封面来源：站酷海洛 Plus编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn